Vinorelbin(navelbine)

Sinonim (e): Vinorelbin tartrat, VRL, VNL, NVB

Denumirea comercială comuna: Navelbine

Clasificare: inhibitor mitotic

Vinorelbine este un alcaloid de vinca semisintetic derivat din vinblastina. Alcaloizi vinca cum ar fi vincristina si vinblastina sunt initial obtinuti din frunzele de  brebenoc (Vinca rosea). Vinorelbine inhibă cresterea celulară prin legarea de tubulina microtubulilor mitotici. Ca si alti inhibitori mitotici, vinorelbina promovează apoptoza in celulele tumorale. In vitro vinorelbina prezinta rezistenta atat multidrog cat si rezistenta non-multidrog.  Microtubulii sunt prezenti în fusul mitotic, axonii neuronali si alte celule. Inhibarea microtubulilor mitotici pare că se corelează cu activitatea antitumorală, în timp ce inhibarea microtubulilor axonali pare că se corelează cu neurotoxicitatea. Comparativ cu vincristină si vinblastina, vinorelbina este mai selectiva împotriva microtubulilor mitotici decât a microtubulilor axonali in vitro, care ar putea justifica neurotoxicitatea mai scazuta a Vinorelbinei. Vinorelbina este un agent  radiosensibilizant. Este agent specific de faza a ciclului celular(M fază).

Este larg distribuit în organism, mai ales în splină, ficat, rinichi, plămâni, timus; moderat în inimă, muschi; minim in grasimi, creierul, maduva hematogena. Niveluri ridicate au fost gasite atat in tesuturile normale  cat si maligne, cu difuzie lentă in afara tesuturilor maligne. Traverseaza bariera hematoencefalica existand niveluri comparabile in plasma si creier. Se leaga de  proteinele plasmatice in proportie de 80-91%.

Se metabolizeaza prin enzimele hepatice ale citocromului P450 in metaboliti activi(vinorelbină deacetil) si metabolit inactivi( vinorelbină N-oxide).

Vinorelbină si metabolitii săi se excretă în bilă si apoi in fecale in 46% si prin urina in 18%. Timpul de injumatatire terminal este de 28-44 ore.

Cancerul de san

Cancerul pulmonar cu celule  non-mici

Cancerul de col uterin

Cancerul pulmonar cu celule mici

Canceru1 ovarian

Flacoane cu 10mg si 50mg de Vinorelbine in concentratie de 10mg.ml. Se pastreaza la frigider, se evita congelarea. Se fereste de lumina.

            -infuzie intermitenta IV: in 50 ml de SF in 6-10 minute. Dupa infuzia vinorelbinei se spala vena cu 75ml-125 ml SF. Se poate administra si in 75-125 ml SF su G5% in 10-20 minute.

            -infuzie continua IV de 96 de ore prin pompa portabila sau diluata in 1000 ml SF administrata printr-un cateter central.

Este contraindicat absolut in administrare intratecala, deorece poate determina deces.

            Doze:

                        -saptaminal: 30 mg/m2 IV in ziua 1

                        – la 3 saptamini: 25-30 mg IV in ziua 1 si 8

In insuficienta renala nu este necesara ajustarea dozei. In caz de dializa se recomanda reducerea dozei de la 25 mg/m2 la 12,5 mg/m2 administrat dupa efectuarea dializei.

In insuficienta hepatica se recomanda ajustarea dozei dupa cum urmeaza:

Precautii speciale:

Administrarea accidentala intratecală (IT) de alti alcaloizi din vinca a dus la deces. Este o urgentă medicală dacă vinorelbină este accidental administrata intratecal. Vinorelbina ar trebui să fie marcata cu o etichetă auxiliara si o etichetă de medicament, ambele declarând “Avertisment: Numai pentru uz intravenos – Fatal în cazul administrarii pe alte rute.

Neuropatia: Vinorelbina este mai putin neurotoxica decât alti alkaloizi de Vinca. Cu toate acestea, pacientii cu antecedente sau neuropatie preexistenta trebuie monitorizati pentru semne si simptome  noi sau care se agraveaza în timp ce care primesc vinorelbine.

Carcinogenicitate: Nu există informatii.

Mutagenitate: Nu este mutagen în testul Ames, dar mutagen în testele pe mamifere.

Fertilitatea: Nu există informatii.

Sarcina: FDA il include la medicamente permise in Sarcina la Categorie D. Există dovezi pozitive de risc fetal la om, dar beneficiile rezultate din utilizarea la femeile gravide poate fi acceptabilă în ciuda riscului (de exemplu, dacă este nevoie de droguri într-o situatie amenintatoare de viata sau pentru o boală gravă pentru care medicamente mai sigure nu pot fi utilizate sau sunt ineficiente).

Alăptarea nu este recomandată din cauza secretiei potentiale în lapele matern.

1. Mielosupresia si alte efecte hematologice manifestata prin anemia severa la 2-14%, leucopenie severa la 12-16%( cu un varf la 7-10 zile si recuperare la 7-14 zile) si trombocitopenie la 4-6%.

Vinorelbine este un vezicant moderat si poate produce leziune la extravazare(de exp. necroza tisulara locala considerabila si / sau tromboflebita). Reactii la locul de injectare apar la aproximativ o treime din pacienti, dintre care la 2% au fost severe. Reactiile includ eritem, durere la locul de injectare, colorarea traiectului venei, eruptii cutanate localizate si urticarie. A fost raportată flebita chimică proximal de locul de injectarii. Aparitia si severitatea iritatiei venoase pare a fi redusă atunci când vinorelbina se administrează sub formă de perfuzie in 6-10 minute si spălare cu cel putin 75 la 125 ml NS după administrare. Apare la aproximativ 5-10% dintre pacienti; cu toate acestea, frecventa flebitei a fost notabil mai mare în studiile clinice în care Vinorelbina a fost administrata in 1 ora. O compresa calda pe vena distală poate ajuta la minimalizarea reactiei la locul injectarii. Hidrocortizon 100 mg IV poate fi administrat înainte de vinorelbină dacă pacientul a prezentatat durere la administrare.

4. Dispnee acuta si bronhospasm sever apar rar. Reactia acută seamănă cu un eveniment alergic si pot raspunde la bronhodilatatoare. Factori de risc include utilizarea concomitentă a mitomicinei.  Reactiile pulmonare subacute apar în decurs de o oră după administrarea medicamentului si pot fi caracterizate prin tuse, dispnee, hipoxemie si infiltrare interstitială. Reactiile pulmonare subacute pot raspunde la terapia cu corticosteroizi. Oxigenul poate furniza ameliorarea simptomatica.

5. Neuropatia periferica usoară până la moderată (parestezii, hipoestezie) este cea mai frecventa toxicitate neurologica raportata si de obicei reversibila la întreruperea vinorelbinei. Cisplatinul nu pare să crească efectele neurotoxice ale vinorelbinei. Cu toate acestea, tratamentul anterior cu paclitaxel poate duce la neurotoxicitate cumulativa.

6. Alopecia se manifesta ca subtierea treptata a  parului, dar pierderea totală a părului este neobisnuita. Alopecia este o toxicitate  cumulativa.

7. Dureri în piept: Majoritatea rapoartelor despre durerile in piept sunt la pacientii cu antecedente de boli cardiovasculare sau tumori pulmonare. Ischemia miocardică acută a fost rareori raportata.

8. Durere în tesuturile tumorale: Un sindrom acut dureros la sediul tumorii poate apărea în timpul sau în termen de 30 de minute după prima doză de vinorelbine. Durerea dureaza de obicei timp de o oră sau mai putin, dar poate continua timp de două zile. Factorii de risc includ recidiva locoregionala a cancerului capului si gatului. Teoria este că o interventie chirurgicală si/sau radiaterapie anterioara provoca o leziune nervoasă si că vinorelbină ulterioara provoaca o durere nevralgica. Durerea poate fi gestionata cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau corticosteroizi si pot necesita uneori analgezice narcotice.