Tamoxifen

Sinonim: Tam, tamoxifen

Denumire comercială comună: APO-TAMOX, GEN-TAMOXIFEN, NOLVADEX-D, NOVO-TAMOXIFEN, TAMOFEN

Clasificare: anti-hormon endocrin

Tamoxifenul si mai multi dintre metabolitii săi se crede că actionează ca antagonisti de estrogen, prin legarea competitivă la receptorii de estrogen din tumorii si alte tinte tisulare, care produc un complex nuclear ce scade sinteza ADN-ului. Acest mecanism pare a avea efecte citostatice, determinand celulele sa se acumuleze in fazele G0 si G1. Tamoxifen poate avea, de asemenea, activitate citotoxică; tamoxifen poate induce apoptoza independent de expresia receptorului de estrogen. De asemenea, este recunoscut faptul că tamoxifenul actioneaza ca agonist estrogenic pe endometru, os si lipide.

Polimorfismul genetic poate influenta eficacitatea si toxicitatea tamoxifenului si a

metabolitilor sai. Este bine absorbit pe cale orala. Timpul pina la vârful plasmatic al concentratiei serice este de 3-7h. Concentratii mari au fost gasite in uter si san. Traverseaza bariera hemato-encefalică. Se leaga de proteinele plasamatice in proportie de  ​​99%. Se metabolizeaza hepatic de citocromul P450(CYP3A4 major) in metaboliti activi, N-desmethyltamoxifen, 4-hidroxitamoxifen, 4-hidroxi-N-desmethyltamoxifen (endoxifen) si metaboliti inactivi.

Prezinta o circulatie enterohepatica extensiva. Se elimina prin urina in  9-13% si prin fecale in 26-65%. Timpul de injumatatire terminal este de de 5-7 zile( 3-21 zile);

Indicatii primare:

Melanoma

Tumori cerebrale

Sarcoma de tesuturi moi

Tumori carcinoide

Cancer endometrial

Cancer pancreatic

Tablete de 10mg sau 20 mg. Se pastreaza la temperatura camerei si se fereste de lumina.

oral:  -20 mg PO odata pe zi

-20 mg PO de 2 x/zi

In insuficienta renala nu este necesara ajustarea dozei.

In insuficienta hepatica nu exista informatii cu privire la ajustarea dozei.

Cancerigen: Tamoxifen este carcinogenic.

Mutagenitate: Nu este mutagen în testul Ames si în testele de mutatie la mamifere in vivo.

Fertilitatea: Tamoxifen poate provoca tulburari ale ciclului menstrual, inclusiv menstruatii rare sau amenoree. Tamoxifen nu induce menopauza. Femeile aflate in premenopauza trebuie sfătuite sa nu devină gravide în timpul tratamentului cu tamoxifen. Tamoxifen a fost utilizat pentru a trata infertilitatea. Tamoxifen a cauzat în impotenta la barbati.

Sarcina: FDA il include la medicamente permise in Sarcina la  Categorie D. Există dovezi pozitive de risc fetal la om, dar beneficiile de utilizare la femeile gravide pot fi acceptabile în ciuda riscului (de exemplu, dacă este nevoie de droguri într-o situatie ce pune in pericol viata sau pentru o boală gravă pentru care medicamente mai sigure nu pot fi utilizate sau sunt ineficiente).

Alăptarea nu este recomandată din cauza secretiei potentiale in laptele matern. Tamoxifen poate inhiba lactatia.

Grupe speciale: Riscul de evenimente adverse grave este mai mare la pacientii cu vârsta peste 50 de ani. Femeile la vârsta fertilă trebuie să initieze tratament cu tamoxifen in timpul menstruatiei. Contraceptivele nonhormonale ar trebui să fie folosite si sarcina evitată timp de 2 luni de la intreruperea tamoxifenului. Pacientii cu porfirie trebuie

sa evite tamoxifen, pentru ca tamoxifenul a fost asociat cu atacuri acute de porphyria.

1.Bufeurile sunt unul dintre cele mai frecvente evenimente adverse raportate la femeile care iau tamoxifen, dar sunt rareori severe. Dacă sunt severe, ele pot fi controlate la unii pacienti cu o doza scazuta sau divizată. Pacientii care au somnul întrerupt de transpiratii nocturne abundente pot beneficia de luarea tamoxifenului dimineata. Mai multe

medicamente s-au dovedit a reduce frecventa si severitatea bufeurilor. Ocazional tamoxifenul trebuie întrerupt din cauza bufeurile severe, care reduc semnificativ calitatea vietii.

2. Raspunsul de exacerbare a simptomelor la Tamoxifen: o crestere tranzitorie a durerii osoase, o acutizare a bolii locale (cresterea în mărime a leziunii preexistente

 tumefactia si înrosirea) si/sau hipercalcemie pot apărea la initierea tratamentului la pacientii cu cancer mamar metastatic. Calciu seric ar trebui evaluat la orice pacient cu metastaze osoase extinse in tratament cu tamoxifen care au simptome sugestive de hipercalcemie. Asa-numitul răspuns de exagerbare la tamoxifen poate fi un semn favorabil, desi hipercalcemia poate necesita tratament.

3. Modificări endometriale: tamoxifenul are un efect stimulant asupra endometrului, posibil actionând ca un agonist partial. Tamoxifen a fost asociat cu o incidentă crescută a modificărilor endometriale, incluzind hiperplazie, polipi, fibrom uterin si endometrioza.

4. Boli maligne uterine asociate cu tamoxifen sunt în mod tipic adenocarcinoame de endometru; sarcoame uterine, un cancer endometrial cu prognostic prost, a fost, de asemenea, rareori raportat. Riscul relativ de cancer endometrial creste cu durata tratamentului cu tamoxifen; acest risc relativ este mic si trebuie să fie cântărit.

Fata de beneficiile potentiale ale tamoxifenului. Femeile care primesc sau au primit tamoxifen ar trebui să aibă de rutină examinare ginecologica si trebuie sfătuite să raporteze orice simptome ginecologice anormale, cum ar fi  menstruatii neregulate, sângerări anormale vaginale, scurgeri vaginale sau durere si presiune pelvină.

Ecografia endovaginală si/ sau biopsia endometriala pot fi necesare pentru a exclude malignitatea.

5. Modificări oculare (retinopatie, opacitate corneană, scăderea acuitătii vizuale) au fost raportate la pacientii tratati cu tamoxifen. O crestere modestă a riscului de aparitie a cataractei a fost asociată cu tratamentul cu tamoxifen. Relatia dintre doza de tamoxifen si formarea cataractei nu este cunoscuta.

Pacientii care primesc sau au primit tamoxifen ar trebui să fie chestionati cu privire la simptomele de toxicitate oculara.

6. Evenimente tromboembolice, inclusiv tromboză venoasă profundă, accidente vasculare cerebrale si embolie pulmonară sunt crescute prin tratamentul cu tamoxifen. Se recomanda utilizarea tamoxifenului  cu prudentă la persoanele cu antecedente de evenimente tromboembolice, în special cele care nu au primit tratament anticoagulant sistemic.

7. Hepatotoxicitate constă de obicei din cresteri tranzitorii asimptomatice ale enzimelor hepatice Cu toate acestea, anomalii hepatice mai serioase, inclusiv ficat gras, colestaza, hepatita au apărut rar; rareori au fost raportate decese.

8. Profilul lipidic: tamoxifenul afecteaza favorabil profilul lipidic prin scaderea colesterolului total si a colesterolului LDL; acest efect nu se traduce intr-un risc redus de boala ischemica cardiaca. Tamoxifen pare să scadă moderat concentratia colesterolului HDL si creste nivelul trigliceridelor. Rar au aparut  cazuri de pancreatită. Se recomanda monitorizarea periodică a trigliceridelor si colesterolului la pacientii care au luat tamoxifen care au hiperlipidemii preexistente sau alte indicatii.

9. Mielosupresie a fost raportată cu tamoxifen. Scăderi temporare al trombocitelor si leucocitelor pot sa apara. Tendintele hemoragice sunt mai putin frecvente, iar numărul de trombocite au revenit la normal fără intreruperea tratamentului.

10. Masa osoasa: tamoxifenul are în general, un efect favorabil asupra masei osoase. Tamoxifenul reduce resorbtia osoasă si scade turnovere-ul osos manifestat prin reduceri ale markerilor turnover-ului osos si cresteri ale densitatii ososae.

Tamoxifenul actionează în principal asupra osului trabecular, cum ar fi coloana vertebrala lombara si are un efect redus asupra osului cortical. Efectul tamoxifenului pe densitatea osoasa poate depinde de statusul menopauzal, deorece femeile aflate in premenopauza au demonstrat o pierdere de densitate minerala osoasa a coloanei vertebrale lombare si articulatia coxofemurala.

11. Estrogenul asociat cu tamoxifenul: Desi terapia de substitutie hormonală nu se recomandă  la pacientele cu cancer de san cu receptori estrogenici pozitivi sau în timp ce primesc tamoxifen, simptomele post-menopauza pot provoca disconfort considerabil

pacientelor; terapia de substitutie poate fi luata în considerare dacă alte optiuni de tratament nu exista. In cazul în care se utilizează estrogeni, se prescrie cea mai mică doză pentru ameliorarea simptomelor, monitorizarea pacientului cu atentie si se ia în considerare utilizarea  pe termen scurt.  În cazul acuzelor vaginale cum ar fi dispareunia, uscaciunea si disfunctia sexuala, REPLENS, o crema hidratanta vaginala cu durată lunga poate fi incercata. Dacă este ineficienta se recomanda doze mici de estrogen topic poate fi considerat. ESTRING produce un efect local cu nivelurile sistemice măsurabile numai pentru primele 24 de ore. PREMARIN crema poate fi folosita dar pot avea niveluri sistemice variabile legate de absorbtia prin tesuturile vaginale.  Riscurile potentiale si beneficiile ar trebui să fie discutate si trebuie să fie utilizata cea mai mică doză pentru ameliorarea simptomelor, iar tratamentul trebuie să fie regulat evaluat.

12. Sucul de grepfrut si tamoxifen: Sucul de grapefruit inhibă metabolismul CYP3A4 al tamoxifenului în intestin si poate creste nivelul plasmatic al tamoxifenului. Semnificatia clinică a unei rate scăzute a metabolismului intestinal la metaboliti activi este necunoscut.

13. Utilizare de antidepresive cu tamoxifen: Metabolizarea tamoxifenului la metaboliti activi 4-hidroxi-N-demetil-tamoxifen (Endoxifen) este inhibată de paroxetină, un puternic inhibitor al CYP2D6. Alti inhibitori selectivi de recaptare ai serotoninei care inhibă CYP2D6,  inhibă de asemenea si metabolismul tamoxifenului. Magnitudinea reducerii concentratiei plasmatice a endoxifenului asociat cu inhibitori ai CYP 2D6 depinde si de variatiile genotipurilor CYP 2D6. Nivelurile minim active ale tamoxifenului si a metabolitilor săi activi nu sunt cunoscute. Semnificatia clinica a unei  rate scăzute de hidroxilare a endoxifenului nu se cunoaste; beneficiul potential de utilizare a antidepresivelor trebuie pusa în balantă cu riscurile potentiale.