Sindromul de liza Tumorala

Ultima revizuire: 23 04 2016

Sindromul de liză tumorală (SLT) este definit de o constelație de anomalii metabolice observate în tumorile cu turnover celular rapid, în care liza celulelor maligne provoacă eliberarea continutuluui lor în circulatia sistemică la o rată care depăseste capacitatea de eliminare a rinichilor. SLT apare cel mai frecvent în leucemiile acute, leucemie acută limfoblastică (ALL) în special cu celule T si în limfoamele extrem de agresive, cum ar fi limfomul Burkitt.

Factorii de risc care predispun la SLT includ o incarcatura tumorala mare, cu turnover celular rapid al celulelor, cresterea lactat dehidrogenazei(LDH), hiperuricemie preexistenta, sensibilitatea tumorilor la chimioterapie, iar functia renală initial anormală

SLT include obligatoriu tulburări metabolice caracteristice cum ar fi hiperuricemie, hiperkaliemia (sau,mai rar, hipokaliemie), hiperfosfatemie, hipocalcemie, si un nivel ridicat LDH.

Identificarea pacientilor cu risc si instituirea măsurilor profilactice adecvate sunt esentiale.

Tumorale cu turnover rapid determina eliberarea conntinutului intracelular în circulatie. Această eliberare poate “inunda” rnichii”si mecanismele de tamponare celulara, ceea ce duce la numeroase perturbari metabolice.

Clinic sindromul de liză tumorală semnificativă poate apărea spontan, dar este cel mai adesea văzut la 48-72 de ore după începerea tratamentului cancerului. Hiperkaliemia este de multe ori cea mai veche manifestare de laborator. Hiperkaliemia si hiperfosfatemia rezulta direct din liza celulară rapidă.

Hipocalcemia este o consecință a hiperfosfatemiei acute cu precipitarea ulterioară a fosfatului de calciu în tesuturile moi. În insuficiență renală acută, scăderea concentratiei de calcitriol provoca, de asemenea hipocalcemie.

Acidul uric este produsul catabolic terminal al metabolismului purinei la om. Acizii nucleici din purine, care sunt eliberate prin distrugerea celulara sunt în cele din urmă metabolizate la acid uric prin xantinoxidaza hepatică Această conversie duce la hiperuricemie.

Acidul uric este un acid slab cu un pKa de aproximativ 5,4. Este solubil în plasmă si este filtrat liber in glomerulii renali. Cu toate acestea, acidul uric este mai putin solubil în fluidul tubilor renali si ductelor colectoare datorită mediului acid normal, crescând astfel posibilitatea de formare a cristalelor de acid uric în cazurile de hiperuricemie.

Rinichiul este organul principal implicat în clearance-ul acidului uric, potasiului si fosfatului. Hipovolemia preexistentă sau disfunctia renală predispune pacientii la agravarea perturbarilor metabolice si insuficientă renală acută. Insuficienta renală acută este adesea oligurică si poate fi multifactorială în etiologie.

Nefropatia prin acidul uric, cu toate acestea, este cauza majora de insuficienta renala acuta. Dezvoltarea sa se datorează obstructiei mecanice prin cristale de acid uric în tubii renali. Cu un pKa de 5,6, precipitarea acidului uric este sporită de aciditatea ridicată si concentratia mare în lichidul tubilor renali, devenind mai putin solubil pe masura ce pH tubilor renali scade. Hemoconcentratia medularei renale si debitul tubular scazut, contribuie de asemenea, la cristalizarea acidului uric.

O alta cauza de insuficienta renala acuta este nefrocalcinoză acută prin precipitarea cristalelor de fosfat de calciu, care poate avea loc si în alte tesuturi. Aceasta se dezvoltă în cazul de hiperfosfatemie si este exacerbată de alcalinizarea iatrogena zeloasa, deoarece fosfatul de calciu, spre deosebire de acidul uric, devine mai putin solubil la un pH alcalin. Precipitarea de xantina, care este chiar mai putin solubila în urină decât acidul uric, sau alti metaboliti ai purinei a căror excretia urinară este crescută prin administrarea de alopurinol sunt alte cauze de insuficientă renală acută.

În sindromul de liză tumorală, o constelatie de simptome clinice se pot dezvolta înainte de initierea chimioterapiei sau, mai frecvent, în 72 de ore după administrarea tratamentului citotoxic. Istoricul ar  trebui să includa:

Momentul de debut al simptomelor de malignitate

Prezența dureri abdominale si distensiei abdominale

Prezența de simptome urinare, cum ar fi disurie, oligurie, durere în flanc, hematurie.

Aparitia oricărui simptom de hipocalcemie, cum ar fi anorexia, vărsăturile, crampe, convulsii, spasme, alterarea stării mentale si tetanie.

Simptomele de hiperpotasemie, cum ar fi slăbiciune si paralizie.

Alte simptome ale sindromului de liză tumorală includ următoarele:letargie, edem, supraincarcare lichidiana, Insuficiență cardiacă congestivă, aritmii cardiace, sincopă, moarte subită.

Simptomele reflecta severitatea anomaliilor metabolice care stau la baza.

Hiperkaliemia poate provoca parestezii, slăbiciune si aritmii cardiace fatale.

Hipocalcemia severă poate duce la următoarele simptome:

-Parestezii si tetanie cu semnele pozitive Chvostek si Trousseau

-Anxietate

-spasme la maini si picioare

-Bronhospasm

-Convulsii

-Stopul cardiac

Depunerea de fosfat de calciu în diferite tesuturi ar putea fi responsabila pentru următoarele simptome: prurit, modificari cangrenoase ale pielii, irită, artrită

Uremia poate produce urmatoarele simptome: oboseală, slăbiciune, indispozitie, greată, vărsături, anorexie, gust metalic, sughit, iritabilitate neuromusculara, dificultăti de concentrare, prurit, picioare nelinistite, echimoze,.

Pe masura ce uremia progreseaza, apar parestezii si semne de pericardită precum si  semne de toxicitate a drogurilor administrate eliminate prin rinichi. Caracteristici de supraîncărcare de volum, cum ar fi dispnee, raluri pulmonare, edem si hipertensiune arterială pot sa apara.

Nivelurile crescute de acid uric se pot prezenta cu letargie, greată si vărsături. Cresterea rapidă a nivelurilor de acid uric poate duce la artralgii si colică renală.

Nivelurile electrolitilor trebuie monitorizate frecvent si mentinut un flux urinar adecvat înainte si în timpul SLT.

Hidratarea agresiva trebuie initiata, împreună cu alcalinizarea urinara si tratamentul specific al anomaliilor metabolice individuale.

Depletia de volum este un factor major de risc pentru sindromul de liză tumorală si trebuie să fie corectat puternic si rapid. Hidratarea IV agresiva nu numai că ajută la corectarea tulburărilor electrolitice prin diluarea fluidului extracelular dar creste de asemenea volumul intravascular. Volumul crescut îmbunătăteste fluxul de sânge renal, rata de filtrare glomerulara si volumul de urină pentru a reduce concentratia de substante dizolvate în nefronii distali si microcirculatia medulara.

În mod ideal hidratarea IV la pacientii cu risc ridicat ar trebui să înceapă cu 24-48 de ore înainte de începerea tratamentului cancerului si sa continue timp de 48-72 de ore de la terminarea chimioterapiei.

Perfuzie continuă cu 4-5 L pe zi (sau 3 l / m2 pe zi), obtinandu-se volume de urină de cel putin 3 L pe zi, trebuie să se administreze, cu exceptia cazului in care statusul cardiovascular al pacientului indică suprasarcină de volum iminentă.

Utilizarea de furosemid sau manitol pentru diureza osmotica nu s-a dovedit a fi benefica ca terapie de prima linie. De fapt aceste modalităti pot contribui la precipitarea acidului uric sau fosfatului de calciu în tubii renali la un pacient cu depletie de volum.

Diureticele ar trebui să fie rezervate pentru pacientii bine hidratati cu diureza insuficienta  iar furosemidul ar trebui să fie luat în considerare pentru pacientii normovolemici cu hiperpotasemie sau pentru pacientii cu semne de supraincarcare lichidiana.

Utilizarea de solutii izotonice de bicarbonat de sodiu intravenos pentru a promova diureza alcalina are avantajul potential de solubilizare, minimalizând astfel precipitarea intratubulara de acid uric. Scopul este de a creste pH-ul urinar la 7,0 pentru a maximaliza solubilitatea acidului uric în tubii renali si vase.

Dezavantaje la terapia sistemică alcalina includ mărirea hipocalcemiei clinice prin comutarea calciului ionizat la forma sa neionizată. Un risc crescut de precipitare a fosfatului de calciu în tubii renali este un dezavantaj suplimentar. Din aceste motive, alcalinizarea urinara de rutină este controversata, iar în cazul în care este folosita, acesta trebuie să includă o monitorizare atentă a pH-ului urinar, bicarbonatului seric si nivelul de acid uric pentru a ghida terapia si a evita alcalinizarea  in exces. Se ia în considerare retragerea bicarbonatului de sodiu din solutiile IV odată ce valorilor serice ale bicarbonatului ajung la 30 mEq /l, pH-ul urinar depaseste 7,5, sau concentratiile serice de acid uric s-au normalizat.

Alcalinizarea urinii este realizată cu perfuzii de bicarbonat de sodiu 25-50 ml solutie bicarbonat de sodiu 8,4% la 6 ore,  pentru a obtine un pH urinar tintă de ≥ 7,0 pentru a preveni depunerea de acid uric în tubii renali. Solutia de bicarbonat de sodiu se dilueaza in 500 ml G5% sau Ser fiziologic si se administreaza in perfuzie la 6 ore sau perfuzie continua. Urina se testeaza pentru pH pentru a fi siguri de eficienta tratamentului.

Dacă alcalinizarea urinar nu se realizează cu solutii de bicarbonat exogene în ciuda cresterii valorilor serice ale bicarbonatului, se adauga acetazolamida  IV in doze de 250-500 mg pe zi (5mg/ kg pe zi) pentru a scădea reabsorbtia bicarbonatului in tubii proximali, crescând astfel pH-ul urinar.

Alopurinol, care inhibă xantin oxidaza, este administrat in doză de 300-600 mg/zi pentru a preveni sinteza acidului uric din purinele eliberate ca rezultat al lizei celulare si 600-900 mg pe zi (până la un maxim de 500 mg / m2 pe zi) pentru tratamentul sindromului de liză tumorală. Pacientii care nu pot lua medicamente pe cale orala pot primi alopurinol IV Efectele adverse includ eruptii cutanate usoare până la severe, urolitiaza indusă de xantina, nefrită interstițială acută, pneumopatie, febră, eozinofilie. Mai mult decât atât, inhibarea sintezei acidului uric promovează o crestere de xantine în plasmă si sistemul renal. Xantina are capacitatea de a precipita în tubii renali, posibilitate destul de rara.

Reducerea dozei este necesară în insuficienta renală sau în cazul în care medicamentul este administrat concomitent cu mercaptopurină, 6-tioguanină, sau azatioprina (deoarece alopurinol interferează cu metabolismul acestor agenti).

Urat-oxidaza recombinanta(rasburicaza) a fost aprobata recent pentru tratamentul hiperuricemiei la copii si adolescentii cu leucemie acută. Desi este extrem de eficienta în reducerea acidului uric seric la niveluri scăzute în termen de câteva ore de la administrare, este rezervat pentru cazurile grave care nu au reusit cu metodele traditionale de profilaxie si în care probabilitatea de insuficienta renala acuta este foarte mare, din motive de cost si pentru că nu a fost demonstrat ca ar afecta rezultatul.

Oamenii nu exprimă urat-oxidază, care catalizează conversia acidului uric slab solubil la alantoină solubila. Prin conversia acidului uric la metaboliti hidrosolubili, urat oxidaza scade în mod eficient nivelurile plasmatice si urinare ale acidului uric.

Spre deosebire de alopurinol, uricaza nu creste excretia de xantină si alti metaboliti ai purinelor. Prin urmare, aceasta nu creste cristalizarea tublara a acestor compusi.

Este administrat prin injectare intramusculară sau perfuzie IV in  doze variind intre 50-100 U/kg zilnic. Aceasta este contraindicata in deficienta de glucoză-6-fosfat dehidrogenazăG-6-PD) si sarcina.

In deficit de G-6-PD rasburicaza descompune acidul uric si accelereaza catabolismul precursorilor lui, xantină si hipoxantina,  creste acumularea de peroxid de hidrogen datorita deficitului de G-6-PD, plaseaza pacientii la risc de anemie hemolitica si methemoglobinemie. Unele autorităti recomanda screening pentru deficit de G-6-PD înainte de administrarea medicamentului.

În plus, pentru că oamenii nu exprima urat oxidaza, rasburicaza poate provoca un potential răspuns imun.

Studiile sunt in curs pentru a stabili siguranta si eficacitatea rasburicazei la populatia cu cel mai mare risc de a dezvolta sindrom de liză tumorală. Aceasta este aprobata de Food and Drug Administration (FDA) pentru prevenirea si tratamentul hiperuricemiei si sindromului de liza tumorala la copii si adolescentii cu leucemie, limfom sau tumori maligne solide care primesc chimioterapie.

Rasburicaza este de asemenea indicat in tratamentul adultilor în diferite părti ale lumii, inclusiv Australia, Canada, precum si zone din Europa. O analiza sistematica si meta-analiza utilizării rasburicazei pentru sindromul de liză tumorală la adulti a concluzionat că rasburicaza este eficace in reducerea nivelurilor serice de acid uric, dar este scump si lipsesc dovezi ca ea ar produce rezultate clinice mai bune decat alte alternative. Acesti autori sugerează că până la noi dovezi, utilizarea de rasburicază la adulti poate fi limitata la pacienții cu risc ridicat.

Febuxostatul (Uloric) este un inhibitor nou de xantinoxidază care nu pare să aibă profilul de hipersensibilitate al alopurinolului. În plus, acest agent nu necesita modificarea dozei in caz de insuficiență renală.

Studiile initiale sugereaza ca febuxostat este eficient si sigur pentru prevenirea sindromului de liză tumorală. Un studiu randomizat a comparat febuxostat cu alopurinolul, care a fost finalizat, dar rezultatele nu au fost încă publicate . Obictivele primare ale studiului au fost controlul nivelului seric de acid uric si conservarea functiei renale.

Febuxostatul este mult mai scump decât alopurinol. Cu toate acestea, la pacientii cu insuficiență renală sau hipersensibilitate la alopurinol, febuxostat poate fi o alegere rezonabilă pentru profilaxia sindromului de liză tumorală.

Se recomanda tratament agresiv si monitorizarea hiperkaliemiei. Se limiteaza imediat potasiu din dieta si se elimina potasiu din fluidele administrate. Modalitătile de tratament acute includ infuzie IV de glucoză plus insulină pentru a promova redistribuirea potasiului din spatiul extracelular in spatiul intracelular si gluconat de calciu IV ca si  cardioprotectie pentru concentratiile de potasiu mai mari de 6,5 mmol/L sau pentru pacientii cu modificări electrocardiografice.

Hidratare IV cu lichid alcalin poate creste, de asemenea, preluarea intracelulară de potasiu. Diuretice cu pierdere de potasiu pot fi folosite cu precautie, deoarece acestea pot agrava precipitarea renală la pacientul cu contractie de volum. Terapie pe termen lung, cum ar fi răsini schimbătoare de potasiu orale, ar trebui să se administreze imediat, datorita eficientei tranzitorii a modalitatilor acute de tratament. În cazul în care aceste măsuri nu reusesc să controleze kaliemia, dializă ar trebui să fie initiata prompt.

Hiperfosfatemia este gestionata cu liganzi orali de fosfat si cu solutie de glucoză plus insulină utilizate pentru controlul hiperkaliemiei. Hiperfosfatemia poate duce la hipocalcemie, care de obicei se rezolva pe masura ce nivelurile de fosfat sunt corectate.

În unele cazuri, nivelurile serice scazute ale 1,25-dihidroxicolecalciferol contribuie la hipocalcemie si administrarea de calcitriol poate corecta nivelul de calciu. O astfel de terapie nu ar trebui să fie efectuata până când concentratiile serice de fosfat nu au revenit la normal, pentru a evita calcificarile metastatice cu fosfat de calciu. Ca o regulă, nu se corecteaza hipocalcemia dacă nu există dovezi de iritabilitate neuromusculara, asa cum este indicat printr-un semn  Chvostek sau Trousseau pozitiv.

Daca terapiile descrise anterior pentru complicatiile sindromului de liză tumorală nu reusesc, se ia în considerare initierea precoce a dializei. Dializa previne insuficienta renală ireversibilă si alte complicatii amenintatoare de viata. Indicatii pentru dializă includ hiperkaliemia sau hiperfosfatemia persistenta în ciuda tratamentului, supraîncărcare de volum, uremie, hipocalcemie simptomatică si hiperuricemie.

Hemodializa este de preferat fata de dializă peritoneală din cauza unei mai bune eliminari a  fosfatului si acidului uric. Hemofiltrarea continuă, de asemenea a fost folosita si este eficienta în corectarea anomaliilor electrolitice si retentia lichidiană.

Deoarece hiperkaliemia poate să reapară după initierea dializei si din cauza incarcaturii mari cu fosfat la unii pacienti cu sindrom de liză tumorală, nivelul de electroliti trebuie monitorizat frecvent si dializa repetata daca este necesar.