Regorafenib(Stivarga)

Regorafenib este un inhibitor de multiple  kinaze intracelulare sau atasate de membrana celulara, implicate in functiile celulare normale si in procesle patologice precum oncogeneza, angiogeneza tumorala si mentinerea micromediului tumoral. In vitro regorafenib a inhibit activitatea RET, VEGFR1, 2, 3 , KIT, PDGFR-alfa, PDGFR-beta, FGFR1, FGFR2, TIE2, DDR2, TrkA, Eph2A, RAF1, BRAF, BRAF-V600E, SAPK2, PTK5 si ABL. In vivo regorafenib a demonstrat activitate anti-angiogenetica si inhibitia cresterii tumorale precum si activitate anti-metastatica. Regorafenib este metabolizat de ficat prin CYP3A4, si UGT1A9. Timpul de injumatatire este de 51 de ore. Se elimina in 71% prin fecale si 19% prin urina.

1. Cancer colorectal metastatic care a fost anterior tratat cu FOLFIRI si FOLFOX, cu terapia antiVEGF si cu terapia anti EGFR daca este KRAS wild type

2. GIST(tumora stromala gastrointestinala) local avansat, nerezecabil sau metastatic anterior tratat cu glivec si sunitinib.

Doza recomandata: 160 mg oral, odata pe zi timp de 21 de zile, pauza de 7 zile. Se reia ciclul  in ziua 28. Se administreaza cu alimente.

Este posibil să fie necesară întreruperea administrării şi/sau reducerea dozelor pe baza siguranţei şi a tolerabilităţii individuale. Modificările dozei trebuie efectuate treptat, cu câte 40 mg (un comprimat). Doza zilnică minimă recomandată este de 80 mg. Doza zilnică maximă este de 160 mg.

Tablete de 40 mg

Niciuna

In timpul tratamentului cu regorafenib pot pare:

            Toxicitate hepatica: a fost observata hepatotoxicitate uneori fatala. Se recomanda monitorizarea functiei hepatice anterior si in timpul tratamentului. In caz de hepatotoxcitate manifestata prin teste hepatice alterate(GOT , GPT crescute) sau necroza hepatocelulara se intrerupe tramentul si se reia cu doza redusa dupa remiterea simptomelor.

            Hemoragie: se intrerupe tramentul in caz de hemoragii amenintatoare de viata.

            Toxicitate dermatologica manifestata ca eritrodisestezie palmo-plantara, necroza epidermala sau rash sever. Se intrerupe si apoi se reduce sau retrage regorafenib in caz  de toxicitate dermatologica severa sau persistenta.

            HTA: se intrerupe permanent sau temporar tratamentul cu regorafenib in caz de HTA severa sau necontrolata.

            Ischemie cardiaca si infarct: se retrage regorafenib pentru infarct /ischemie cardiaca acuta sau de novo si se reia numai dupa rezolutia evenimentului ischemic acut.

            Leucoencefalopatie posterioara reversibila manifestata prin convulsii, cefalee, tulburari vizuale, confuzie mentala. Se intrerupe tratamentul cu regorafenib.

            Perforatie gastrointestinala sau fistula: se intrerupe regorafenib

            Impiedica vindecarea plagiii: se intrerupe regorafenib inaintea tratamentului chirurgical cu cel putin 2 saptamini inainte. Se intrerupe regorafenib la pacientii cu dehiscenta plagii.

            Toxicitate embriofetala: poate determina afectare fetala. Se informeaza pacientele asupra riscului fetal in cazul administrarii regorafenib.

Cele mai frecvente reactii adverse(>20%) sunt astenia, diaree, apetit scazut, HTA, mucozita, disfonie, infectie, durere, scadere ponderala, durere gastrointestinala si abdominala, rash, febra si greturi.

Alaptare: se intrerupe fie alaptarea sau drogul.

În studiile clinice nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte expunerea, siguranţa şi eficacitatea între pacienţii vârstnici (cu vârsta de 65 de ani şi peste) şi cei mai tineri.

Regorafenib se elimină în principal pe cale hepatică.

Nu este necesar reducerea dozei in caz de insuficienta hepatica usoara sau moderata(Child –Pugh A si B). Nu se utilizeaza la pacientii cu insuficienta hepatica severa (Child –Pugh C).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă

Farmacocinetica regorafenib nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu boală renală în stadiul final.