Ruxolitinib(jakafi)

A fost aprobat initial in SUA in 2001

Ruxolitinib este un inhibitor de kinaza cu denumirea chimică (R) -3- (4- (7H-pirol [2,3d] pirimidin-4-il) -1 H-pirazol-1-il) -3-fosfat cyclopentylpropanenitrile si o greutate moleculară de 404.36.

Ruxolitinib, un inhibitor al kinazei, inhiba kinazele Janus[(JAK)-initialele de la Just Another Kinases 1 si 2) JAK1 si JAK2 care mediază semnalizarea unui număr de citokine si factori de crestere care sunt importante pentru hematopoieza si functia imuna. Semnalizarea JAK implica activarea STAT [Signal transducer and activator of transcription-(translatia semnalului si activarea transcrierii)] pentru  receptorii de citokine, activarea si localizarea ulterioară a STAT in nucleu care conduce la modularea expresiei genelor.

Mielofibroza (MF) este un neoplasm mieloproliferativ (NCP) cunoscut a fi asociat cu semnalizarea perturbata a JAK1 si JAK2. Intr-un model de MPN pozitiv pentru JAK2V617F la soareci, administrarea orală de ruxolitinib a prevenit splenomegalia, a scăzut preferential celulele mutante JAK2V617F in splina si a scazut citokinele inflamatorii circulante(de exemplu, TNF-α, IL-6).

Ruxolitinib este absorbit rapid dupa administrare orala cu un varf al concentratiei plasmatice la 1-2 ore. Se metabolizeaza prin intermediul CYP3A4, se elimina in 74% prin urina si prin fecale in 22%. Timpul de injuatatire al Ruxolitinib este de 3 ore.

-Mielofibroza primară (mielofibroză idiopatică cronică),

-Mielofibroza secundară post-policitemie vera (PV) sau post-trombocitemie esenţială (TE).

Tratamentul splenomegaliei sau simptomelor asociate bolii la pacienţi adulţi cu:

 -mielofibroză primară (mielofibroză idiopatică cronică),

-mielofibroza post-policitemie vera sau post-trombocitemie esenţială.

Doza initială de Jakafi este de 20 mg de două ori pe zi pe cale orală pentru pacientii cu un număr de trombocite mai mare de 200 x 10⁹ / l si 15 mg de două ori pe zi la pacientii cu un număr de trombocite între 100 x 10⁹ / l  si  200 x 10⁹/ l.

Există informaţii limitate pentru a recomanda o doză iniţială pentru pacienţi care prezintă un număr de trombocite între 50000/mm3 şi <100000/mm3. Doza iniţială maximă recomandată pentru aceşti pacienţi este de 5 mg de două ori pe zi, fiind necesară precauţie la creşterea treptată a dozei la aceşti pacienţi.

Se efectueaza o hemoleucograma, înainte de initierea tratamentului cu Jakafi. Se monitorizeaza hemoleucograma la fiecare 2-4 săptămâni până ce dozele se stabilizeaza, iar apoi in functie de evolutia clinica. Se modifica doza  in caz de trombocitopenie.

Se creste doza în functie de răspuns pina la maxim de 25 mg de două ori pe zi. Se întrerupe după 6 luni, dacă nu se reduce splină sau nu se amelioreaza simptomele.

– Dozele trebuiesc crescute treptat pe baza profilului de siguranţă şi eficacitate.

– Tratamentul trebuie oprit în cazul unui număr de trombocite sub 50000/mm3 sau al unui număr absolut de neutrofile sub 500/mm3. După revenirea numărului de trombocite şi neutrofile la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi şi, treptat, se poate creşte doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor.

– Reducerea dozei trebuie avută în vedere dacă numărul de trombocite scade sub 100000/mm3, cu scopul de a evita întreruperile dozei din cauza trombocitopeniei.

– Dacă eficacitatea este considerată insuficientă, iar numărul de trombocite şi neutrofile adecvat, dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi.

– Doza iniţială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament, iar ulterior la intervale de minimum 2 săptămâni.

– Doza maximă de Ruxolitinib este de 25 mg de două ori pe zi

Tablete: 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg și 25 mg.

Nu există.

Pot sa apara trombocitopenie, anemie si neutropenie. Se recomanda reducerea dozei sau întreruperea tratamentului sau transfuzie.

Se evaluaeaza pacientii pentru semne si simptome de infectie si se initiaza un tratament adecvat. Infectiile grave trebuie rezolvate înainte de a începe tratamentul cu Jakafi.

Cele mai frecvente reactii adverse hematologice (incidenta > 20%) sunt trombocitopenie si anemie. Cele mai frecvente reactii adverse non-hematologice (incidenta > 10%) sunt echimoze tegumentare, ameteli si dureri de cap.

Inhibitori puternici ai CYP3A4: se reduce doza initială de Jakafi la 10 mg de două ori pe zi pentru pacientii cu un număr de trombocite mai mare sau egală cu 100 x 10⁹ / l . Se evita la pacientii cu trombocite mai mici de 100 x 10⁹ / l.

Mamele care alăptează: întreruperea alăptării sau a medicamentului, luând în considerare importanta medicamentului pentru mamă.

Insuficienta renala:

Nu este necesară ajustarea specifică a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), doza iniţială recomandată pe baza numărului de trombocite la pacienţii cu MF va fi redusă cu aproximativ 50% şi administrată de două ori pe zi.

La pacienţii cu orice grad de insuficienţă hepatică, doza iniţială recomandată în funcţie de numărul de trombocite trebuie redusă cu aproximativ 50% şi va fi administrată de două ori pe zi