Malignitati hematologice la varstnici

Ultima revizuire: 03 02 2016

Terapia cu doze mari, urmata de transplant autolog cu celule stem(HDT/ASCT) este optiunea de tratament initial pentru pacientii mai tineri.

Cu toate acestea, rolul acestei abordări la pacientii in vârsta nu a fost încă stabilit în studii clinice randomizate, deoarece majoritatea acestor studii au inclus pacientii cu varsta mai mica de 65 de ani. Există, de asemenea lipsă de consens cu privire la ceea ce constituie eligibilitate de transplant la pacientii in varsta. Rapoarte recente(mai ales din studii retrospective) sugerează că ASCT poate fi benefic pentru pacienti in varsta, selectati, cu status de performanta buna si fara comorbiditati severe.

Evaluarea initială trebuie să determine dacă pacientul este un potential candidat pentru HDT / ASCT. Eligibilitatea unui pacient în vârstă pentru transplant ar trebui să se bazeze pe evaluarea vârstei lor fiziologice, mai degrabă decât de vârstă cronologică, cu o atentie deosebită pe comorbidităti, starea functionala si functia adecvată cardiaca, pulmonara, renala si hepatică. Chimioterapia pe bază de melfalan ar trebui evitata la candidati pentru transplant. Trimiterea initiala la un medic specializat in transplant ar trebui să fie luata în considerare în cazul în care exista incertitudine dacă pacientul este eligibil pentru transplant înainte de expunerea la agenti alchilanti.

In studii randomizate adaosul de talidomidă la combinatia de melfalan si prednison (MP) a fost asociat cu rate de răspuns, SFP, timpul pana la progresie si SFE, semnificativ superioare la pacientii in varsta cu mielom multiplu nou diagnosticati.

Cu toate acestea, beneficiu pe SG a fost raportat doar la două dintre aceste studii. In studiul IFM 99-06, care a comparat melfalan, prednison si Thalidomide (MPT), MP sau ASCT cu intensitate redusa, SG mediană a fost de 51.6 luni, 33,2 luni si 38.3 luni, respectiv, pentru cele trei grupuri de tratament; regimul MPT a fost asociat cu o SG semnificativ mai buna decât regimul MP ​​sau ASCT cu intensitate redusa. In studiul IFM 01/01, SG mediană a fost 44 de luni si 29 luni, respectiv, pentru pacientii in varsta (≥ 75 de ani) tratati cu MPT si MP. MPT a fost asociat cu o toxicitate semnificativa(constipatie, oboseala, tromboza venoasa profunda [TVP], neuropatie, citopenii si infectie).

Rezultatele unei analize intermediare a publicat recent un studiu randomizat, studiu de fază III (1.623 pacienti cu mielom multiplu simptomatic, netratati anterior, neeligibili pentru transplant cu celule stem) a demonstrat că, administrarea continuă de lenalidomidă si dexametazona până la progresia bolii, a imbunatatit semnificativ PFS în toate subgrupurile de pacienti, inclusiv la pacientii ≥ 75 de ani.

SFP mediană a fost de 25,5 luni pentru lenalidomida continuă si dexametazona si 21.2 luni cu MPT. A fost, de asemenea, o tendintă spre supravietuire globala superioara pentru lenalidomidă si dexametazonă, desi diferenta nu a fost semnificativă statistic. SG la 4 ani

Într-un studiu randomizat dublu-orb, multicentric, terapia de inductie cu melfalan, prednison si lenalidomida urmată de lenalidomida ca mentinere(MPR-R) a prelungit semnificativ  PFS la pacientii ≥ 65 de ani, cu mielom multiplu nou diagnosticati neeligibili pentru transplant.

Cele mai mari beneficii pe SFP au fost observate la pacientii cu varsta intre 65- 75 de ani.

MPR-R a fost de asemenea, asociat cu o rată mai mare de răspuns decât MPR sau MP (77%, 68% si 50%, respectiv). Rezultatele unei analize reper a aratat ca MPR-R a dus la o reducere de 66% a ratei de progresie care era independenta de vârstă.

Combinatii bazate pe bortezomib au fost evaluate ca terapie initială si terapie de intretinere la pacientii in varsta cu mielom multiplu netratat. Terapia de inductie cu bortezomib, melfalan si prednison (VMP) a fost superioara terapiei cu MP la pacientii (varsta medie 71 ani) cu mielom multiplu nou diagnosticati care nu au fost eligibili pentru

HDT / ASCT, iar beneficiul pe supravietuire a fost observat în toate grupele de  vârstă.

Cu toate acestea, ratele evenimentelor adverse (neuropatie periferica, citopenii si oboseala) au fost mai mari in randul pacientilor din grupul VMP decat in grupul MP. Analizele subgrupului  din studiul VISTA a aratat ca VMP a dus la o SG mai lunga in randul pacientilor mai tineri de 75 de ani, comparativ cu cei ≥ 75 de ani (rata SG la 3 ani

a fost 74,1% si 55,5%, respectiv).

În studiul randomizat Spaniol (care a evaluat terapia de inductie cu VMP sau bortezomib, Thalidomide si prednison [VTP], urmată de tratamentul de întretinere cu bortezomib, cu talidomida sau prednison la 260 de pacienti în vârstă) în faza de inductie, VTP sau VMP au dus la rate de răspuns (ratele de răspuns partiale au fost de 81% si 80%, respectiv) si SG similare, cu profiluri diferite ale efectelor secundare.

Incidenta infectiei a fost mai mare în grupul VMP, iar VTP fost asociată cu o mai mare incidenta de evenimente cardiace. În situatia de mentinere, rata RC a fost mai mare cu bortezomib si talidomidă (46%), comparativ cu  bortezomib si prednison (39%). În raportul actualizat, SFP mediana si rata SG la 5 ani au fost, de asemenea, superioare pentru Bortezomib si Thalidomide (39 luni si 69%, respectiv), comparativ cu bortezomib si prednison (32 luni si 50%, respectiv), dar diferentele nu au fost semnificative statistic.

Realizarea RC a fost asociata cu o SFP si SG la 5-ani semnificativ mai lunga. Cu toate acestea, neuropatia periferică a fost mai mare cu bortezomib si talidomidă(9%), comparativ cu bortezomib si prednison (3%). Într-un alt studiu de fază III, combinatia de 4 droguri, bortezomib, melfalan, prednison si talidomida (VMPT), urmata de întretinere cu bortezomib si talidomidă (VT) a fost asociata cu rate de răspuns si SFP mai mari, comparativ cu VMP singur, dar nu a determinat o ameliorare a SG.  Ratele SG la 3 ani au fost de 89% si 87%, respectiv, pentru VMPT urmată de VT si cu VMP. VMPT urmată de VT a fost de asemenea asociată cu o toxicitate mai mare de gradul 3 sau 4(neutropenie si evenimente cardiologic si tromboembolice).

O analiză actualizată a acestui studiu (cu o medie de urmărire de 54 de luni) a arătat că regimul VMPT-VT a prelungit semnificativ PFS comparativ cu VMP, în special la pacientii mai tineri de 75 de ani; SFP mediana a fost de 35,3 luni, cu VMPT-VT, comparativ cu 24,8 luni pentru VMP.  Ratele SG la 5 ani au fost de 61% si 51%, respectiv).

Într-un studiu de faza II, o abordare secventială care încorporează terapia de inductie bazata pe bortezomib(bortezomib, doxorubicină si dexametazona) si ASCT, urmată de terapie de întretinere cu lenalidomida a îmbunătătit ratele de raspuns global la pacientii in varsta cu mielom multiplu nou diagnosticati. Aceste constatari trebuie sa fie confirmate în studii randomizate.

  Terapie combinată bazata pe Dexametazona

Regimurile bazate pe dexametazonă sunt asociate cu cresterea mortalitatii si toxicitati hematologice severe, toxicitate comparabila cu  MP la pacientii în vârstă cu mielom multiplu nou diagnosticati care nu sunt eligibili pentru HDT / ASCT.

Într-un mare studiu randomizat (IFM 95-01), care a comparat MP cu regimuri bazate pe dexametazonă (dexametazona, singura sau în combinatie cu melfalan sau interferon), desi nu a existat nici o diferentă în SG între cele 4 grupuri de tratament, rata de răspuns fost semnificativ mai mare la pacientii cărora li administreaza dexametazona si melfalan. PFS a fost semnificativ mai buna pentru pacientii care au primit MP si melfalan si dexametazona; cu toate acestea, toxicitati asociate cu regimuri bazate pe dexametazonă (infectii severe piogenice în bratul melfalan-dexametazona; hemoragie, diabet sever, complicatii gastro-intestinale si psihiatrice în bratul cu dexametazona) au fost semnificativ mai mari decât cu MP.

Rezultatele unui studiu randomizat recent sugerează ca dozele mici de dexametazona utilizate in asociere cu lenalidomida se asociaza cu o SG mai buna pe termen scurt si o toxicitate mai scăzută decât cu ​​doze mari de dexametazona si lenalidomida la pacientii cu mielom multiplu nou diagnosticati. Tromboza venoasa profunda(TVP), infectii, inclusiv pneumonie si oboseala au fost mai frecvente toxicitati de gradul 3 sau 4.

Incidenta trombozei venoase si arteriale creste odată cu utilizarea de talidomida sau lenalidomida în asociere cu chimioterapie sau dexametazonă. Într-un studiu randomizat de fază III, aspirina si doze mici, fixe de warfarină a arătat siguranta si eficacitate similare în reducerea complicatiilor tromboembolice comparat cu heparina cu greutate moleculară mică (HGMM), la pacientii cu mielom tratati cu regim pe baza de talidomida, în timp ce la pacientii în vârstă LMWH a fost mai eficienta decât warfarina.

Se recomandă profilaxia TVP cu HGMM pentru pacientii in varsta care au primit regimuri care contin talidomida sau lenalidomida.

Sindroamele mielodisplazice(SMD) sunt un grup divers de tulburări hematologice  clonale caracterizate prin hematopoieza ineficienta ceea ce duce ulterior la citopenii si potential de transformare in LAM. În studii clinice randomizate de fază III, inhibitori metil-transferazei ADN cum ar fi azacitidine si decitabine au dovedit ca îmbunătătesc calitatea vietii prin reducerea riscului de transformare la AML precum si dependenta fată de transfuzie comparat cu regimurile conventionale sau cel mai bun tratament de sustinere la pacientii cu SMD cu risc ridicat.

Analiza subgrupului a studiului AZA-001 a demonstrat că azacitidina a îmbunătătit semnificativ SG comparativ cu ingrijirile conventionale, fara un risc crescut de toxicitate la pacientii in varsta (≥ 75 de ani)  cu MDS cu risc intermediar sau ridicat.

Ratele SG la 2 ani au fost de 55%  vs 15%, respectiv. Intr-un studiu pe 282 de pacienti cu

MDS cu risc ridicat , Itzykon et al a identificat tratamentul anterior cu doze mici de

citozin arabinozida, blasti în măduva osoasă > 15% si cariotip anormal sau complex ca predictori de rate de răspuns mai mici. Statusul de performantă ≥ 2, citogenetica cu risc intermediar si prost, prezenta blastilor circulanti si dependenta de transfuzie de eritrocite ≥ 4 unităti / 8 săptămâni au fost predictori independenti ai SG proaste. Pentru pacientii cu  SMD cu risc mai mare, azacitidina este data 7 zile la rând. Acest program poate fi o provocare pentru pacientii in varsta din cauza problemelor logistice sau de transport. Într-un studiu de faza II, schema de azacitidină de 5 zile la rand,  2 zile libere si 2 zile din  nou tratament  nu păre să aibă un impact negativ pe rata de răspuns sau durata raspunsului la pacientii in varsta ≥ de 65 ani.

Un raport recent de la Registrul Spaniol de MDS, de asemenea, a demonstrat eficacitatea egala a celor 3 programe diferite de azacytidine (5-0-0, 5-2-2 si 7 zile) la pacientii in varsta (107 pacienti; ≥75 ani) cu SMD cu risc scăzut-intermediar si intermediar-mare. Independenta de transfuzie a fost obtinuta la 40% dintre pacienti. Cu o valoare mediana

a follow-up de 14 luni, SG medie a fost de 18 luni, iar probabilitate  SG la 2 ani a fost de 34%. Un program de 5 zile nu este recomandat pentru pacientii cu SMD cu risc ridicat. Azacitidine, de asemenea s-a dovedit a fi un tratament fezabil si eficient pentru pacientii în vârstă (≥70 ani) cu SMD cu  risc scăzut. În două studii clinice mari, care a inclus predominant pacienti in varsta, SMD cu risc scazut si crescut, decitabine (program de 5 zile, administrată 15 mg / m2 la fiecare 8 ore timp de 3 zile, la o doză de 135 mg / m2 pe cura) a condus la raspunsuri durabile, îmbunătătirea hematologica si a timpului pana la transformarea in LAM sau deces. Cu toate acestea, într-un studiu de faza a III-a, 232 de

pacienti in varsta cu MDS cu risc intermediar sau ridicat neeligibili pentru chimioterapie intensiva, decitabine a dus la o îmbunătătire a SFP (6.6 vs. 3.0 luni) si de transformare in  AML (22% vs. 33% cu cele mai bune tratamentul de sustinere), dar nu a existat nici o diferenta semnificativa in SG (10.1 vs 8,5 luni) si supravietuirea libera de AML(8,8 vs. 6,1 luni), comparativ cu cele mai bune ingrijiri de sustinere.

Durată mai lungă a MDS si terapia anterioară au fost factori predictivi pentru obtinerea RC, în timp ce anomalii ale cromozomilor 5 si / sau 7, vârsta înaintată si tratamentul anterior au fost factori de prognostic negativi pentru supravietuire.

Lenalidomide a fost, de asemenea, eficace la pacientii dependenti de transfuzie cu MDS cu risc scăzut, cu deletii 5q, rezultând reducerea necesarului de transfuzii si reversarea anomaliilor citologice si citogenetice. Medicamentul de asemenea s-a dovedit a îmbunătăti independenta de transfuzie la pacientii cu SMD cu risc scăzut, fără deletia 5q.

Desi vârsta medie a pacientilor inclusi în aceste studii este de 70 ani, există putine date disponibile cu privire la riscurile si beneficiile la varstele extreme.

Transplantul alogen de celule stem hematopoietice(TCSH) este considerata a fi o optiune de tratament curativ pentru pacientii mai tineri cu MDS. Cu toate acestea, majoritatea pacientilor cu SMD sunt adultii in varsta, cu o varsta medie de 65 – 70 de ani la diagnostic. Rolul TCSH alogen nu este bine definit la acest grup de pacienti si sunt foarte limitate date la pacientii cu vârsta peste 75 de ani. Studii retrospective au arătat ca TCSH alogen  cu regimuri non-mieloablative sau cu intensitate redusa (RIC) este sigur si eficient la  pacienti ≥ de 70 de ani.

In cadrul studiului care a raportat rezultatele pe termen lung ale pacientilor (372 pacienti; 60-75 ani) tratati cu TCSH alogen nonmieloablativ, pentru afectiuni maligne hematologice în studii clinice prospective, incidenta cumulata generala la 5 ani a mortalitatii nelegate de boala si a recaderii a fost de 27% si respectiv  41%.

SG la 5 ani si SFP au fost de 35% si respectiv 32% si rezultatele pe supravietuire nu au fost statistic diferite în mod semnificativ, atunci cand pacientii au fost stratificati in functie de grupele de vârstă. În plus, cresterea vârstei nu a fost, de asemenea, asociata cu cresteri ale bolii grefa vs-gazda acuta sau cronica sau toxicitati organice.

Analiza multicentrica retrospectiva a pacientilor cu MDS care au primit TCSH alogen în cadrul Grupului european pentru Registru de transplant de sange si maduva (884 pacienti au avut 50-60 de ani si 449 pacientii au fost mai > 60 de ani), de asemenea, a raportat că nu a existat nicio diferentă semnificativă a mortalitătii non-recidiva si a SG între cele două grupe de varsta. Aceste constatari sugereaza faptul ca varsta in sine nu ar trebui să fie o contraindicatie pentru TCSH alogen la pacientii in varsta cu MDS.

Optiuni de tratament pentru pacientii (60-75 ani), cu MDS de novo ar trebui să se bazeze pe aprecierea riscului pe baza Sistemul International Prognostic Scoring (IPSS)

TCSH alogen cu conditionare de intensitate redusa (RIC)  nu a fost asociata cu o speranta de viata imbunatatita pentru pacientii cu SMD cu risc low / intermediar-1 IPSS, în timp ce a existat o ameliorare potentiala în speranta de viată pentru acei pacienti cu risc  intermediar-2 sau risc crescut IPSS.

 Limfom malign non-Hodgkin

În studiile clinice randomizate, rezultatul la pacientii in varsta care au primit terapie pe bază de antraciclină, doză completa, a fost comparabil cu cel al pacientilor mai tineri. Cu toate acestea, ratele de RC a scăzut la 45% la pacientii ≥ 70 ani.

Vârsta si interleukina-6 serica au fost identificati ca factori de prognostic independenti pentru RC si SFB la pacientii cu DLBCL.

Rituximab (un anticorp monoclonal anti CD-20) a fost bine tolerat si eficient in tratamentul pacientilor in varsta cu DLBCL. O serie de studii clinice randomizate care a inclus pacientii în vârstă exclusiv au arătat că adăugarea de rituximab la CHOP  imbunatateste supravietuirea la pacientii cu stadiu avansat de DLBCL.

Reactivarea Virusului hepatitei B (VHB) a fost raportata ca apare la pacientii tratati cu chimioterapie, cu sau fără rituximab; tratamentul cu rituximab singur este, de asemenea, un factor de risc pentru reactivarea VHB.

Profilaxia antivirala a fost demonstrata ca previne reactivarea VHB asociata cu chimioimmunoterapia.

Din cauza riscului semnificativ de reactivare a VHB asociata cu rituximab, pacientii in varsta cărora li administreaza rituximab trebuie monitorizati pentru reactivarea VHB.