Hipercalcemia

Ultima revizuire:12 01 2016

Hipercalcemia este cea mai frecventa urgentă metabolica observata la persoanele cu cancer, care apare la 10% la 20% din pacienti.

Hipercalcemia este o tulburare care cel mai frecvent rezultă din afectiuni maligne sau hiperparatiroidism primar. Alte cauze mai putin frecvente ale cresterii calciului seric includ aportul sau absorbtia crecute, boala granulomatoasă, imobilizare si utilizarea crecuta a diureticelor tiazidice. Cu toate acestea, abordarea diagnosticlui primar ar trebui sa excluda mai întâi maligntatile si bolile paratiroidei.

Criza hipercalcemică nu are o definitie exactă, desi cresterea marcată a calciului seric, de obicei, mai mult de 14 mg / dL, este asociata cu semne si simptome de hipercalcemie acuta. Tratamentul nivelului crecut de calciu  poate rezolva criza.

Domeniul de referintă al calcemiei variază între laboratoare, dar, în general, este de 8.7 – 10.4 mg / dl, cu un nivel ceva mai mare prezent la copii. Aproximativ 50% din calciu se leagă de proteine, în primul rând albumină, iar restul de 50% este ionizat si este în formă activă fiziologic

Cele mai frecvente afectiuni maligne asociate cu hipercalcemie includ mielomul, cancerul pulmonar (tumori epidermoide mai des decât tumorile celule mici) si cancerul renal. În unele cazuri, patogeneza hipercalcemiei se poate datora eliberarii de hormoni like-paratiroidieni, prostaglandinelor si factorului de activare al osteoclastelor.

Simptomele hipercalcemiei poate implica diverse sisteme de organe, inclusiv nervos, cardiac, GI, si sistemul renal.

Simptomele hipercalcemiei depind de cauza principala a bolii, perioada în care se dezvoltă (cresterea rapidă a calciului determina simptome mai severe) si starea fizică generală a pacientului.

Cresteri usoare ale nivelului de calciu sunt de obicei asimptomatice si de obicei descoperite la testele de laborator de rutina (de obicei, de până la 11,5 mg / dl).

Pe masura ce nivelul calciului creste, pot să apară următoarele simptome:

Greată

Vărsături

Alterări ale statusului mental

Dureri abdominale sau în flanc (cercetarea pacientilor cu o nouă piatră la rinichi dezvăluie ocazional un nivel ridicat de calciu.)

Constipatie

Letargie

Depresie

Slăbiciune musculare / dureri articulare vagi

Poliurie, polidipsie, nicturie

Durere de cap

Confuzie

Cresteri severe ale concentratiei calciului poate cauza comă.

Pacientii vârstnici sunt mai susceptibili de a fi simptomatici  cu cresteri doar moderate ale nivelului de calciu.

In hipercalcemia din malignitate pot lipsi multe dintre caracteristicile frecvent asociate cu hipercalcemia cauzată de hiperparatiroidism. In plus, simptomele hipercalcemiei se pot suprapune cu simptome ale malignitatii pacientului.

Hipercalcemia asociata cu calculi renali, dureri articulare si ulcer este mai probabil să fie cauzată de hiperparatiroidism.

Hipercalcemia poate produce un număr de smne nespecifice, după cum urmează:

Hipertensiune arterială si bradicardia pot fi observate la pacientii cu hipercalcemie, dar acest lucru este nespecific.

Examinare abdominala poate sugera pancreatita sau posibilitatea ulcerului.

Pacientii cu nivel crescut de lungă durată a calcemiei pot avea slăbiciune musculară proximal, care este mult mai proeminenta în membrele inferioare; de asemenea, pot avea sensibilitate ososa la palpare.

Hiperreflexie si fasciculatii linguale pot fi prezente.

Pot apărea anorexie sau greată.

Poliuria si deshidratarea sunt comune.

Letargie, stupoare, sau chiar coma pot fi observate.

Hipercalcemie de lungă durată poate determina keratopatie in banda.

Dacă hipercalcemia este cauzata de sarcoidoza, intoxicatie cu vitamina D sau hipertiroidism, pacientii pot avea datele examenului fizic sugestive de aceste boli.

Semnele si simptomele de hipercalcemie secundare metastazelor osoase sunt adesea imposibil de distins de cele ale hipercalcemiei datorate unui sindrom paraneoplazic. Rezultatele analizelor de laborator pot varia. O tumora care secreta o substanta imunoreactiva asemanatoare hormonului paratiroidian (iPTH) -va creste nivelul de adenozin monofosfat ciclic, un nivel scazut de fosfor seric si nivelurile variabile ale iPTH, în funcție de specificitatea testului. Multi pacienti cu metastaze osoase prezintă, de asemenea, caracteristici conforme cu hiperparatiroidism “ectopic”.

Un istoric si examen fizic corecte sunt adesea instrumentele cele mai utile de diagnosticare pentru a exclude cauzele non-maligne corectabile ale hipercalcemiei. Hipercalcemia în asociere cu tumori maligne oculte este rară. Prezenta de pierdere in greutate, oboseală sau slăbiciune musculară ar trebui să crească suspiciunea clinica de malignitate drept cauza de hipercalcemie.

La pacientii cu hipercalcemie prin malignitate, nivelurile serice iPTH, determinate printr-o metodă dublu-anticorp, sunt extrem de mici sau nedetectabile; nivelurile de fosfor anorganic sunt scăzute sau normale si nivelurile de 1,25-dihidroxivitamină D sunt scăzute sau normale.

Utilizarea de teste suplimentare pentru a identifica boala maligna de baza responsabila pentru hipercalcemie depinde adesea de istoric si examenul clinic

Când nivelul de calciu sunt raportate ca anormale, primul pas este de a măsura nivelul de albumină. Următorul pas  este o formulă comună utilizată în calcularea un nivel de calciu corectat :

Calciu total corectat (mg / dl) = (calciu total in mg / dL) + 0,8 (pentru fiecare descrestere în albumină serică de 1 g/dl sub valoarea de referintă [în multe cazuri, 4,1 g / dl], ulterior, se scade 0,8 pentru fiecare crestere în albumină serică de 1 g/dl peste valoarea de referință).

Dacă nivelul calcemiei corectate încă nu este exact, este posibil să se măsoare activitatea  ionului de calciu liber (de exemplu, nivelul de calciu ionizat).

Alte anomalii de laborator nespecifice frecvent intalnite la pacientii cu hipercalcemie rezulta din functia renală perturbata. Pacientii au de obicei azotemie semnificativa la prezentare.

Hipercalcemia poate produce anomalii ECG legate de potentialele  transmembranare modificate care afectează timpul de conducere. Intervalul QT scurtat este comun si în unele cazuri, intervalul PR este prelungit. La un nivel foarte ridicat al calciului, intervalul QRS se poate alungi, unda T se poate aplatiza sau inversa si un grad variabil de bloc cardiac se poate dezvolta. Efectele digoxinei sunt amplificate.

După ce diagnosticul de hipercalcemie este stabilit, următorul pas este de a determina cauza. Testarea initială se referă la tumori maligne, hiperparatiroidism si hipertiroidism care sunt cele mai frecvente cauze de hipercalcemie.

Măsurarea PTH  seric este măsura cea mai directă si sensibila a functiei glandei paratiroide. Nivelul normal variaza intre 2-6 mol/l. Un nivel de PTH nesuprimat în prezenta hipercalcemiei sugerează un diagnostic de hiperparatiroidism primar. În cazul în care nivelul de PTH este suprimat în fata unui nivel ridicat de calciu, hiperparatiroidismul este putin probabil.

Peptidul inrudit cu hormonul paratiroidian(PTHrP) se crede că mediază hipercalcemia care se dezvoltă cu multe tumori maligne. Testele pentru măsurarea acestui peptide sunt disponibile.

Măsurarea calcitriolului este dificila, dar poate fi realizată. Această valoare de laborator este utila în diagnosticarea hipercalcemiei secundare la o boală granulomatoasă, cum ar fi sarcoidoza. Acesta este adesea crescut în hiperparatiroidismul primar.

Alti electroliti, de asemenea, pot fi perturbati în hipercalcemie. Valoarea serică a fosfatului tinde să fie scăzute sau normala in hiperparatiroidismul primar si hipercalcemie din malignitati. Nivelurile de fosfat sunt crescute în hipercalcemie secundara tulburărilor legate de vitamina D sau tireotoxicoza. Nivelurile serice ale clorului de obicei, sunt mai mari de 102 mEq / L în hiperparatiroidism si mai putin decât această valoare în alte forme de hipercalcemie.

Pacientii asimptomatici cu niveluri minim crescute de calciu (<12 mg / dl) pot fi tratati in ambulatoriu, cu monitorizarea atentă a nivelului de calciu si simptomelor. Se recomanda rehidratare orală, mobilizare si eliminarea medicamentelor care contribuie la hipercalcemie. Pacientii care sunt simptomatici sau au un nivel de calciu de ≥12 mg / dl trebuie să fie internati si tratati.

Expansiunea volumului (de exemplu, solutie Ringer lactat, 0,9% NaCI)

Expansiunea volumului si cresterea natriurezei creste fluxul sanguin renal si sporeste excretia de calciu secundar  schimbului ionic de calciu pentru sodiu în tubul distal. Volumul necesar depinde de gradul hipovolemiei, functia cardiaca si renala a pacientului. Adesea, sunt necesare rate de administrare de 250 până la 500 ml/h. De obicei, debutul actiunii este dupa 12 până la 24 ore.

Există multe controverse asupra eficientei diureticelor de ansă în tratamentul hipercalcemiei. În teorie, natriureza indusă de furosemid  ar trebui să creasca excretia urinară de calciu. Cu toate acestea, în cele mai multe cazuri de hipercalcemie semnificativă, hipovolemia este prezenta. Astfel, odată ce a fost atins euvolemia cu perfuzie salină, diureticele pot fi utile în prevenirea hipervolemiei. Dozele de diuretic depind de functia renală preexistenta a pacientului  si frecventa de administrare trebuie să se bazeze pe diureza orara. La pacientii cu functie renală normală, furosemid,  20 până la 40 mg IV, poate fi initiat după ce se realizeaza expansiunea volumului, cu doze ulterioare atunci când producția de urină este mai mică de 150-200 ml / h.

Bifosfonatii (etidronat, clodronat [BONEFOS], pamidronat si acidul zoledronic [Zometa]) se leagă cu aviditate de cristale de hidroxiapatită si inhibă resorbtia osoasă. Efectele lor antiresorbtive pot fi mediate prin inhibarea osteoclastelor si activarea citokinelor. Bifosfonatii inhiba, de asemenea, recrutarea si diferentierea precursorilor de osteoclaste. Acestea sunt slab absorbite din tractul gastro-intestinal, au un timp de injumatatire (T ½) foarte lung în os si par să se acumuleze la sediile cu turnover osos activ.

Acidul zoledronic ( 4 mg iv in cel putin 15 minute) este un bifosfonat de generatia a doua, care poate fi perfuzat mai rapid si are mai putine efecte adverse sistemice decât pamidronat si alti bifosfonati; este considerat agentul de ales pentru hipercalcemia datorată malignitatii.

Pamidronat s-a dovedit a fi eficace în restabilirea normocalcemiei în 60% până la 100% din pacientii cu hipercalcemie secundară malignitatii. Doza recomandată este de 60 la 90 mg iv in 2 până la 24 ore. Efectele adverse includ febra usoara, hipocalcemie usoara si hipomagneziemie.

Clodronat, un bifosfonat de prima generatie indicat pentru cancer asociat cu hipercalcemie, este un inhibitor slab al resorbtiei osoase comparativ cu pamidronatul si acidul zoledronic. Se administreaza in doza de 300 mg IV zilnic timp de 5 zile consecutiv (perfuzat pe cel putin 2 ore) sau 800 la 3200 mg /zi, oral.

În anumite afectiuni maligne, cum ar fi limfoamele si cancerul de san sensibile hormonal, corticosteroizi pot fi de o anumită valoare în producerea unui efect antitumoral direct. In majoritatea tumorilor solide, cu toate acestea, corticosteroizi au o valoare limitată sau inexistentă.

Debutul actiunii este de 3 până la 5 zile. Dozele de prednison (sau echivalentul acestuia) pot varia de la 10 la 100 mg/zi.

Acest medicament inhiba degradarea osoasă prin legarea directa la receptorii de pe osteoclast. Ea are putine efecte adverse grave(hipersensibilitate rara) si poate fi administrata la pacientii cu insuficienta de organ.

Instalarea actiunii calcitoninei este de 2 până la 4 ore, dar efectul său hipocalcemic este de scurtă durată si peak-ul actiunii la 48 de ore. Există putin raspuns la continuarea tratamentului. Dozele variază de la 2 la 8 U/kg SC sau IM la fiecare 6 până la 12 ore. Acesta poate fi adecvat pentru pacientii simptomatici cu nivelul de calciu extrem de ridicat coroborate cu cresterea volumului si tratamentul cu bifosfonati, din cauza debutului actiunii acesteia in termen scurt.

Acest medicament are efect inhibitor drect pe osteoclast si poate bloca efectele vitaminei D sau parathormonului. Este eficienta în aproximativ 80% dintre pacientii cu hipercalcemie secundara malignitatii.

Instalarea actiunii plicamicinei este de 24 până la 48 ore. Durata normocalcemiei variază, dar retratamentul este necesar 72 pina la 96 de ore la majoritatea pacientilor. Doza uzuală este de 25 pg /kg (10 la 50 pg / kg).

Toxicitate semnificativă creste cu injectiile multiple si include toxicitate renală si hepatică. Trombocitopenia este un efect advers comun.

Azotat de galiu inhiba direct osteoclastele si creste calciul din oase, fără a produce efectele citotoxice asupra celulelor osoase. El restabileste cu succes normocalcemia în 75% până la 85% dintre pacienti.

Debutul actiunii azotatului de galiu este de 24 până la 48 ore. Doza este de 100 până la 200 mg / m2, administrată în perfuzie iv continuă timp de 5 zile.

Există unele dezavantaje la terapia cu azotat de galiu, incluzind necesitatea internarii si  perfuziilor zilnice si potentialul său de nefrotoxicitate. S-a recomandat ca medicamentul nu trebuie utilizat la pacientii cu niveluri de creatinină mai mare de 2,5 mg/dl.