Zometa (acid zoledronic)

A fost aprobat in SUA initial in: 2001

Zometa conține acid zoledronic, un acid bisfosfonic care este un inhibitor al resorbției osoase osteoclastice. Acidul zoledronic este desemnat chimic ca acid fosfonic monohidrat(1-hidroxi-2-imidazol-1-il-fosfonoetil).:

Principala acțiune farmacologică a acidului zoledronic este inhibarea resorbtiei osoase. Desi mecanismul antiresorbtiv nu este complet inteles, mai mulți factori contribuie la această acțiune. In vitro, acidul zoledronic inhibă activitatea osteoclastică si induce apoptoza osteoclastelor. Acidul zoledronic de asemenea, blochează resorbtia osteoclastica a osului si cartilajului mineralizat, prin legarea sa de os. Acidul zoledronic inhibă activitatea osteoclastică crescută si eliberarea de calciu osos indusă de diversi factori stimulatori eliberati de tumori.

In vitro, legarea de proteinele plasmatice este scăzută, cu fracția nelegată variind de la 60% la 77%. Timpul de injumatatire terminal este de 146 ore.  Acidul zoledronic nu inhibă enzimele citocromului P450 la om in vitro. Acidul zoledronic nu suferă metabolizare in vivo. În studiile la animale, mai puțin de 3% din doza administrată intravenos a fost găsita în fecale, indicând faptul că este eliminat  intact prin rinichi. Se elimina prin urina in 20-55% nemodificat in primele 24 de ore.

Clearance-ul renal 0-24 ore de acid zoledronic a fost de 3,7 ± 2,0 l / h.

Zometa este un bisfosfonat indicat pentru tratamentul:

1.-Hipercalcemia de malignitate definita ca si calciu corectat cu albumina(cCa) ≥ 12 mg/dl(3,0 mmol/l), utiliziand formula cCa in mg/dl=Ca in mg/dl +0,8(4,og/dl-albumina pacient(g/dl).

2.-Pacienții cu mielom multiplu si la pacientii cu tumori solide si metastaze osoase documentate, in asociere cu  terapia antineoplazica standard. Cancerul de prostata care a progresat după cel putin un tratament hormonal.

Limitare de utilizare: Siguranța si eficacitatea Zometa nu a fost stabilita pentru folosirea în hiperparatiroidism sau hipercalcemia nelegata de tumori.

-4 mg in perfuzie intravenoasă timp de nu mai puțin de 15 minute in 100 ml SF sau G5%.

-4 mg ca retratament după minim 7 zile.

Pacienții care primesc Zometa ar trebui să aibă creatinina serica evaluată înainte de fiecare tratament.Ajustări ale dozelor de Zometa nu sunt necesare în tratarea pacienților cu hipercalcemie prin tumori maligne care se prezinta cu insuficiență renală usoara pana la moderata, înainte de initierea tratamentului (creatinina serica mai mica de 400 mmol / l sau mai puțin de 4,5 mg /dl).

Pacienții trebuie rehidratat adecvat înainte de administrarea de Zometa.

Trebuie luată în considerare severitatea, precum si simptomele de hipercalcemie induse de tumori atunci când se considera utilizarea Zometa. Hidratarea viguroasa cu solutie salină, ca parte integrantă a terapiei hipercalcemiei, ar trebui să fie inițiata prompt, pentru a restabili eliminarea de urină la aproximativ 2 l/zi pe perioda tratamentului. Hipercalcemie usoară sau asimptomatica poate fi tratata cu măsuri conservatoare (de exemplu, hidratare cu solutie salină, cu sau fără diuretice de ansă). Pacienții trebuie hidratați adecvat pe tot parcursul tratamentului, dar hiperhidratarea, în special la acei pacienți care au insuficiență cardiacă, trebuie evitată. Tratamentul cu diuretice ar trebui

să nu fie angajat înainte de corectarea hipovolemiei.

Repetarea dozei de Zometa 4 mg poate fi luată în considerare dacă calcemia nu revine la normal sau nu rămâne normală după tratamentul inițial. Se recomandă un minim de 7 zile înainte de reluarea tratamentului, pentru a permite un raspuns complet la doza inițială. Functia renală trebuie monitorizată cu atentie la toți pacientii tratati cu Zometa si

creatinina serica trebuie evaluată înainte de reînceperea tratamentului cu Zometa.

2. Mielomul multiplu și metastaze osoase de la tumori solide.

-4 mg in perfuzie intravenoasă timp de ≥ 15 minute la intervale de 3-4 săptămâni pentru pacienții cu clearance-ul creatininei mai mare de 60 ml/min. Durata optima a terpiei nu se cunoaste. Trialurile clinice actuale sustin  utilizarea de bisfosfonati pina la 2 ani. Durate mai lungi de terapie cu bisfosfonati poate furniza beneficii dar nu a fost testat inca in trialuri clinice.

-Reducerea dozei la pacienții cu insuficiență renală.

-coadministrarea de  suplimente de calciu oral 500 mg/zi si multivitamine ce conține 400 de unități internationale de vitamina D pe zi.

Se administrează printr-o linie de perfuzie separat si nu se permite să vină în contact cu orice tip de calciu sau soluții care contin cationi bivalenti

4 mg / 100 ml de unică folosință gata de utilizare flacon

4 mg / 5 ml de unică folosință flacon de concentrat

Zometa nu trebuie amestecat cu calciu sau alte soluții perfuzabile care conțin cationi bivalenți, cum ar fi Soluția Ringer lactat si ar trebui să fie administrată ca o singură soluție intravenoasă pe o linie separată de toate celelalte droguri.

Concentratul extras trebuie diluat în 100 ml de 0,9% clorură de sodiu, sau glucoză 5%. Dacă nu este utilizat imediat după diluare, pentru integritate microbiologica, soluția trebuie să fie pastrata la frigider la 2°-8°C.  Timpul total dintre diluare, păstrare la frigider si sfârșitul administrarii nu trebuie să depășească 24 de ore.

-4 mg in perfuzie intravenoasă timp ≥ 15 minute in 100 ml SF sau G5%

-4 mg ca retratament după minim 7 zile.

2. Mielomul multiplu și metastaze osoase de la tumori solide.

-4 mg in perfuzie intravenoasă timp de ≥ 15 minute, in 100ml SF sau G5% la intervale de 3-4 săptămâni pentru pacienții cu clearance-ul creatininei mai mare de 60 ml / min. Durata optima a terpiei nu se cunoaste. Trialurile clinice actuale sustin  utilizarea de bisfosfonati pina la 2 ani. Durate mai lungi de terapie cu bisfosfonati poate furniza beneficii dar nu a fost testat inca in trialuri clinice.

Hipersensibilitate la orice component al Zometei

-Pacienții tratați cu Zometa nu trebuie tratați cu Reclast.

1.- Se recomanda Rehidratarea in mod adecvat a pacienților cu hipercalcemie prin tumori maligne, înainte de administrarea de Zometa si monitorizarea electroliților în timpul tratamentului.

Pacienții cu hipercalcemie prin malignitate trebuie rehidratati adecvat înainte de administrarea Zometa.

Diureticele de ansă nu ar trebui să fie utilizate până când pacientul nu este rehidratat adecvat si trebuie utilizate cu precauție in combinație cu Zometa, cu scopul de a evita hipocalcemia. Zometa trebuie utilizat cu precautie cu alte medicamente nefrotoxice.

Parametrii metabolici legati de hipercalcemie, cum ar fi nivelurile serice de calciu, fosfat, magneziu si creatinina serica, ar trebui să fie atent monitorizată după inițierea tratamentului cu Zometa. Dacă apar hipocalcemie, hipofosfatemie, sau hipomagneziemie, poate fi necesar terapie suplimentara pe termen scurt.

2.-Toxicitatea renală poate fi mai mare la pacienții cu insuficiență renală. Nu se recomanda doze mai mari de 4 mg. Tratamentul la pacienții cu insuficiență renală severă

nu este recomandat. Se monitorizeaza creatinina serica înainte de fiecare doza.

Zometa este excretată intactă în principal prin rinichi, iar riscul de reactii adverse, în special reactii adverse renale, poate fi mai mare la pacientii cu insuficientă renală. Datele privind siguranta si farmacocinetica sunt limitate la pacienții cu insuficiență renală severă si riscul de deteriorare renala este crescut.  Insuficiență renală preexistenta si ciclurile multiple cu Zometa si alți bisfosfonați sunt factori de risc pentru deteriorarea renala ulteriora cu Zometa. Factorii care predispun la deteriorarea renala, cum ar fi deshidratarea sau utilizarea altor medicamente nefrotoxice, ar trebui să fie identificate si gestionate, dacă este posibil.

Tratamentul cu Zometa la pacienții cu hipercalcemie prin malignitate cu insuficiență renală severă ar trebui să fie considerat numai după evaluarea riscurilor si beneficiilor tratamentului. În studiile clinice, pacientii cu creatinina serica mai mare de 400 pmol / L sau mai mare de 4,5 mg / dl au fost excluși.

Tratamentul cu Zometa nu este recomandat la pacienții cu metastaze osoase cu insuficiență renală severă. In studiile clinice, pacientii cu creatinină serică mai mare de 265 mmol/L sau mai mare de 3,0 mg/dl au fost exclus si au fost doar 8 din 564 de pacienți tratati cu Zometa 4 mg in perfuzie de 15 minute cu o creatininei de baza mai mare de 2 mg / dl. Date farmacocinetice limitate există la pacienții cu clearance la creatinina <  30 ml / min.

3.-A fost raportată Osteonecroza maxilarului. Examinari dentare preventive ar trebui

fi efectuate înainte de începerea Zometa. Se recomanda evitarea procedurilor dentare invazive. Osteonecroza maxilarului (ONM) a fost raportată predominant la pacientii cu cancer, tratati cu bisfosfonati intravenos, inclusiv Zometa. Mulți dintre acești pacienți au primit, de asemenea, chimioterapie si corticosteroizi care pot fi factori de risc pentru ONM. Experiența după punerea pe piată si literatura sugerează o mai mare frecvența a rapoartelor de ONM bazate pe tipul tumorii (cancer mamar avansat, mielomul multiplu), si statusul dentar(extractie dentara, boala parodontala, traumatisme locale, inclusiv proteza prost montata). Multe rapoarte de ONM a implicat pacienti cu semne de infecție locală, inclusiv osteomielită. Pacienții cu cancer ar trebui să mentină o bună igienă orală o examinare dentară cu stomatologie preventivă înainte de tratamentul cu bisfosfonați.

În timpul tratamentului, acești pacienti trebuie să evite interventiile stomatologice invazive, dacă este posibil. Pentru pacienții care dezvoltă ONM in timpul tratamentului cu bisfosfonați, chirurgia dentară poate exacerba starea. Pentru pacienții care necesită

proceduri stomatologice, nu există date disponibile care să sugereze dacă întreruperea tratamentului cu bifosfonați reduce riscul de ONM. Judecata clinică a medicului curant trebuie să ghideze planul de management pentru fiecare pacient în funcție de evaluarea beneficiu/risc individual.

5.-Poate apare invaliditate osoasa severă, pot să apară dureri articulare si/sau dureri musculare articulare. Se intrerupe Zometa dacă apar simptome severe.

6.-Zometa poate afecta fătul. Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să fie informate de riscul potential pentru făt si sa evite să devină gravide.

7.-Fracturi femurale subtrohanteriene atipice si diafizare au fost raportate la pacienții tratați cu bisfosfonați. Aceste fracturi pot apare după traumatisme minime sau nu.Se recomanda evaluarea pacienților cu dureri de coapsă sau la nivel inghinal, pentru a exclude o fractură femurală. Se ia în considerare întreruperea tratamentului la pacienții suspectati de a avea o fractură femurală atipică.

8.-Hipocalcemia: Se corecteaza inainte de a initia tratamentul cu Zometa. Se suplimenteaza  in mod adecvat cu calciu și vitamina D.

Cele mai frecvente evenimente adverse (mai mare de 25%) au fost greata, oboseala,

anemie, dureri osoase, constipație, febră, vărsături si dispnee.

Aminoglicozidele: Pot avea un efect aditiv in scăderea calcemiei pentru perioade prelungite.

Diureticele de ansă: utilizarea concomitentă cu Zometa poate creste riscul de

hipocalcemie.

Medicamente nefrotoxice se folosesc cu prudenta..

Alaptare: Nu se cunoaște dacă Zometa este excretat în lapt la om.

Utilizare Pediatrica: Nueste  indicat pentru utilizarea la copii si adolescenți.

Utilizarea in Geriatrie: îngrijire specială pentru a monitoriza funcția renală.