Greturile si Varsaturile

In ciuda progreselor in farmacologie si tratamentul nonfarmacologic, greturile si varsaturile rămân două dintre reactiile adverse cele mai stresante si de temut pentru pacientii cu cancer si familiile lor, iar incidenta poate fi subestimată de către medici si asistentele medicale.

Greata este un fenomen subiectiv care consta intr-o senzatie neplăcută, “ca un val” prezenta in spatele orofarigelui si / sau epigastru, care pot culmina cu vărsături (vomă). Voma este expulzarea fortată a continutului din stomac, duoden sau jejun prin cavitatea orală. Râgâială reprezinta miscări peristaltice gastrice si esofagiene fără expulzare vomei.

Au fost folosite diverse clasificări ale greturilor si varsaturilor, incluzind  greata si varsatura acută, întârziată, tardiva sau persistenta, cronica, anticipativa, refractara, precum si distinctii legate de tipul de tratament (de exemplu, indusă de chimioterapie sau radioterapie) si evolutia clinica a bolii (de exemplu, boala avansata sau boală terminală). În ciuda acestei varietati, cele mai frecvente  tipuri de greturi si varsaturi sunt acute, întârziate, anticipative si cronice la pacientii cu cancer avansat induse de chimioterapie. Desi nu există definitii standard, urmatorele sunt cele mai frecvente pentru a clasifica diferitele tipuri de greturi si varsaturi:

            -greturile si varsaturile acute apar în timpul primelor 24 de ore de la administrarea chimioterapiei.

-greturile si varsaturile întârziate (sau cu întârziere) care apar la mai mult de 24 de ore de la administrarea chimioterapiei. Greturile si varsaturile intarziate se asociaza cu  cisplatin, ciclofosfamida si alte medicamente (de exemplu doxorubicină si ifosfamidă) administrată în doze mari sau in doua sau mai multe zile consecutive.

– greată si vărsăturile anticipate(GVA): greata si / sau vărsăturile care apar înainte de începerea unui nou ciclu de chimioterapie, ca raspuns la stimuli conditionati, cum ar fi mirosul, locul si zgomotele din sala de tratament. GVA sunt un răspuns clasic conditionat, care apare, de obicei, după trei sau patru cicluri de chimioterapie anterioare, urmate de greturi si varsaturi acute sau întârziate.

-greata si varsatura cronică la pacienti cu cancer avansat:  greturile si varsaturile cronice la pacientul cu cancer avansat  sunt asociate cu o varietate de etiologii potentiale. O întelegere definitivă a cauzei nu este nici bine cunoscuta, nici bine cercetata, dar potentialii factori cauzali includ facotri gastro-intestinali, craniani, metabolici, indusă medicamentos(de exemplu, morfina), chimioterapie citotoxică, precum si mecanisme induse de radiatii.

Greturile si varsaturile sunt controlate sau mediate de sistemul nervos central, dar prin mecanisme diferite. Greata este mediată prin intermediul sistemului nervos autonom. Vărsăturile rezultă din stimularea unui reflex complex care este coordonat de către un posibil centru al vărsăturilor, care poate fi localizat în substanta reticulata dorsolaterala situata aproape de centrele respiratorii medulare. Centrul vărsăturilor primeste probabil stimulare aferenta convergenta de la mai multe cai neurologice centrale, incluzind următoarele:

-O zonă de declansare(triger) chemoreceptoare (CTZ).

-Cortexul cerebral si sistemul limbic, ca răspuns la stimularea senzorială (în special mirosul si gustul), stresul psihologic si durerea.

-Aparatul vestibular al urechii interne, ca răspuns la miscarea  corpului.

-Stimul periferic de la organele viscerale si vascularizatie(pe cala vagala si nervii simpatici spinali) ca rezultat al substantelor chimice exogene si endogene care se acumulează în timpul inflamatiei, ischemiei, si iritatiei.

CTZ este situat în area postrema, una din regiunile circumventriculare ale creierului, pe suprafata dorsală a maduvei spinarii la capatul caudal al celui de al patrulea ventricul. Spre deosebire de vascularizatia din bariera de difuzie hemato-encefalică, area postrema este foarte vascularizata cu vase de sânge fenestrate, carora le lipsesc jonctiunile stranse(zonae occludentes) dintre celulele endoteliale capilare. CTZ este anatomic specializat pentru depistarea rapida a elementelor toxice prezente în circulatia sanguină si lichidul cefalorahidian (LCR).

În prezent, dovezile indica faptul ca voma acută după chimioterapie este initiată de eliberarea de neurotransmitatori de celulele care sunt sensibile la prezenta substantelor toxice din sânge sau LCR. Celulele Zonei postrema din CTZ si celulele enterocromafine din mucoasa intestinala sunt implicate în initierea si propagarea stimulilor aferenti care în cele din urmă converg spre structuri centrale corespunzătoare unui centru de vărsături. Contributia relativă a acestor căi multiple care culmineaza cu greturile si varsaturile este complexa si este postulata pentru a justifica emetogenitatea variabila (emetogenitatea intrinsecă si factori de atenuare(de exemplu, dozare, calea de administrare, precum si durata de expunere) si profilul emetogen (de exemplu, timpul de instalare, severitatea simptomelor si durată)  al agentilor chimioterapici.

 Nu toti pacientii cu cancer vor prezenta greată, vărsături (vomă) sau ambele. Cele mai frecvente cauze sunt medicamentele chimioterapice emetogene si radioterapia tractului gastrointestinal (GI), ficatului sau SNC(sistem nervos central). Au fost de asemenea identificate câteva caracteristici ale pacientului. Acestea includ următoarele:

– Incidenta si severitatea greaturilor si vărsăturilor în timpul curelor anterioare de chimioterapie. Pacientii cu un control slab al greturilor si varsaturilor în timpul ciclurilor de chimioterapie anteriore sunt susceptibili de a experimenta greturi si varsaturi la ciclurile următoare.

– Istoric de utilizare cronica de alcool. Greturile si varsaturile sunt mai putin probabile la pacientii cu antecedente de aport cronic ridicat de alcool.

– Varsta: Greturile si varasturile apar mai probabil la pacientii mai tineri de 50 de ani.

–  Sexul: Greturile si varsaturile sunt mai frecvente la femei.

Alte cauze posibile includ următoarele:

–  dezechilibru hidro-electrolitic, cum ar fi hipercalcemie, depletia de lichide sau intoxicatia cu apă.

– invazie tumorală sau metastaze în tractul gastro-intestinal, ficat, sau sistemul nervos central, în special fosa posterioară.

– Constipatie.

– Anumite medicamente, cum ar fi opioidele.

– Infectie sau septicemie.

– Uremia.

Variatia starii de anxietate(nivel de anxietate în timpul infuzii chimioterapie) si asteptările preterapeutice pentru aparitia greturilor si varsaturilor(auto-profetie), au fost de asemenea investigate ca predictori de greată posttratament. Studiile au gasit rezultate mixte, care variază din cauza diferitelor metode de cercetare. Cu toate acestea, studiile mai bine concepute au gasit starea de anxietate si asteptările pacientului pentru greată a fi predictori de greață posttratament, chiar si dupa controlul predictorilor fiziologici cunoscuti(sensibilitate la greată în timpul sarcinii si răul de miscare) si potentialul emetogen al drogurilor chimioterapice. Este important de remarcat faptul că teama pacientilor si asteptările cu privire la chimioterapia poate fi variabilă si se modifică în timp. Într-un studiu longitudinal,  teama anticipativa a pacientilor de vărsături a scăzut semnificativ de la pretratament la o perioadă de 3 până la 6 luni, în special atunci când chimioterapia lor a inclus medicatie antiemetica.

Prevalenta greaturilor si vărsăturilor anticipative(GVA) a variat, datorită schimbarii definitiei si metodelor de evaluare. Cu toate acestea, greata anticipată pare să apară la aproximativ 29% din pacientii tratati cu chimioterapie (aproximativ unul din trei pacienti), în timp ce vărsăturile anticipative par să apară la 11% dintre pacienți (aproximativ unul din zece pacienti). Odată cu introducerea de noi agenti farmacologici (antagonisti ai receptorilor 5-hidroxitriptamina-3 sau 5-HT3), s-a anticipat ca prevalenta GVA ar putea scădea; cu toate acestea, studiile au aratat rezultate mixte. Un studiu a constatat o incidență mai mică a GVA si trei studii au constatat rate de incidenta comparabile. Se pare că agentii antagonisti ai 5-HT3 au redus voma postchimioterapie dar nu greată postchimioterapie si impactul asupra GVA este neclar.

Desi au fost propuse alte mecanisme teoretice, GVA par a fi explicate cel mai bine prin conditionare clasică (de asemenea cunoscut sub numele de conditionare Pavlovian sau respondent). În conditionarea clasică, un stimul neutru anterior (de exemplu, mirosuri ale mediului de chimioterapie) determină un răspuns (de exemplu, GVA), conditionat, după o serie de perechi anterioare sau studii de învătare. În chimioterapia cancerului, primele câteva perfuzii de chimioterapie sunt trialurile de învătare. Medicamentele chimioterapice sunt stimulii neconditionati care suscita greată si vărsături postchimioterapie(la unii pacienti). Medicamentele sunt asociate cu o varietate de alti stimuli neutri, de mediu (de exemplu, simtul situatiei, al asistentei, al camerei de chimioterapie). Acesti stimuli neutri anteriori devin stimuli conditionati si provoacă GVA la viitoarele cicluri de chimioterapie. GVA nu este o indicatie de psihopatologie, ci este mai degrabă un răspuns invatat care, în alte situatii de viată(de exemplu, intoxicatii alimentare), determina  evitarea de adaptare.

O varietate de studii corelationale ofera sprijin empiric pentru conditionarea clasică. De exemplu, prevalenta GVA înainte de orice chimioterapie este foarte rara, si putini pacienti prezinta vreodată GVA fără  greată  anterioara postchimioterapie. De asemenea, cele mai multe studii au descoperit o probabilitate mai mare de GVA cu cresterea numărului de infuzii de chimioterapie si  intensitatea GVA creste pe masura ce pacientii ajung mai aproape de timpul efectiv de infuzie.  Într-un studiu experimental, s-a demonstrat că o băutură noua ar putea deveni un stimul conditionat de greată atunci când este cuplat cu mai multe tratamente de chimioterapie.

Multe variabile au fost investigate ca potentiali factori care se coreleaza cu incidenta  GVA în speranta de a dezvolta o listă de factori de risc. În prezent nu există un acord cu privire la factorii care prezic GVA. Un pacient cu mai putin de trei dintre primele opt caracteristici enumerate mai jos este putin probabil să se dezvolte GVA si screening-ul după prima perfuzie chimioterapie ar putea identifica acei pacienți cu risc crescut.

1. vârstă mai tânără de 50 de ani.

2. Greturi si varsaturi dupa ultima sedintă de chimioterapie.

3. Greată posttratament descrisa ca moderata, severa sau intolerabila.

4. Varsaturi posttratament descrise ca moderate, severe sau intolerabile.

5. Senzatie de cald sau fierbinte peste tot dupa ultima chimioterapie.

6. Susceptibilitatea la răul de miscare.

7. Transpiratii după ultima sesiune de chimioterapie.

8. Slăbiciune generalizată după ultima sesiune de chimioterapie.

9. Genul feminin

10. Anxietate marcata (anxietate reactivă la situatii specifice).

11. O mai mare reactivitatea a sistemului nervos autonom si un  timp

 de reactie mai lent.

12. Asteptările pacientului de legate de greata datorata chimioterapiei înainte de începerea tratamentului.

13. Procentul de infuzii de chimioterapie urmate de greată.

14. Ameteala postchimioterapie

15. Fosfene(schintei in fata ochilor)

16. Potentialul emetogen al diferitilor agenti de chimioterapie. Pacientii care primesc medicamente cu potential emetogen moderat până la sever au mai multe sanse de a dezvolta GVA

Medicamentele antiemetice nu par sa controleze GVA după ce au aparut. Cu toate acestea, o varietate de intervenții comportamentale au fost investigate. Acestea includ următoarele:

• relaxarea musculara progresiva cu imagini ghidate.

• Hipnoza.

• Desensibilizarea sistematică.

• Electromiografia si biofeedback-ul  termic.

• Distragerea atentiei prin utilizarea jocurilor video.

Relaxarea musculara progresiva cu imagini ghidate, hipnoza, iar desensibilizarea sistematică au fost studiate cel mai mult si este tratamentul recomandat. Se recomandă trimitere la un psiholog sau un alt profesionist de sănătate mintală cu pregătire si experientă în lucrul cu pacientii cu cancer atunci când sunt identificate GVA. Cu cat sunt identificate mai devreme GVA, cu atat mai eficient va fi tratamentul. Cu toate acestea, medicii si asistentele medicale subestimeaza incidenta greturilor si varsaturilor induse de chimioterapie.

În general, mai mult de 35% dintre pacienti au prezentat greată acută, iar 13% au avut vomă acută. La pacientii care primesc chimioterapie inalt emetogena, 60% au prezentat cu întârziere greată, iar 50% au avut vomă întârziata. Pacientii care primesc chimioterapie moderat emetogena, greata si varsaturile induse de chimioterapie au fost o problemă substantială în zece clinici de oncologie comunitare. Treizeci si sase la suta(36%) dintre pacienti au dezvoltatat greturi si varsaturi acute, iar 59% au dezvoltat greturi si varsaturi întârziate.

– Etiologie: chimioterapie, 52% au prezentat cu întârziere greată, iar 28% au prezentat greturi si varsaturi tardive.

– Chimioterapia este cel mai frecvent cauza a greturilor si varsaturilor postchimioterpie. Incidenta si severitatea vomei acute la persoanele care primesc chimioterapie variază în functie de mai multi factori, inclusiv de tipul drogului, doza. Factorii de risc pentru vomă acută includ:

– Controlul prost cu chimioterapie anterioara.

– genul Feminin.

– vârsta mai tânără.

– calea de administrare,

 La majoritatea pacientilor cu cancer, aceste simptome pot fi prevenite sau controlate.

American Society of Clinical Oncology a dezvoltat un sistem de clasificare a chimioterapicelor in functie de riscul emetic.

Risc emetic inalt: Voma a fost documentata in mai mult de 90% dintre pacienti:

 -Cisplatin (Platinol).

– Mecloretamină (Mustargen).

– Streptozotocină (Zanosar).

– Ciclofosfamida (Cytoxan), 1500 mg / m2 sau mai mult.

– Carmustine (BCNU).

– dacarbazină (DTIC).

– Dactinomicin.

Risc emetic moderat: Voma a fost documentata in 30% până la 90% dintre pacienti:

– Carboplatin (Paraplatin).

– Ciclofosfamida (Cytoxan), mai puțin de 1500 mg / m2.

– Daunorubicin

– Doxorubicina (Adriamycin).

– Epirubicina (farmorubicină).

– Idarubicin (Idamycin).

– Oxaliplatina (Eloxatin).

– Citarabina (Cytosar), mai mult de 1 g / m2.

– Ifosfamida (Ifex).

– Irinotecan (Camptosar).

 Risc emetic scăzut: Voma a fost documentata la 10% – 30% dintre pacienti:

– Mitoxantrona (Novantrone).

– Paclitaxel (Taxol).

– docetaxel (Taxotere).

– Mitomicin (Mutamycin).

– Topotecan (Hycamtin).

– Gemcitabina (Gemzar).

– Etoposidul (Vepesid).

– Pemetrexed (Alimta).

– Metotrexat (Rheumatrex).

– Citarabina (Cytosar), mai puțin de 1.000 mg / m2.

– Fluorouracil (Efudex).

– bortezomib (Velcade).

– Cetuximab (Erbitux).

– trastuzumab (Hercep-tin).

Risc emetic minim: Voma a fost documentata la mai putin de 10% din pacienti:

– Vinorelbine (Navelbine).

– Bevacizumab (Avastin).

– Rituximab (Rituxan).

– Bleomicină (Blenoxane).

– Vinblastine (Velban).

– Vincristine (Oncovin).

– busulfan (Myleran).

– Fludarabină (Fludara).

– 2-clorodeoxiadenozin (Leustatin).

Greturile si varsaturile intarziate apar la mai mult de 24 de ore de la administrarea chimioterapiei. Greturile si varsaturile intarziate se asociaza cu cisplatina, ciclofosfamida si alte medicamente (de exemplu, doxorubicină si ifosfamidă) administrate în doze mari sau administrate in 2 sau mai multe zile consecutive.

 Pacientii care prezintă vomă acută dupa chimioterapie sunt mult mai susceptibili de a dezvolta greturi si varsaturi intarziate.

Toti factori de risc  predictivi pentru vomă acută sunt considerati factori de risc pentru vomă întârziată.