Vismodegib( ERIVEDGE)

Denumirea comercială comuna: ERIVEDGE®

Clasificare: diverse

Mecanism de actiune:

Vismodegib este un inhibitor oral, cu greutate moleculară mică a caii de semnalizare Hedgehog (Hh). În embriogeneza,  calea de semnalizare Hh regleaza cresterea si diferentierea celulara. Aceasta cale este, de obicei in stare latenta in tesuturile adulte,

dar pacientii cu carcinom bazocelular (CBC) au mutatii genetice care activeaza calea Hh. Această activare conduce la proliferarea necontrolată a celulelor bazale ale pielii si supraexpresia in exces a proteinei 1 asociate gliomului(GLI1).

Vismodegib se leagă selectiv la proteina transmembranară omoloaga (SMO), prevenind astfel transmiterea semnalului Hh, rezultând regresia tumorii si a bolii. Vismodegib vizează, de asemenea, mutatii omoloage punctiforme (PTCH1) si modificari de exprimare a GLI1.

Dupa administrare orala timpul pina la varful concentratiei este de 2,4 zile. Biodisponibilitatea  este de 32%; solubilitatea este dependentă de pH (solubilitate redusa  cu  cresterea pH -ului). Nu exista informatii cu privire la traversarea barierei hematoencefalice.

Se leaga de proteinele plasmatice in proportie mai mare de 99%, în principal de albumină si acid alpha1 glicoproteina.

Metabolismul se produce in ficat  prin oxidare, glucuronoconjugare si clivajul inelului de  piridină;  Eliminare lentă prin urina 4% si fecale 82% (ca medicament nemodificat in primul rand). Timpul de injumatatire înjumătătire este de  4 zile.

ERIVEDGE ™ (vismodegib) este indicat pentru tratamentul adultilor cu carcinom cu celule bazale metastatic sau cu carcinom local avansat cu celule bazale, care a reaparut dupa o interventie chirurgicala sau care nu sunt candidati pentru chirurgie sau care nu sunt candidati pentru radioterapie.

Doza recomandată este de 150 mg oral, o dată pe zi. Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu apă, cu sau fără alimente. Pentru a evita expunerea accidentală a pacienţilor şi a personalului medical, capsulele nu trebuie deschise.
În studiile clinice, tratamentul cu Erivedge a fost continuat până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. Întreruperile de tratament, cu durata de până la 4 săptămâni, au fost permise în funcţie de tolerabilitatea individuală.

Capsule cu 150 mg de vismodegib.

• antecedente de reactii de hipersensibilitate la vismodegib

• copii si adolescentii sub 18 ani

• femeile  însărcinate sau care alăptează

• femeile cu potential reproductiv(FPR) sau barbatii fertili.

• Pacientii nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului cu vismodegib, inclusiv în timpul întreruperilor de doză si timp de 24 de luni după întreruperea tratamentului.

• Vismodegib se distribuie în spermă; pacientii de sex masculin nu trebuie să doneze spermă în timpul tratamentului cu vismodegib, inclusiv pe durata întreruperilor de doză si timp de 2 luni după întreruperea tratamentului.

Populatii speciale: Femeile cu potential reproductiv(FPR) în perioada fertilă pot fi tratate cu conditia ca acestea să respecte conditiile Programului de prevenire a sarcinii.  Programul de preventie a sarcinii(PPS). Aceste conditii includ utilizarea adecvată a contraceptiei de exemplu, două metode simultane si eficiente de control a nasterii sau abstinenta. Măsuri contraceptive sunt indicate chiar si la femei cu antecedente de infertilitate si cele care au amenoree si nu sunt la menopauză si trebuie să fie, practic, cel putin 4 săptămâni înainte de începerea tratamentului, în timpul tratamentului, precum si timp de 24 de luni după întreruperea tratamentului. Pacientii de sex masculin trebuie să respecte conditiile PPS si sa foloseasca un prezervativ cu spermicid in timpul oricarui contact sexual cu FPR, chiar dacă acestia au fost supusi unei vasectomii. Prezervativele trebuie utilizate în timpul tratamentului, întreruperii dozei si timp de 2 luni după întreruperea terapiei.

Cancerigenitate: Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate. Cazuri de carcinom cu celule scuamoase cutanat (cuSCC) au fost raportate cu utilizarea vismodegib la pacientii cu carcinom cu celule bazale  avansat, care au deja un risc crescut de dezvoltare  a SCC.

Mutagenitate: Nu este mutagen în testul Ames. Vismodegib nu este clastogen la mamifere la testele cromozomiale in vitro si in vivo.

Fertilitatea: În studiile clinice, amenoreea a fost raportată la femeile aflate la vârsta fertilă. Reversibilitate afectarii fertilitătii este necunoscuta. În studiile la animale, au fost raportate următoarele: număr crescut de celule germinale degenerate, număr scăzut de spermatozoizi, acumularea anormală de resturi celulare în epididim, motilitatea spermatozoizilor este scazuta si număr redus de corpi galbeni.

Sarcina: FDA il clasifica in Sarcina la Categorie D. Există dovezi pozitive de risc fetal uman, dar beneficiiile prin utilizare la femeile gravide poate fi acceptabilă în ciuda riscului(de exemplu, dacă este nevoie de droguri într-o situatie amenintatoare de viata sau pentru o boală gravă pentru care medicamente mai sigure nu pot fi folosite sau sunt ineficiente). În studiile de dezvoltare embrio-fetală la animale, vismodegib a traversat placenta, rezultănd malformatii fetale, inclusiv anomalii craniofaciale, perineu deschis si  degete absente si/sau fuzate. O crestere a incidentei retardarii fetale sau variatii au fost, de asemenea observate.

Alăptarea nu este recomandată din cauza potentialului de secretie în laptele matern. Datorită potentialului de a provoca defecte de dezvoltare grave, pacientii nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu vismodegib, inclusiv în timpul întreruperii dozei si timp de 24 de luni după întreruperea tratamentului.

Cele mai frecvente reactii adverse (incidentă de ≥ 10%), sunt spasme musculare, alopecie, disgeuzie(alterare a simtului gustativ), scădere în greutate, oboseală, greată, diaree, scăderea poftei de mâncare, constipatie, artralgii, vărsături si ageuzie(pierderea patologica a simtului gustativ).

 Nu este necesară nicio ajustare a dozei  in insuficienţa renală uşoară şi moderată . Datele disponibile privind pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt foarte limitate. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării reacţiilor adverse.
Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă.