Temozolomide(Temodal)

Sinonime: TMZ, SCHS2.365, CNVM 362856

Denumirea comercială comuna: TEMODAL, TEMODAR

Clasificare: agent alchilant

Temozolomide suferă o conversie chimică rapidă la pH-ul fiziologic la compusul activ, monometil carboxamidă triazeno imidazol (MTIC). Citotoxicitatea MTIC este considerat a fi datorata în primul rând metilarii ADN-ul în pozitia O⁶ a guaninei. Atât temozolomida cat si dacarbazină sunt precursori ai MTIC. Spre deosebire de dacarbazina, temozolomida nu necesită activare metabolică de citocromul P450. Activitatea antitumorală a

temozolomidei este dependenta de schema. Prin comprimarea schemei, poate fi posibil să se administreze doze ulterioare de temozolomidă atunci cand nivelurile proteinei de​​reparare a ADN-ului, O⁶ metiltransferaza-methylguanine-ADN (MGMT) sunt mici, prelungind astfel expunerea sistemică la medicament si MTIC pentru a îmbunătăti citotoxicitatea si rata de răspuns. Un regim de 12 de ore a fost testat, iar studiile clinice care implica scheme de 4 si 8 ore sunt în curs de evaluare.

Absorbtie orală rapida si completa, cu 100% biodisponibilitate. Alimentele intarzie absorbtia dar este clinic nesemnificativa.

Tmpul pina la vârful concentratiei plasmatice este de1 h; a crescut la 2,3 ore după mese cu continut ridicat de grăsimi. Dupa absorbtie distributie este extensiva tisulara; echilibru între plasmă si lichidul ascitic este atins după 2 h.

Traverseaza bariera hemato-encefalică, fiind 9-29% din concentratia serica.

Se leaga de proteinele plasmatice in 10-20%. Se metabolizeaza rapid si spontan dependent de pH in MTIC care este metabolitul activ si in metaboliti inactivi, amino imidazol carboxamidă (AIC), metabolit acid al temozolomidei(MAT).

Clearence-ul hepatic si renal joacă un rol minor în eliminare. Se elimina urinar in 5-10% neschimbat in 24 de ore si 38% recuperat in 7 zile(6% neschimbat, 12% AIC, 2% ca TMA, 17% metaboliti neidentificati polari).

Timpul de înjumătătire terminal al temozolomidei este: 1.8 h (oral) al MTIC: 1,5-1,8 h.

Astrocitom

Glioblastoma

Melanom

Metastaze cerebrale de la tumori solide

Tablete cu 5mg, 20 mg, 100mg, 140mg, 250 mg temozolomide. Se pastreaza la temperatura camerei. Se protejeaza de lumina.

Flacoane cu 100mg temozolomida pudra. Se pastreaza la frigider.

Oral:                150mg/m2(100-200mg/m2), PO odata pe zi , 5 zile consecutiv, zilele 1-5, se repeta la 4 saptamini.

Administrarea pe stomacul gol sau in momentul culcarii poate reduce greata si varsaturile

Intravenos: infuzie intermitenta 150 mg/m2(100-200 mg/m2) IV in perfuzie de 90 minute, odata pe zi, timp de 5 zile, zilele 1-5

In caz de insuficienta renala se utilizeaza cu atentie la pacienti cu clearence la creatinina < 36ml/min. Nu exista informatii in cazuri de dializa.

Nu exista informatii pentru cazuri de insuficienta hepatica.

-antecedente de reactii de hipersensibilitate la temozolomidă sau dacarbazine

-Au fost raportate afectare hepatică, inclusiv insuficientă hepatică letală; se recomanda teste ale functiei hepatice înainte de tratament si monitorizarea periodică.

Cancerigen: cancerigen la sobolani.

Mutagenitate: mutagen la testul Ames.

Fertilitatea: Temozolomide a fost legat de toxicitatea testiculară în studiile pe animale, si poate avea efecte suplimentare pe reproducere, inclusiv infertilitate si genotoxicitatea. Deoarece infertilitatea poate fi ireversibila, bărbatii sunt sfătuiti să solicite

consiliere cu privire la crioconservarea spermei înainte de începerea tratamentului.

Sarcina: FDA il clasifica in  Sarcina la Categoria D.

Există dovezi pozitive de risc fetal la om, dar beneficiile de utilizare la femeile gravide pot fi acceptabile în ciuda riscului(de exemplu, dacă este nevoie de droguri într-o situatie ce pune în pericol viata sau pentru o boală gravă pentru care medicamente mai sigure nu pot fi utilizate sau sunt ineficiente). Bărbatii si femeile sunt sfătuiti să utilizeze o

metodă eficientă de control al nasterii în timpul si la 6 luni dupa tratament.

Alăptarea nu este recomandată din cauza secretiei potentiale în laptele matern.

1.Fenomene toxice hematologice: Incidenta trombocitopeniei(9%) si neutropeniei(4%) a fost de aproximativ trei ori mai mare la femei. Varful citopeniei este la 21-28 de zile cu recuperare dupa 14 zile de la varful citopeniei. Copii si adolescentii par sa tolereze concentratii plasmatice mai mari de temozolomidă înainte de a atinge toxicitatea care limitează doza. Acest lucru este posibil datorită rezervelor de maduva osoasa crescuta la pacientii tineri, <18.

2.Hepatotoxicitate, incluzind cresterea enzimelor hepatice,  hiperbilirubinemie, colestază, hepatită si insuficientă hepatică fatala a fost observată la temozolomidă si pot să apară dupa mai multe săptămâni sau mai mult de la ultimul tratament. Functia hepatică

trebuie evaluata înainte de initierea tratamentului si apoi periodic in timpul efectuarii tratamentului.

3.Greata si varsaturile severe apar la 4-5% din pacienti; pot fi reduse prin administrarea temozolomidei pe stomacul gol.