Yervoy(Ipilimumab)

A fost aprobat in SUA in anul 2011.

Yervoy este un anticorp ce blocheaza antigenul 4 T limmfocitar citotoxic (CTLA-4). Yervoy(ipilimumab) este un anticorp monoclonal uman recombinat care se leaga la antigenul 4 asociat Limfocitului T citotoxic(CTLA-4). Ipilimumab este o imunoglobulina IgG1 Kapa si este produs in culturi celulare de mamifere.

CTLA-4 este un reglator negativ al activarii limfocitelor T. Ipilimumab se leaga la CTLA-4 si blocheaza interreactia CTLA-4 cu liganzii, CD80/CD86. Blocada CTLA-4 creste activarea si proliferarea limfocitelor T. Mecanismul de actiune al efectului ipilimumabului la pacientii cu melanom malign este indirect, posibil prin raspunsul imun antitumoral mediat de limfocitele T.

            1. Tratamentul melanomului malign local avansat nerezecabil si metastatic in monoterapie sau in asociere cu Nivolumab la pacientii cu expresie scazuta a PD-L1.

Asocierea nivolumab cu ipilimumab nu se utilizează la pacienții cu Boala interstiţială pulmonara simptomatica, Insuficienta hepatica severa, Hepatita virala C sau B in antecedente sau pacienți care urmează tratament imunosupresiv pentru o afecțiune concomitenta(inclusiv corticoterapie in doza zilnica mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison), aceste condiții fiind contraindicații absolute.

           2. Carcinomul renal avansat

Combinatia nivolumab plus ipilimumab este indicata ca tratament de primă linie pentru carcinomul renal non-urotelial, avansat, cu prognostic intermediar sau nefavorabil la pacienți adulți.

           3.Cancerul bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) 

Nivolumab în asociere cu Ipilimumab și 2 cicluri de chimioterapie pe bază de săruri de platină este indicat pentru tratamentul de primă linie al cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici metastazat, la adulții ale căror tumori nu prezintă mutație sensibilizantă EGFR sau translocație ALK.

• pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani sau peste

• Melanom avansat local si/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic

• Evaluarea extensiei bolii locale, regionale si la distanta (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea in stadiile avansate de boala, cu leziuni prezente, documentate clinic (fotografie) sau imagistic

• Este permis tratamentul imunoterapic anterior cu alte medicamente decât modulatori ai CTLA4 (de ex inhibitori PD1 sau PDL1)

• Status de performanta ECOG 0-2* (*vezi observația de mai jos)

• Este permisa prezenta metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea sa fie tratate si stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doza de întreținere)* (*vezi observația de mai jos)

          a.  Monoterapie cu  Yervoy 3mg/kg administrat IV in perfuzie de 90 minute, la 3 saptamini, in total 4 administrari.

          b. Asociere Yervoy cu Nivolumab Pentru pacienții pentru care Nivolumab la inițiere se administrează in asociere cu Ipilimumab, pe durata administrării Ipilimumab doza de Nivolumab este de 1 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, pe durata a 30 de minute, la fiecare 3 saptamani pentru primele 4 administrări, urmata de faza a doua de administrare a Nivolumab in monoterapie.

Solutia de Yervoy se dilueaza in Ser fiziologic sau Glucoza 5% pentru a obtine o solutie finala de 1 mg/ml( 250ml SF sau G%). Solutia diluata se poate pastra in frigider maxim 24 de ore la temperatura de 2⁰-8⁰C sau 25⁰-28⁰C. Nu se amesteca cu alte medicamente. Se administreaza in 90 minute printr-un filtru in line nonpirogen

Se intrerupe permanent pentru reactii adverse severe.

Regimul de inducție recomandat pentru ipilimumab este de 3 mg/kg administrate intravenos pe durata a 90 de minute la fiecare 3 săptămâni, în total 4 doze. Pacienților trebuie să li se administreze regimul complet de inducție (4 doze) în funcție de tolerabilitate, indiferent dacă apar leziuni noi sau dacă leziunile existente progresează. Evaluarea răspunsului tumoral trebuie efectuată doar după finalizarea terapiei de inducție. Testele funcției hepatice (TFH) şi testele funcției tiroidiene trebuie evaluate la momentul inițial şi înaintea fiecărei doze de ipilimumab. În plus, orice semne sau simptome de reacţii adverse mediate imun, inclusiv diaree şi colită, trebuie evaluate în timpul tratamentului cu ipilimumab. Conduita terapeutică în cazul reacţiilor adverse mediate imun poate necesita reţinerea unei doze sau întreruperea definitivă a terapiei cu ipilimumab şi iniţierea corticoterapiei sistemice în doze mari. În unele cazuri, poate fi luată în considerare asocierea altei terapii imunosupresoare. Nu se recomandă reducerea dozelor.

Flacoane de 50mg/10ml(5mg/ml)

Flacoane de 200 mg/ml(5mg/ml)

Niciuna

 – Reactii adverse mediate imun datorita proliferarii si activarii limfocitelor T. Aceste reactii mediate imun pot implica orice organ. Cele mai frecvente si severe reactii adverse mediate imun sunt enterocolita, hepatita, dermatita(incluziv necroliza toxica buloasa), neuropatia si endocrinopatia. Majoritatea acestor reactii adverse mediate imun apar in timpul tratamentului, dar o minoritate pot apare la saptamini si luni de la intreruperea tratamentului.

-Enterocolita poate fi severa si chiar fatala. Tramentul consta in corticoterapie 1-2mg/kg si terapia diareei, hidratare.

-Hepatite mediate imun: Se recomanda monitorizarea testelor hepatice inaintea fiecarei doze de Yervoy

-Dermatite mediate imun(sindrom stevens-johnson, necroliza toxica epidermala, rash. Trtatamentul consta in corticoterapie 60mg/zi

 -Endocrinopatii mediate imun: Se monitorizeaza functia tiroidiana prin testele hormonale anterior fiecarei doze de yervoy. La fiecare vizita se evalueaza semnele si simptomele de endocrinopatie. Se instituie terapia hormonala de substitutie daca este necesar.

Neuropatii senzitivo-motorii manifestate prin slabiciune bilaterala, alterarea sensibilitatii, parestezii sau sindrom Guillain –Barre. Se recomanda administrare de corticoterapie 1-2 mg/kg/zi pentru neuropatii severe.

– Se intrerupe permanent tramentul cu Yervoy pentru reactii adverse mediate imun severe. Se retrage doza pentru reactii adverse mediate imun moderate pina la remiterea simptomelor si pacientul a primit cel putin 7,5 mg prednison/zi. Se recomanda administrarea de corticosteroizi in doze mari pentru reactii mediate imun severe, persistente sau recidivante.

Cele mai frecvente reactii adverse(>5%) sunt diareea, oboseala, rash si colita.

Sarcina: Bazati pe studiile animale, Yervoy poate determina afectare fetala.

Mame care alapteaza: se intrerupe alaptarea sau Yrervoy.

Vârstnici Nu s-au raportat diferenţe în ceea ce priveşte siguranţa sau eficacitatea între pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) şi cei mai tineri (< 65 ani). Nu sunt necesare ajustări specifice de doză la acest grup de pacienţi.

Insuficienţă renală 

Siguranţa şi eficacitatea YERVOY nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă renală. Pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu sunt necesare ajustări specifice de doză la pacienţii cu disfuncţie renală uşoară până la moderată.

Insuficienţă hepatică

Siguranţa şi eficacitatea YERVOY nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu sunt necesare ajustări specifice de doză la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Administrarea YERVOY se va efectua cu precauţie la pacienţii cu concentraţii plasmatice ale transaminazelor ≥ 5 x LSVN sau ale bilirubinei > 3 x LSVN înainte de iniţierea tratamentului