Tromboză venoasă profundă (TVP) si embolismul pulmonar (EP) sunt frecvente si provocări clinice serioase. În Statele Unite, incidenta estimata a TVP si EP sunt de aproximativ 450.000 si 355,000 cazuri pe an, respectiv. Incidenta reală este probabil mult mai mare decât este în prezent documentata din cauza acuzelor si simptomelor de multe ori vagi. EP poate fi asociat cu mortalitate crescută si contribuie la aproximativ 240.000 de decese anual în Statele Unite.
Armand Trousseau a remarcat asocierea dintre tromboză si cancer în urmă cu mai mult de 125 ani.
Riscul de tromboembolism venos (TEV) la pacientii cu cancer, care s-au constatat în mai mult de 90% din pacientii cu cancer, depinde de:
– tipul si gradul de malignitate;
– tipul de tratament al cancerului;
– existenta si natura comorbiditati;
– schimbări în hemostaza sângelui.
Prevalenta trombozei venoase observata clinic la pacientii cu cancer este de 15%. Pacientii cu interventii chirurgicale, in curs de terapie hormonală si chimioterapie au cel mai mare risc.
Tromboza venoasă este a doua cauza de deces la pacientii cu cancer.
Etiologia TEV la pacientii cu cancer
Etiologia TEV la pacientii cu cancer poate fi atribuită mai multor factori, printre care stările de hipercoagulabilitate, interventiile chirurgicale, chimioterapie, catetere venoase centrale si imobilizarea prelungită.
Mecanismele prin care tumorile produc o stare de hipercoagulabilitate nu sunt complet elucidate, dar ele pot fi atribuite anomaliilor compozitiei sângelui(cresterea concentratiilor plasmatice ale factorilor de coagulare, procoagulantul A al cancerului, factorul tisular si citokine) precum si de eliberarea crescuta de activator de plasminogen. TEV postoperator a fost mai frecvent la pacientii cu boli maligne (36%) decât la pacientii cu boală benigna (20%), conform analizelor recente ale mai multor studii clinice la pacientii chirurgicali.
Pacientii supusi chimioterapiei au un risc crescut de tromboză venoasă secundară deteriorarii celulelor endoteliale prin toxicitatea drogurilor. În trialul ATAC, anastrozolul, inhibitor de aromatază (Arimidex) a fost comparat cu tamoxifenul timp de 5 ani la 9.366 de femei aflate în postmenopauză cu cancer de san localizat. Patruzeci si opt din pacienti (1,6%) cărora li sa administrat anastrozol au dezvoltat evenimente de TVP, comparativ cu 74 de pacienti (2,4%) in bratul cu tamoxifen (P = 0.02). Anastrozolul a fost asociat cu reduceri semnificative ale TVP si ar trebui să fie luat în considerare pentru tratamentul initial la această populatie.
Cateterele venoase centrale predispun pacientii la tromboza extremitatii superioare si tromboza de vena axilara / vena subclavie. Cateterele sunt de asemenea predispuse la ocluzie. Staza venoasă crescută cauzata de imobilitate promovează de asemenea, baltirea(staza) sângelui în sinusurile venoase intramusculare de vitel si poate duce la formarea de tromboză.
Tipuri tumorale asociate cu TEV
Mai multe tipuri de tumori au fost asociate cu rate mai mari de TEV, inclusiv cele care provin din pancreas, plamani si alte tumori secretoare de mucină. În general, tipurile de tumori asociate cu o incidentă crescută a evenimentelor tromboembolice reflecta frecventa tumorilor în populatia generală. La femei, cele mai frecvente tumori sunt mamare, pulmonare, ginecologice, precum si gastrointestinale(GI); la barbati, prostata, tumori pulmonare si gastro-intestinale sunt cele mai comune. Cu toate acestea, bolile maligne hematologice (mielom multiplu, limfom, leucemie) au, de asemenea, rate semnificative de TEV.
Tratament
Câteva clase de medicamente au fost folosite pentru prevenirea si tratamentul TEV. Abordări nefarmacologice de profilaxie pot include compresia pneumatică intermitentă si ciorapi elastici.
Terapia anticoagulantă rămâne baza tratamentului medical pentru tromboza venoasa profunda (TVP), deoarece este neinvaziva, tratează majoritatea pacientilor (aproximativ 90%), cu nici o sechela fizica imediata demonstrabilă a TVP, ea are un risc scăzut de complicatii si rezultatele sale demonstrează o îmbunătătire a morbiditătii si mortalitătii. Meta-analize ale studiilor randomizate de heparina nefractionata (HNF) si heparină cu greutate moleculară mică (HGMM) au arătat că ele au fost similare, cu risc de recurenta a TVP de 4%, risc de embolism pulmonar (EP) de 2% si un risc de hemoragie majora de 3%.
Heparina
Terapia initiala anticoagulanta implică în mod traditional heparină IV in perfuzie continua până se obtine o anticoagulare sistemică adecvată. Anticoagularea rapida este esentială în primele 24 de ore de la diagnostic, reducând incidenta trombozei venoase recurente în primele 3 luni de la 25% la 5%.
Heparină in perfuzie continuă pentru initierea tratamentului a fost din ce în ce mai mult înlocuită cu injectii subcutanate simple sau de doua ori pe zi cu zi de heparina cu greutate moleculară mică (HGMM). Efectele antitrombotice ale HGMM se coreleaza cu greutatea corporală si permite dozarea fixa, fara monitorizare de laborator; permite, de asemenea, tratamentul in ambulatoriu al trombozei venoase profunde necomplicate (TVP). Cu toate acestea, heparina in perfuzie IV rămâne tratamentul de alegere pentru cei cu insuficientă renală în stadiu terminal.
Liniile directoare actuale recomanda tratament anticoagulant pe termen scurt cu HGMM subcutanat (SC), heparina nefractionată (HNF) IV, HNF cu doza fixa SC, sau fondaparinux SC. Tratamentul initial cu HGMM, HNF, sau fondaparinux trebuie să continue timp de cel putin 5 zile si până ce raportul international normalizat (INR) este de 2 ori, sau mai mare timp de 24 ore. Un antagonist al vitaminei K, cum ar fi warfarina trebuie initiat împreună cu HGMM, HNF sau fondaparinux în prima zi de tratament.
Agentii farmacologici utilizati în mod obisnuit pentru tromboprofilaxie si tratamentul TEV includ heparina nefractionată (HNF, standard, doze mici, sau doză ajustată), anticoagulante orale, cum ar fi warfarina si heparine cu greutate moleculară mică (HGMM). Pacientii cu cancer, frecvent spitalizati, au un risc crescut pentru TEV de la moderat pana la grad ridicat de risc si tromboprofilaxia farmacologica este de obicei indicată.
Anticoagulantele preferate si recomandate pentru tratamentul TEV sunt HGMM. HNF pot fi necesare în cazul în care pacientul are o procedură planificată sau este pe dializă. Dacă HGMM pe termen lung nu sunt accesibile, se ia în considerare trecerea la warfarină după 5 zile de tratament HGMM.
Tratamentul initial al TVP si EP include HGMM in spital si HGMM in ambulatoriu pentru pacientii cu risc scazut de TEV.
Tratamentul si profilaxia cu HGMM pentru TEV sunt variabile. Cele mai frecvente HGMM folosite în Statele Unite sunt dalteparină, enoxaparina si tinzaparin.
Dacă se foloseste HNF(Heparina), acesta se administrează ca un bolus de 5000 UI urmata de o perfuzie continuă, de obicei, initiată la o doză între 750 și 1000 UI/oră. Un timp de tromboplastină partial (PTT) si timpul de protrombină (PT) sunt efectuate înainte de începerea tratamentului. PTT este apoi verificat din nou la aproximativ 4 până la 6 ore după începerea tratamentului, iar HNF este titrata la aproximativ 1,5-2 ori nivelul de control al PTT la majoritatea pacientilor.
Pentru pacientii fără acces la HGMM sau în cazul în care o astfel de terapie este contraindicata, warfarina este de obicei începuta în ziua 1 sau 2 de tratament. Terapia este monitorizata pentru a mentine un raport international normalizat (INR) între 2 și 3. (Pacientii cu proteze valvulare necesită un INR mai mare dacă se utilizeaza HNF).
Este o practică standard de a mentine HNF(heparina) timp de 4 până la 5 zile, în timp ce warfarina este titrata la niveluri terapeutice. Majoritatea pacientilor sunt mentinuti pe warfarina timp de minimum 6 luni, în functie de factorii de risc. Răspunsul pacientului la warfarina depinde de numerosi factori, cum ar fi vârsta, dieta, consumul de alcool, precum si functia hepatica si gastro-intestinala si medicamentele administrate concomitent. Pacientii cu cancer activ trebuie să continue tratamentul anticoagulant, de preferintă cu HGMM atât timp cât cancerul rămâne activ.
Pacientii cu TEV recurent sunt de obicei mentinuti pe anticoagulante pentru tot restul vietii lor.
Studii recente au demonstrat siguranta si eficacitatea HGMM în tratamentul si gestionarea TEV. Mai multe studii au demonstrat ca nu exista diferente semnificative in tromboembolismul recurent si riscul crescut de sângerare cu HNF si HGMM. Pentru că HGMM nu necesită perfuzie continuă si o testare serica frecventa, pacientii cu risc scăzut sunt acum tratati in ambulator.
Atât ASCO cat si Comprehensiv National Cancer Network (NCCN) recomanda HGMM ca agenti preferabili pentru tratamentul TEV la pacientii cu cancer.
Dozele de HGMM variază în functie de produs si nu sunt echivalente.
Enoxaparina(Clexane) este, în general administrata o dată sau de două ori pe zi pentru tratamentul TEV, în timp ce indicatiile pentru tinzaparin si dalteparină sunt pentru administrarea odata pe zi.
Doza administrată de obicei pentru tratamentul TVP cu enoxaparină este de 1 mg/kg SC la fiecare 12 ore. [Lovenox, Xaparin, Clexane-seringi preumplute cu 20(0,2 ml)mg, 40(0,4 ml)mg, 60(0,6ml)mg, 80(0,8ml)mg, 100(1ml)mg].
Tinzaparin (Inohep-seringi preumplute 3500 UI anti-factor Xa/0,35 ml, 4500 UI anti-factor Xa/0,45 ml, 10000 UI anti-factor Xa/0,5 ml, 14000 UI anti-factor Xa/0,7 ml, 18000 UI anti-factor Xa/0,9 ml) se administrează prin injectare SC in doză de 175 UI/kg de greutate corporală o dată pe zi.
Doza dalteparin(Fragmin) este de 200 UI / kg, sc o dată pe zi, pentru prima lună, urmat de 150 UI / kg de SC zilnic după aceea. (Fragmin-seringa preumpluta cu 5000UI/0,2 ml).
Terapia cu HGMM este continuată cel putin 5 zile în timpul fazei acute a tratamentului. În general, monitorizarea de laborator nu este necesară, desi pentru persoanele cu insuficientă renală sau la cei cu greutate corporală mai mică de 50 kg sau care sunt obezi, ar putea să fie monitorizate concentratiile plasmatice de anti-factor Xa.
Într-un studiu international comparând beneficiile de tratament pe termen lung ale dalteparinei cu cele ale warfarinei la pacientii cu cancer si TEV, dalteparină a redus substantial rata recurentelor de TEV, fără o crestere a sângerarilor. Pe baza acestui studiu, pacientii cu cancer, care necesită tratament al TEV ar trebui să continue dalteparină (sau, eventual, o alta HGMM) în timpul fazei cronice de tratament în loc de trecerea la warfarină. Probleme de costuri pot solicita pacientilor sa ia in continuare warfarina.
Anticoagularea pe termen lung este necesară pentru a preveni frecventa mare de tromboză venoasă recurenta sau evenimente tromboembolice. Întreruperea anticoagularii în primele 12 săptămâni de tratament a dus la o incidentă de 25% a trombozei recurente. Antagonisti ai vitaminei K orală (warfarina, trombostop, sintrom) rămâne abordarea preferată pentru tratamentul pe termen lung, care permite terapie orală cu doza unica care poate fi continuat in ambulatoriu.
Warfarina întrerupe productia hepatica de factorii de coagulare dependenta de vitamina K. Efectul este întârziat cu 72 de ore până ce factorii de coagulare existenti sunt eliminati sau utilizati. Efectul initial creează o stare de hipercoagulabilitate deoarece anticoagulantele dependente de vitamina K (proteină C și S) sunt eliminate primele din organism, în timp ce procoagulanti dependenti de vitamina K continuă să circule. În această perioadă, anticoagularea cu heparina este important pentru a preveni agravarea trombozei. Se recomandă mentinerea unui raport international normalizat(INR) la 2-3; un INR mai mare nu îmbunătăteste eficienta si raporturi mai mici ale INR nu reduc complicatiile hemoragice.
Durata tratamentului cu warfarină a fost evaluată de către mai multe studii clinice prospective, randomizate. Durata tratamentului variază în functie de factorii de risc si etiologie presupusa. Un prim-episod trombotic venos sau un eveniment trombotic din cauza unui factor de risc reversibil tranzitoriu ar trebui să fie tratati timp de cel putin 3 luni. Întreruperea tratamentului anterior de 12 săptămâni duce la o crestere absoluta de 8% a trombozelor recurente în următoarele 12 luni. Tratamentul pentru 3 luni determina o incidenta anuala a trombozei venoase profunde recurente (TVPR) de 3%.
Pentru pacientii cu primul episod de tromboză venoasă idiopatica, durata tratamentului trebuie să fie de 6-12 luni. Cu toate acestea, beneficiul anticoagularii dispare după întreruperea tratamentului la 1 an, fapt care a determinat multi medici sa continue tratamentul pe termen nelimitat. Decizia pentru a continua anticoagularea trebuie să fie adaptata la fiecare pacient, luând în considerare riscul de sângerare si preferinta pacientului, cu reevaluarea tratamentului la intervale periodice.
Pentru pacientii cu un prim episod de tromboză venoasă si anticorpi antifosfolipidici documentati sau 2 sau mai multe conditii trombofilice (factor combinat V Leiden si mutatii genice ale protrombinei 20210A), este indicat cel putin 12 luni de tratament. Sase până la 12 luni de tratament initial sunt indicate la pacientii cu oricare dintre următoarele: deficiente de antitrombină, proteina C, proteina S sau, factorul V Leiden, protrombina 20210A, hiperhomocisteinemie sau un nivel ridicat de factor VIII (> 90%). Terapia indefinita este de asemenea considerata în ambele grupuri de pacienti.
Toti pacientii cu cancer internati ar trebui să fie evaluati pentru TEV si trebuie administrata profilaxie adecvată cu agenti farmacologici. În cazul în care acestea sunt contraindicate, atunci trebuie considerate alternative mecanice(ciorapi compresivi, compresie pneumatică intermitentă). Ar trebui încurajată deplasarea timpurie atat cat este tolerata.
Profilaxia pentru TEV include următoarele:
– Heparina NeFractionata(HNF) 5.000 de unitati SC la fiecare 8 ore;
– dalteparină(Fragmin-seringa preumpluta cu 5000UI/0,2 ml) 5.000 de unitati sc zilnic;
– enoxaparina[Lovenox, Xaparin, Clexane- seringi preumplute cu 20(0,2 ml)mg, 40(0,4 ml)mg, 60(0,6ml)mg, 80(0,8ml)mg, 100(1ml)mg], 40 mg/zi SC, odata pe zi
– fondaparinux(Arixtra fiole de 2,5 mg) 2,5 mg pe zi, SC (pentru pacientii alergici la produsele de heparina).
Limitele anticoagulari
Anticoagularea are limitele sale. Desi inhibă propagarea cheagului, aceasta nu înlătură trombul si se observă un risc variabil de sângerare semnificativă clinic. La 2-4% din pacienti, tromboza venoasa profunda (TVP) progreseaza la embolismul pulmonar simptomatic (PE) în ciuda anticoagularii. În situatia de EP, 8% dintre pacienti au recidive în ciuda anticoagularii, din care 30-45% sunt fatale. Desi anticoagularea reduce semnificativ riscul de EP si extinderea TVP, aceasta nu reduce incidenta sindromului posttrombotic (PTS), care necesită îndepărtarea accelerată a trombusului existent, fără deteriorarea valvelor venoase.
Principalele efecte adverse ale tratamentului cu heparină includ sangerarea si trombocitopenia. Aproximativ 2% dintre pacienti prezinta sângerări majore în primele 3 luni de tratament si 1-3% pe an, în anii următori. Rata de fatalitate estimată pentru fiecare episod de hemoragie majora este de 13%. Dezvoltarea trombocitopeniei trebuie să alerteze clinicienii in privinta diagnosticului de trombocitopenie indusă de heparină (TIH), care pot apărea la până la 3% din pacientii tratati cu heparină pentru mai mult de 4 zile. Există două tipuri: cea mai comuna forma este o trombocitopenie mediată nonimun auto-limitata care rezolvă la încetarea tratamentului; trombocitopenie mediată imun mai putin frecventa si care poate determina complicatii tromboembolice catastrofale.
Dificultăti în Anticoagulare
De multe ori apar provocări terapeutice la pacientii care primesc tratament anticoagulant pentru TEV si care au nevoie de interventii chirurgicale si prin urmare, întreruperea temporară a tratamentului lor anticoagulant.
Orientări preoperator
Momentul întreruperii tratamentului cu anticoagulante depinde de tipul de tratament si de interventia chirurgicală planificata. Pentru pacientii care au primit heparina in perfuzie permanenta, perfuzia poate fi întrerupta cu 4 până la 6 ore inainte de procedura. Un timp de coagulare (PTT) ar trebui să fie efectuat inainte de procedura pentru a verifica reversarea totală a efectului anticoagulant al tratamentului. În cazurile în care este notata doar reversare partială sau apare o urgentă, poate fi administrata plasmă proaspătă congelată pentru reversarea rapidă a efectului anticoagulant.