Afectarea cardiaca  ireversibila si disfunctia cardiaca reversibila
Utilizarea multor agenti cu tintă moleculara, cum ar fi inhibitorii de semnalizare, induc o disfunctie cardiacă care se rezolvă pentru majoritatea pacientilor in timp. S-a propus un sistem pentru identificarea medicamentelor care au potentialul de a provoca afectare ireversibila(tip I), comparativ cu medicamentele care induc în principal disfunctie reversibila(tip II). Acest sistem de clasificare are limitări; de exemplu, trastuzumab, un medicament de tip II, poate declansa leziuni cardiace ireversibile la pacientii cu boli cardiace preexistente severe sau potenteaza cardiotoxicitatea antraciclinelor(de tip I). În cardiotoxicitatea de tip I, fiziopatologia este legată de distrugerea de celule iar în disfunctia celulara tip II, alterarile mitocondriale si ale proteinelor stau la baza afectarii reversibile. În timp ce afectarea ireversibila poate induce boala progresiva CV, o disfunctie reversibila este deobicei temporara, fara eliberare de markeri de leziune si va fi recuperata cu normalizarea functiei CV.
Disfunctia ventriculului stang
Una dintre cele mai frecvente manifestari ale cardiotoxicitatii asociate cu expunerea la tratamentele anticancer este dezvoltarea disfunctiei cardiace stangi(DCS) si a insuficientei cardiace evidente (IC). Definitia DCS se caracterizează prin:
(1) scăderea a fractiei de ejectie a VS (FEVS), care a fost fie globala fie mai severa la nivelul septului ventricular;
(2) simptomele insuficientei cardiace congestive (ICC);
(3) semne asociate de insuficienta cardiaca stanga(ICS), incluzand dar fără a se limita la galop S3, tahicardie, sau ambele;
(4) scaderea FEVS cu cel putin 5% până la mai putin de 55% cu semne sau simptome de insuficienta cardiaca stanga(ICS), sau un declin în FEVS de cel putin 10% pana la sub 55% fără semne sau simptome de insuficenta cardiaca stanga”.
Definitiile recente ale DCS si IC au variat si includ o modificare mai mare în FEVS, sub limita inferioară a normalului (LIN) sau FEVS <50%. Ca urmare, în prezent, lipseste încă o definitie consens pentru cardiotoxicitate.
Antracicline si citotoxice cu cardiotoxicitate cumulativa legata
 de doza: agenti de tip I
1. Antraciclinele
Antraciclinele sunt o clasa de chimioterapice utilizate pe scară largă în tratrea mai multor boli maligne, mai frecvent în terapia adjuvanta a cancerului mamar, precum si  tratamentul sistemic al  sarcoamelor, limfoamelor si leucemiilor. Dat fiind că cele mai multe studii si registre nu au analizat în mod specific cardiomiopatia(CMP) indusa de antracicline printre cauzele posibile ale insuficientei cardiace cronice, estimările oficiale a prevalentei la nivel mondial a toxicitătii cardiace determinata de antracicline lipsesc. Cardiotoxicitate indusă de antracicline a fost clasificata în acută, cronică progresivă cu debut precoce si cronică progresivă cu debut tardiv.
Cardiotoxicitatea acuta apare la < 1% dintre pacienti imediat după injectarea antraciclinei si se manifestă ca un declin acut, tranzitoriu în contractilitatea miocardica, care este de obicei reversibila.
Forma cronica progresiva cu debut precoce apare la 1,6%-2.1% dintre pacienti, în timpul tratamentului sau in primul an dupa tratament.
Forma cronica progresivă cu debut tardiv de cardiotoxicitate cronica dupa antracicline se produce la cel putin 1 an după terminarea tratamentului la 1,6%-5% din pacienti. Cardiotoxicitatea cronică progresivă cu debut precoce si  tardiv de obicei se prezinta ca CMP dilatativa la adulti, care poate fi progresivă. Cardiotoxicitatea cu debut tardiv poate  sa nu devina evidenta clinic până 10-20 de ani după prima doză de tratament anticanceros. Această clasificare, totusi, datează de la începutul anilor 1990 si se bazează pe mai multe studii mici retrospective, de raportare a simptomelor de insuficienta cardiaca(IC), multi ani după încheierea tratamentului cu antracicline la supravietuitorii de cancer in copilarie “.
Factorii de risc pentru toxicitatea antraciclinica includ:
–         doză cumulată,
–         administrarea intravenoasă în bolus;
–         doze unice mari;
–         antecedente de iradiere prealabilă;
–         utilizarea altor agenti concomitent cunoscuti de a avea cardiotoxicitate incluzand ciclofosfamida, trastuzumab si paclitaxel;
–         sexul feminin;
–         boala CV existenta anterior;
–         vârsta (tineri si vârstnici);
–         durata de timp lunga de la terminarea chimioterapiei;
–         cresterea biomarkerilor cardiaci, precum troponinele si peptide natriuretice, în timpul si după administrarea.
Riscul de cardiotoxicitate clinica creste cu doza cumulativă. Studiile care au evaluat probabilitatea cumulată a insuficientei cardiace induse de doxorubicină au descoperit rate în intervalul de 3% -5% cu 400 mg /m2,  7%-26% la 550 mg /m2 si 18%-48% la 700 mg /m2.
Doză cumulativă maxima pe viata recomandata pentru doxorubicina este de 400-550 mg / m2 . După tratamentul cu antracicline, este important să se reevalueze functia cardiaca la toti pacientii pentru a identifica pacientii asimptomatici care se prezinta cu afectare  cardiaca; dacă FEVS a scăzut fie cu 15%, sau cu 10% la o valoare sub 50% si o evaluare repetata după 3 săptămâni confirmă constatarea; sau în cazul în care troponina sau peptidul natriuretic(PN) sunt crescute, optiuni chimioterapeutice alternative trebuie discutate deoarece continuarea tratamentului cu o antraciclina poarta risc crescut pentru cardiotoxicitate. Tratamentul disfunctiei cardiace induse de antracicline justifică interventia agresivă cu modalitătile standard în concordantă cu tratamentele pentru alte forme de insuficienta cardiaca(IC). Nu exista  consens în ceea ce priveste durata de urmarire pentru pacientii asimptomatici. Un program rezonabil ar include o măsurare a functiei sistolice la 6 luni după încheierea tratamentului, anual timp de 2 sau 3 ani ulterior, iar apoi la intervale de 3 până la 5 ani pe viată. Orice afectare CV aparuta în timpul urmarii autorizeaza o supraveghere mai stricta . Pacientii cu risc ridicat, de exemplu cei cu care au o boala CV sau cei care au primit > 300 mg/m2 de doxorubicină sau echivalentul ei, pot fi monitorizati mai frecvent, desi date care sa sustina un avantaj ca urmare a acestei monitorizari nu a fost raportat.
2. Agentii de alchilare
Disfunctia ventricului stang(DVS) a fost asociata cu terapia cu ciclofosfamidă la 7%-28% dintre pacienti. În plus, există rapoarte de exsudat pericardic si miopericardita. Riscul de cardiotoxicitate pare a fi legat de doza (≥150 mg / kg si 1.5 g / m2 / zi). Un alt agent de alchilare, ifosfamida, poate induce debutul insuficientei cardiace cu o tendintă doză-răspuns (doze ≥12.5 g / m2 ).
3. Inhibitori ai polimerizării microtubulilor
Paclitaxel si docetaxel sunt utilizati pe scară largă în tratamentul multor tumori maligne. Incidenta insuficientei cardiace (HF) asociata cu taxani conform analizelor retrospective este relativ scăzută. În cancerul de san incidentă globală a insuficientei cardiace(ICC) (inclusiv in timpul follow-up) a fost 1,6% la pacientii tratati cu docetaxel-doxorubicin- ciclofosfamida si 0,7% pentru cei tratati cu 5- flourouracil-doxorubicină-ciclofosfamidă.
4.Anticorpi monoclonali si agenti cu tinta moleculara neasociati cu cardiotoxicitatea cumulativa legata de doza: agenti de tip II
Anticorpii monoclonali reprezintă paradigma terapiei oncologice cu tinta moleculara si sunt utilizati pe scară largă în tratamentul multor tumori maligne. In cancerul de san 15% din toate tumorile exprima in exces receptorul de suprafată celulară HER2 si în mod traditional este definit clinic prin comportament agresiv si prognostic mai grav. Prin urmare, prezenta HER2 a servit ca o tintă optimă pentru terapiile biologice. Utilizarea anticorpului monoclonal umanizat trastuzumab(indreptat împotriva receptorului HER2 ) a revolutionat tratamentul adjuvant al cancerului de san HER2 pozitiv, demonstrând o reducere de 50% în recidiva bolii si o ameliorarea  de 33% in supravietuire. Rata de toxicitate cardiaca raportata în studiile adjuvante cu trastuzumab au fost variabilă si reflectă diferentele în procesul de proiectare, administrarea chimioterapiei si definitia  evenimentelor cardiace.
Bevacizumab, un anticorp monoclonal umanizat directionat împotriva factorului de crestere vasculoendotelial (VEGF), a demonstrat activitate antitumorala substantiala atunci cand este combinat cu chimioterapie, ceea ce a dus la aprobarea reglementata pentru mai multe tumori solide avansate, incluzand cancerul mamar, pulmonar, colorectal si renal. Până în prezent, ratele de toxicitate cardiaca asociata cu terapia cu bevacizumab par să fie relativ scăzute. În studii de faza 3  in cancerul de san metatstatic, ratele raportate de insuficienta cardiaca gradul 3/4 au fost de 0,8% -2,2%, in cea mai mare parte la pacientii anterior tratati cu antracicline.
În general, pana in prezent, datele din studiile clinice nu sugerează cresterea toxicitatii cardiace semnificative în timpul tratamentului cu bevacizumab, chiar si în situatia de tratament concomitent cu alti agenti cardiotoxici. Cu toate acestea, monitorizarea pe termen lung a pacientilor care au terminat tratamentul cu bevacizumab nu a fost efectuata; Prin urmare, siguranta bevacizumabului inadjuvanta in siuatia supravietuitorilor de cancer este necunoscuta.
Factorii  de  risc pentru cardiotoxicitatea asociata cu trastuzumab identificata din studiile clinice sunt:
-tratamentul anterior cu antracicline;
-o FEVS la limita inferioara a normalului;
-tratament anterior cu medicamente antihipertensive;
-vârsta înaintată;
-indicele de masa corporala > 25 kg / m2
În toate studiile clinice adjuvante, o constatare comună a fost că disfunctia cardiacă si insuficienta cardiaca au avut loc predominant în timpul tratamentului cu trastuzumab si a fost în mod frecvent reversibilă. Mai este necesara o supraveghere pe termen lung, pentru a confirma mai bine această observatie.
Supravegherea optimă pentru pacientii tratati cu medicamente de tip II nu este bine stabilită. Pacientii care au primit atat antracicline cat si agenti anti-HER2 care dezvoltă insuficientă cardiacă trebuie tratati si monitorizati ca pacientii cu toxicitate cardiacă ireversibilă. Cei care dezvolta disfunctie cardiacă în timpul sau după tratamentul cu agenti de tip II în absenta antraciclinelor pot fi observati în cazul în care rămân asimptomatici si FEVS rămâne ≥ 40%. Scaderea persistenta sau  scaderea suplimentara a FEVS sau dezvoltarea de simptome ar trebui să declanseze discutii asupra riscurilor si beneficiilor cu medicul oncolog curant, precum si considerarea tratamentului farmacologic cardiac.
5. Inhibitori de tirozin kinază si alti agenti cu tintă moleculara
Lapatinib, un inhibitor oral al receptorilor tirozin kinazei (TKI) al HER2 si EGFR, are un rol aprobat în combinatie cu capecitabina în tratamentul pacientelor cu cancer de san rezistent la trastuzumab. Experientă până în prezent sugereaza rate relativ scăzute de  insuficientă cardiacă simptomatică (1.4%), în mod specific într-o populatie cu expunere anterioara la antraciclina si trastuzumab.
Multiple molecule mici de inhibitori de TKIs ai receptorului VEGF(VEGFR) au fost dezvoltate, incluzand sunitinib si sorafenib, cu o activitate incrucisata împotriva altor receptri ai factorilor de crestere, incluzand fctorul de crestere derivat din trombocite(PDGF), Ckit si BRAF. Spre deosebire de bevacizumab, antagonisti VEGFR par să aibă un efect mai profund asupra functiei cardiace. Rapoartele initiale despre sunitinib în carcinomul cu celule renale a sugerat o incidentă de 10% de scădere asimptomatica a FEVS cu  > 10% fat de limita iferioara normala, cu recuperare completă, atunci când tratamentul a fost terminat.
Depistarea precoce a disfunctiei ventriculului stang(DVS) indusa de terapia anticancer
În prezent, cele mai frecvent modalitati utilizate pentru detectarea cardiotoxicitatii este măsurarea periodică a FEVS cu ajutorul fie ecocardiografiei sau scanare MUGA. Evaluarea seriata a FEVS este recomandata pentru pacientii tratati cu trastuzumab. Cu toate acestea, măsurarea FEVS este un instrument relativ insensibil pentru detectarea cardiotoxicitatii intr-un stadiu incipient. Scanarea MUGA(multiple–gated acquisition scan) poate reduce variabilitatea “interobserver” cu dezavantajele ce includ expunerea la radioactivitate si informatii limitate care pot fi obtinute despre structura cardiaca si functia diastolică. Imagistica prin rezonanta magnetica (IRM) este considerata standardul de aur pentru evaluarea volumelor, masei si functiei ventriculului stang. Cu toate acestea, lipsa de disponibilitate si costul inalt limiteaza utilizarea acestuia de rutina. In ultimul deceniu, o nouă abordare, bazată pe utilizarea biomarkerilor cardiaci, în special troponinele, a apărut si s-a dovedit a fi un instrument mai sensibil si mai specific pentru identificarea, evaluarea si monitorizarea incipienta, în timp real a leziunilor cardiace induse de drogurile anticancer. Date puternice indica faptul ca troponina detectează cardiotaoxicitatea indusa de drogurile anticancer in fază incipienta, cu mult înainte de a avea loc o reducere a FEVS. Evaluarea troponinei în timpul dozelor mari de chimioterapie permite identificarea pacientilor cu risc de a dezvolta disfunctie cardiaca, stratificarea riscului de evenimente cardiace după chimioterapie si oportunitatea pentru o terapie preventiva la pacientii selectati cu risc ridicat. La pacientii tratati cu trastuzumab, troponina ar putea ajuta să distingem între afectarea cardiaca reversibilă si ireversibilă prin identificarea necrozei celulelor miocardice. Măsurarea troponinei imediat înainte si imediat după fiecare ciclu de chimioterpie pare să fie destul de eficace si este transferabila de la cercetare clinica la evaluare de rutina.
Tratamentul  disfunctiei ventriculului stang(DVS)  indusa de drogurile anticancer
Toti pacientii cu cancer care sunt tratati cu terapie potential cardiotoxica reprezintă un grup de risc pentru dezvoltarea insuficientei cardiace. Utilizarea I-ECA (inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei) si BB(betablocati) ar putea fi foarte eficiente la  acesti pacienti. Descoperirile recente au raportat că timpul scurs de la terminarea chimioterapiei la începutul tratamentului insuficientiei cardiace cu I-ECA si atunci când este tolerat, cu BB, este o variabilă crucială pentru recuperarea disfunctiei cardiace.  Probabilitatea de a obtine o recuperare completă a FEVS este mai mare la pacientii la care tratamentul este initiat în termen de 2 luni de la terminarea chimioterapiei. Tratamentul cardiotoxicitatii legate de trastuzumab este un subiect mai controversat. Acesta se concentrează în special pe continuarea/retragerea/reluarea tratamentului cu trastuzumab. In ciuda dovezilor, eficacitatea potentiala a I-ECA si BB in imbunatatirea FEVS la pacientii care primesc trastuzumab rămâne incertă.
Prevenirea disfunctiei ventriculare stangi induse de droguri anticancer
Conform Colegiului American de Cardiologie pacientii care au primit chimioterapie pot fi considerati un grup cu insuficienta cardiaca stadiul A si anume cei cu un risc crescut de a dezvolta disfunctie cardiacă. Carvedilolul poate preveni deteriorarea cardiaca indusa de doxorubicină datorită activitătii sale antioxidante. Efectul carvedilolului a fost confirmat într-un studiu randomizat, în care utilizarea profilactică a carvedilolului intr-o populatie tratata cu antraciclină a prevenit disfunctia ventriculara stanga si a redus mortalitatea.
S-a demonstrat că valsartanul, un blocant al receptorilor de angiotensina (BRA), administrat concomitent cu antraciclinele, previne leziunile cardiace.
Dexrazoxan, un agent chelator de fier reduce semnificativ cardiotoxicitatea legata de antracicline la adulti cu diferite tumori solide si la copiii cu acute leucemie limfoblastică si sarcom Ewing. Dexrazoxan nu este utilizat in mod curent in practica clinica si este recomandat ca un cardioprotector de catre Societatea Americana de Oncologie Clinica numai pentru pacientii cu cancer de san metastatic care au primit mai mult de 300 mg / m2 de doxorubicină.
Evaluarea cardiovasculara(CV)  înainte de tratamentul anticanceros cu potential ireversibil(de tip I) sau reversibil (tip II) de cardiotoxicitate
Pacientii care au primit chimioterapie ar trebui să aibă evaluare clinică atentă si evaluarea factorilor de risc CV si a comorbiditatilor.
Ar trebui să se acorde o atentie strictă a comorbiditătilor pacientilor :
-boala arteriala coronariana
-hipertensiune arterială, mai ales
-pacientii care primesc agenti multitinta; iar aceste comorbidităti ar trebui să fie bine gestionate înainte si în timpul tratamentului.
Pacientii trebuie considerati la risc de toxicitate cardiacă în cazul în care au un istoric de expunere la oricare droguri antraciclinice specificate mai jos, după administrarea unor doze cumulative :
– Doxorubicina > 500 mg / m2
– doxorubicina lipozomală > 900 mg / m2
– Epirubicin > 720 mg / m2
– Mitoxantronă > 120 mg / m2
– idarubicin  >  90 mg / m2
Evaluarea FEVS este obligatorie pentru evaluarea bazala a functiei cardiace înainte de un tratament anticancer potential cardiotoxic.
1.Un ECG standard cu 12 electrozi trebuie să fie înregistrat. Timpul QT trebuie corectat pentru frecventa cardiacă (QTc), cu lui formula lui Bazett (QT = QT / √RR)
2.Ecocardiografia este procedura standard de evaluare de bază a structurii cardiace, performantei  si hemodinamicii.
3.Scanare MUGA poate reduce variabilitatea “interobserver” cu dezavantaje, incluzand expunerea la radioactivitate si informatii limitate  despre structura si functia cardiacă diastolică.
4.Imagistica prin rezonanta magnetica (IRM) este o altă metodă utilizată pentru a evalua functia miocardică.
5. Biomarkeri cardiaci, cum ar fi troponinele, peptidul natriuretic cerebral(BNP) si lipocalin asociat glucosaminidazei neutrofilelor ca un marker de lezare renala, poate fi de asteptat să fie crescute, cu semnificatie de toxicitate cardiaca.
Nu este încă stabilit dacă monitorizarea lor de rutină este utilă în estimarea cardiotoxicitati.
Optimizarea tratamentulului cardiopatiei preexistente: beta blocante (BB0 si inhibitorii ai enzimei de coversie ai angiotensinei(I-ECA) după caz,  maximizeza terapie medicala pentru pacientii cu boala coronariana; revascularizare coronariana daca este cazul.
Pentru a minimiza cardiotoxicitatea, utilizarea doxorubicinei încapsulată în lipozomi si utilizarea unui regim cardioprotector (ca dexrazoxan, BB, inhibitori ECA, antagonisti AT1-) ar trebui să fie luate în considerare si planificate la toti pacientii cu risc ridicat de cardiotoxicitate
Tratamentul cardiotoxicitatii legate de trastuzumab
Managementul cardiotoxicitatii legat de trastuzumab are două aspecte distincte: întreruperea tratamentului cu trastuzumab si tratamentul disfunctiei cardiace. Regula oprire/repornire utilizata în studiile adjuvante a fost eficienta si este recomandata cu unele modificări. Disfunctia ventriculara stanga trebuie să fie tratata cu un tratament de insuficienta cardiaca.
– Toti pacientii cu IC si o FEVS < 40% ar trebui să fie tratati cu un I-ECA în combinatie cu un BB cu exceptia cazului existentei unei anumite contraindicatii.
– Pentru a preveni degradarea în continuare a FEVS sau dezvoltarea insuficientei cardiace clinice, un I-ECA trebuie luat în considerare în cazul în care FEVS a pacientului este între 40% și 50%.
1.Disfunctia ventriculara stanga(LVD) asimptomatica trebuie tratata:
– I-ECA trebuie utilizati la toti pacientii asimptomatici cu LVD si o fractie de ejectie < 40% .
– De asemenea, un I-ECA trebuie luat în considerare în cazul în care FEVS este de < 50%.
– BB ar trebui să fie luati în considerare la toti pacientii cu  disfunctie cardiaca asimptomatica si o FEVS < 40%
2. Ischemia cardiaca
Desi ischemia cardiacă legata de chimioterapie este un eveniment neobisnuit, un risc crescut de sindrom coronarian acut a fost asociat cu administrarea de citotoxice si agenti cu tinta moleculara pentru tratamentul cancerului.
a.Antimetaboliti.
Incidenta evenimentelor cardiace asociate cu 5-FU variază în literatura de la 1% până la 68%. Toxicitatea cardiacă apare, de obicei cu debut precoce (în 2-5 zile de la initierea tratamentului). Modificari ischemice electrocardiografice(ECG) au fost raportate la până la 68% dintre pacienti, desi la majoritatea leziunile miocitelor si cresterea markerilor cardiaci in ser lipsesc. Tromboza coronariana, arterita si vasospasmul secundar la expunerea la medicament au fost propuse ca mecanisme probabile.
b.Inhibitori ai polimerizării microtubulilor. Administrarea Paclitaxelului a fost asociata cu cazuri de ischemie miocardică si infarct. Un studiu retrospectiv a raportat manifestări de ischemie cardiaca la 5% dintre pacienti.
c.Agenti endocrini.
Inhibitori de aromataza (IA) sunt un component stabilit al tratamentului cancerului de san post-menopauza cu receptori hormonali pozitivi. Evenimente cardiace, inclusiv infarct miocardic si insuficientă cardiacă, au fost raportate cu incidenta joasa în marile studii adjuvante care  compara utilizarea IA cu un grup de control cu tamoxifen 5 ani. O meta-analiză a peste 19 000 de participante în studiile adjuvante sugereaza un risc relativ de 1,31 pentru un eveniment cardiac nefavorabil asociat cu expunerea la un IA comparativ cu tamoxifenul, desi riscul absolut rămâne scăzută de ~0.5%. Modificari în profilul lipidic au fost propuse ca o etiologie pentru aceste observatii; cu toate acestea, un semnal puternic care leagă IA si modificarile relevante în nivelul lipidelor lipsesc.
d.Agenti cu tinta moleculara
Nu este clar dacă noi terapii moleculare cresc riscul de ischemie cardiacă. Intr-o evaluare a antagonistului receptorilor de VEGF, sunitinib, 18% din 68 de pacienti studiati au avut cresteri modeste în troponinele cardiace, eventual servind ca un biomarker de afectare  miocitara.
Monitorizarea CV în timpul si după tratamentul anticanceros ce provoaca  cardiotoxicitate potential ireversibila(tip I) sau reversibila (tip II)
Pacientii care primesc antracicline si / sau trastuzumab in adjuvanta ar trebui să efectueze o monitorizare seriata a functiei cardiace la momentul initial, 3, 6 și 9 luni în timpul tratamentului, iar apoi la 12 și 18 luni de la initierea tratamentului. Monitorizarea ar trebui repetată pe parcursul sau după tratament, in functie de cum este indicat clinic. Sunt disponibile date limitate la pacientii vârstnici: vigilenta crescută este recomandata pentru pacientii ≥ 60 ani.
Pacientii tratati pentru boala metastatică: FEVS trebuie monitorizata la momentul initial si apoi rar, în absenta simptomelor
Concentratiile troponinei I sau peptidului natriuretic cerebral(BNP) par a identifica pacientii  cu risc de cardiotoxicitate, în special în cazul administrarii agentilor tip I (cum ar fi antraciclinele). Efectuarea evaluarii de bază a biomarkerilor si măsurători periodice în timpul tratamentului (la fiecare fiecare ciclu) poate identifica pacientii care au nevoie în continuare de evaluare cardiaca.
Evaluarea functiei cardiace se recomandă la 4 si 10 ani dupa terapia cu antracicline la pacientii care au fost tratati la varste < 15 de ani, sau chiar la varsta  > 15 ani, dar cu o doză cumulativă de doxorubicină  > 240 mg / m2 sau epirubicină > 360 mg / m2 .
Reducerea FEVS ≥ 15% fată de valoarea initială normala (LFEV ≥ 50%) este o indicatie de a continua antraciclinele si/sau trastuzumab. Declinul FEVS la < 50% în timpul regimului cu antracicline face necesară o reevaluare după 3 săptămâni. Daca se confirma, se intrerupe chimioterapia, se ia în considerare terapie pentru disfunctia ventriculara stanga si în continuare controale frecvente clinice si ecocardiografic. În cazul în care FEVS declina la < 40% se opreste chimioterapia, se discuta alternative si se trateaza disfunctia ventriculara stanga.
Scaderea FEVS la < 50% în timpul tratamentului cu trastuzumab (post-antracicline) face necesară o reevaluare după 3 săptămâni. Dacă este confirmata, se continua trastuzumab si se ia în considerare terapie pentru disfunctia ventriculara stanga si frecvente verificari clinice si ecocardiografice. În caz de declin al FEVS < 40% se opreste trastuzumab si se trateaza disfunctia ventriculara stanga.
Tratamentul medical agresiv al acestor pacienti, chiar asimptomatici, care au disfunctie ventriculara la Echo după antracicline este obligatoriu, mai ales în cazul în care neoplazia are o supravietuire pe termen lung; ea constă din inhibitori ai ECA si b-blocante si cu cat terapia insuficientei cardiace este inceputa mai timpuriu (în termen de 2 luni de la terminarea tratamentului cu antracicline), cu atat este mai bun răspunsul terapeutic
Tratamentul disfunctiei ventriculare stangi induse de cardiotoxicitatea ireversibila (de tip I) sau reversibila (de tip II) provocata de tratamentul impotriva cancerului    La pacientii cu cardiotoxicitate cardiaca subclinica indusă de agenti de tip I, identificata, si de cresterea troponinei, un tratament cu inhibitori ai ECA (enalapril) poate împiedica reducerea FEVS si evenimentele cardiace asociate.
Pacientii care dezvoltă disfunctie cardiacă în timpul sau după tratamentul cu agenti de tip II (trastuzumab) în absenta antraciclinelor, pot fi observati în cazul în care rămân asimptomatici si FEVS ramane ≥ 40%. Scaderea persistenta mica sau suplimentara a FEVS sau dezvoltarea de simptome ar trebui să declanseze discutii despre riscuri si beneficii cu oncologul care trateaza, precum si luarea în considerare pentru tratamentul cardiac farmacologic.
Pacientii care dezvolta disfunctie ventriculara stanga ar trebui să fie tratati cu terapia standard a insuficientei cardiace la fel ca orice alt pacient cu insuficienta cardiaca.
Recomandări clinice
1.Evenimente ischemice în urma sau în timpul infuziei cu antimetaboliti sau cu  paclitaxel
Se recomandă evaluarea de baza initial prin ECG. Monitorizarea frecuenta a semnelor vitale este recomandata în timpul infuziei agentilor chimioterapeutici, în special cu 5-FU sau paclitaxel. Monitorizarea peptidului natriuretic cerebral(BNB) si troponinei I ar trebui să fie recomandată la pacientii cu anamneză de cardiopatie ischemica. O decizie de colaborare trebuie să se realizeze dacă mai multe teste cardiace avansate (de exemplu, teste de stres si angiografie coronariena) sunt necesare si dacă beneficiile reluarii terapiei cu tratamentul de sustinere agresiv depaseste riscul.
2.Hipertensiunea
Mai multe observatii investigationale si clinice au dovedit ca hipertensiunea este un efect de clasă comun rezultat din tratamentul cu inhibitori VEGF. Ratele de hipertensiune substantrială par să depindă de agentul antiangiogenic folosit, tipul tumorii si factori legati de pacient, incluzand vârsta si comorbiditatea.Hipertensiunea arterială legata de inhibitorii de angiogeneza este de obicei gestionata pri initierea precoce a tratamentului farmacologic, pentru a ajunge la o presiune sanguina acceptata(TA). Antihipertensivele preferate pentru hipertensiunea arteriala asociata cu inhibitorii de angiogeneza includ I-ECA si blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice, desi există date minime care să sugereze superioritatea unei singure clase de agenti. Initierea precoce si agresiva a terapiei antihipertensive pare sa ajute la mentinerea schemei de tratament si reduce riscul de complicatii substantiale, incluzand hipertensiunea maligna si leucoencefalopatia posterioara reversibila. Mecanismul exact care stă la baza hipertensiunii asociate cu inhibitori ai angiogenezei nu este bine definit. Cu toate acestea, au fost propuse mai multe teorii, incluzand un dezechilibru în factorii neurohumorali, dezvoltarea rarefierii vasculare sau o modificare în echilibru oxidului nitric vascular. Ipoteza alternativă a rarefierii vasculare si procesul de densitate microvasculara redusă, au fost propuse pentru hipertensiunea prin cresterea rezistentei vasculare sistemice. Evaluarea prospectivă a pacientilor care primesc agenti anti-VEGF a demonstrat reduceri in microdensitatea capilara si modificări în functia endoteliului capilar; în situatia unei hipertensiuni documentate aceste evenimente sunt factori contribuitori.
Recomandări clinice pentru evaluarea si managementul pacientilor candidati la
agenti antiangiogenici ce induc hipertensiune
Pacientii ar trebui să fie considerati cu risc în caz de:
-tensiune arteriala sistolica ≥160 mmHg sau diastolică ≥100 mmHg;
-diabetul zaharat;
-boală CV stabilita,
-orice antecedente de accident vascular cerebral ischemic, hemoragie cerebrală sau atac ischemic tranzitor; infarctul miocardic, angina, revascularizarea coronariană sau insuficienta cardiaca; boala arterelor periferice;
-leziunile subclinice de organ documentate anterior de ECG sau ecocardiografie ce evidentiaza hipertrofie ventriculara stânga; fumatul; dislipidemia.
Se recomandă măsurarea TA repetat. Tratamentul agresiv al cresterii TA este recomandat pentru prevenirea complicatiilor. Nu există ghiduri bazate pe dovezi pentru urmarirea ecocardiografica la pacientii asimptomatici care au primit agenti antiangiogenici.
3.Prelungirea intervalului QT
Prelungirea intervalului QT poate determina aritmii cardiace ce pun viata in pericol, inclusiv torsada vârfurilor “” (TdV). Desi prelungirea intervalului QT nu este cel mai bun
predictor de risc proaritmic, reprezintă principalul marker surogat clinic, prin care se evalueaza riscul de aritmie a unui medicament si a dus la retragerea mai multor citostatice de pe piată. Desi medicamentele care duc la QT prelungit pot avea riscuri substantiale de evenimente adverse grave, beneficiul clinic al tratamentului in situatia oncologica,
incluzand posibilitatea de vindecare pentru un pacient cu cancer, poate depăsi riscurile potentiale ale prelungirii QT, chiar si atunci când prelungirea este semnificativa.
4.Arsenic trioxide.
Trioxidul de arsenic (ATO) reprezintă un exemplu interesant de gestionare cu succes a riscurilor, sprijinind o decizie pentru ca un pacient sa accepte, sau un medic sa administreze, un medicament anticancer cu potential  stabilit de prelungire a intervalului QT. Desi acest medicament este cunoscut ca provoca prelungirea QT si TdP(torsada varfurilor: tahicardie ventriculara), acesta este, de asemenea, singura terapie eficientă într-o boala altfel fatala, leucemia acuta promielocitara recidivata. Prin urmare, până la un tratament alternativ disponibil, ATO rămâne un medicament de alegere, în ciuda potentialului său pentru a provoca aritmie. La pacientii care primesc mai multe cure, intervalul QT poate reveni la nivelurile pre-tratament, înainte de a doua administrare, ceea ce înseamnă că administrarea ATO seriata nu prelungeste permanent intervalul QT; cu toate acestea, episoade documentate de torsada vârfurilor au fost observate dupa prima luna de tratament, probabil din cauza acumulării drogului în tesutul cardiac.
Recomandari clinice pentru pacientii care au primit medicamente care prelungesc intervalul QT
Pacientii cu antecedente de prelungire a intervalului QT, pacientii care iau antiaritmice, sau la pacientii cu boala CV relevanta, bradicardie, disfunctie tiroidiana sau tulburari electrolitice trebuie să fie analizati si monitorizati. Periodic monitorizarea cu ECG,  dozare de electroliti  ar trebui să fie luate în considerare pe perioada tratamentului.
Toxicitati cardiace induse de RT
Literatura de specia;itate aduce dovezi ale afectarii cardiace legate de radiatii, dupa RT toracelui.. Pacientii, la care leziunile cardiace asociate radiatiilor sunt de o importantă clinică, sunt cei cu afectiuni maligne curabile iradiate la o vârstă relativ tânără, asa incat este suficient timp pentru a dezvolta afectare cardiaca semnificativa clinic mai târziu. Asemenea malignitati sunt în principal Boala Hodgkin si cancerul de san in stadiu incipient, desi există o crestere a numărului de pacienti cu cancer pulmonar si esofagian cu boală controlata pe termen lung, care ar putea dezvolta sechele cardiace post-RT. Toxicitate CV asociata radiatiilor poate fi progresiva. Poate apare boală complexă, combinată a arterelor coronare, valvelor, miocardului si sistemului de conducere, precum si disfunctie diastolică. Estimare riscului relativ de evenimente CV fatale după iradiere mediastinală pentru Boala Hodgkin este cuprinsa între 2 si 7 si după iradiere pentru cancerul de san stang este cuprinsa intre 1.0-2.2.
Factorii de risc pentru deteriorarea inimii asociate radiatiilor includ:
– Doza > 30-35 Gy
– Doza pe fractiune > 2 Gy
– volum mare a inimii iradiate
– vârstă mai tânără la expunere
– mai mult timp de la expunere
– utilizarea chimioterapiei citotoxice
– terapia endocrina sau trastuzumab
– prezenta altor factori de risc, cum ar fi diabetul zaharat, hipertensiune arteriala,
dislipidemia, obezitatea, fumatul etc.
Structuri cardiace afectate de radiatii
Lezarea diferitelor structuri si tesuturi in inima poate provoca un spectru de boli CV induse de radiatii. Arterita endoteliului arterelor coronare poate provoca prematur boli coronariene si ateroscleroza in principal  pe artera coronara descendenta anterioară in stanga si artera coronara dreapta. Momentul aparitiei este la 10-15 de ani de la RT.
 – pericardită acută si simptomatica (compromiterea hemodinamica cu constrictie sau tamponadă) sau efuziune pericardică cronică asimptomatica apare de obicei la 6- 12 luni de la RT.
–  miocardita si insuficienta cardiaca datorită fibrozei interstitiale nespecifice difuze.
– stenoză valvulara si regurgitarea în principal de valva aortica si mitrala.
– Fibroza sistemului de conducere, perturbarea ritmului cardiac si bloc A-V complet sau incomplet de inima.
– Unele implicatii indirecte asupra inimii pot rezulta din iradierea structurilor adiacente. Fibroza pulmonara si mediastinala poate duce la insuficientă respiratorie, pneumonie, hipertensiune arteriala si poate complica orice tratament chirurgical pe inima.. Hipotiroidismul poate afecta profilul lipidic si functia CV. Obstructia venoasa si a vaselor limfatice din mediastin poate provoca revărsat pericardic sau chilotorax. Dozele tolerante de radiatii  pentru efectele tardive mai sus mentionate au fost estimate a fi între 30 si 40 Gy.
Recomandări de reducere a toxicitatii cardiace la pacientii tratati prin RT
Există unele dovezi că tehnicile de iradiere mai noi par a reduce riscul de boli cardiace induse de RT, dar mai este nevoie de timp de urmarire pentru a confirma. Tehnicile moderne de RT includ planificarea tratamentului 3D cu histogramă volum doză pentru
calcularea exacta a volumului inimii si a dozei. Acceleratorul liniar de fotoni si RT pe multiple campuri conformale sau intensitatea modulată a RT (IMRT) sunt de dorit pentru iradierea toracica. Fascicule de electroni pot fi utilizate pentru tratamentul structurilor superficiale, cum ar fi ganglionii limfatici mamari interni sau suplimentare dozei pe san, după tumorectomie, în tratamentul cancerului de san. Pentru RT mediastinala, fotoni de mare energie de la un accelerator liniar ar trebui să fie utilizat pentru a trata pacientii. Tratamentul complicatiilor cardiace legate de RT
Bolile de inima induse de radiatii sunt tratate ca si bolile cardiace nelegate de radioterapie dar cu o atentie specială la modificările provoacate de radioterapie la inima si alte structuri ale toracelui.
Monitorizarea functiei cardiace după RT toracica
Pacientii cu risc crescut de complicatii induse de RT sunt cei tratati ca si copii sau adulti tineri pentru limfoame Hodgkin cu o doză mediastinala/inima > 30 Gy, în principal, cu ceea ce sunt numite “tehnici de RT depăsite”.  Acei pacienti ar trebui să fie informati si urmăriti îndeaproape. Toxicitatea cardiaca legata de RT este extrem de rara in timpul RT. Pacientii cu cancer de san tratati cu chimioterapie citotoxica sau anticorpi monoclonali trebuie monitorizati. Pacientele cu cancer de san tratate cu RT  postoperatorie(cu sau fără tratament adjuvant endocrin) nu sunt monitorizate în mod regulat pentru problemele cardiace, desi RT ar trebui considerată un factor de risc, atunci când boala de inima este diagnosticată la paciente. Date pentru a sprijini recomandări definitive cu privire la diverse teste si frecventa lor nu există. Cu toate acestea, riscul indus de RT este în curs de desfăsurare si necesită urmarire pe termen lung. Screening-ul si monitorizarea functiei cardiace este identic cu testele standard si procedurile cardiologice folosite pentru alti pacienti cardiaci si în consecintă protocoalele de urmarire se bazează pe experienta clinicii sau personala si de nevoile fiecarui pacient si tablou clinic. Prin urmare, există o nevoie atât pentru medicii oncologi cat si cardiologi să fie constienti de riscuri si sa inteleaga fiziopatologia care stau la baza complicatiilor cardiace legate de RT.
În afară de examenul clinic si istoricul medical, testele solicitate depind de anomalia studiata:
– boală coronariană: profil lipidic, teste de stres, radionuclizi, angiografie, ecocardiografie, ECG.
-Pericardita: ECG, radiografie toracica si ecocardiografie.
-CMP(cardiomiopatie): ECG, ecocardiografie si angiografie cu radioizotopi.
-Aritmii: ECG si ECG.pe 24 h
-Boala valvulara: ecocardiografie, cateterism cardiac