Sinonim (e): raltitrexed disodic, ZD-1694
Denumire comuna comerciala: TOMUDEX®
Clasificare: Antimetabolit
Mecanism de acțiune:
Raltitrexed este un analog de folat chinazolina care inhiba selectiv timidilat sintetaza. Timidilat sintetaza este o enzimă cheie în sinteza de novo a timidinei trifosfat (TTP), o nucleotidă necesară exclusiv pentru sinteza acidului dezoxiribonucleic (ADN). Inhibarea TS duce la fragmentarea ADN si moartea celulara. Retentia intracelulara de forme poliglutamate de raltitrexed conduce la efecte inhibitori prelungite.
Aceasta permite o schema de dozare convenabila ce consta dintr-o singură injecție IV o dată la 3 saptamini.  Raltitrexed este un agent radiosensibilizant.
Este un agent specific de faza a ciclului celular(faza S).
Farmacocinetica
Are o variabilitate considerabila între pacienți.
Este transportat activ în celule. Timpul de înjumătățire lung este probabil din cauza revenirii lente a raltitrexed in plasma de la compartimentele tisulare profunde sau site-ul de legare. Nu exista informatii cu privire la traversarea  barierei hemato-encefalice. Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 93%. Este transportat în celulă printr-un purtător de folat redus apoi extensiv metabolizat la forme poliglutamate fără degradare metabolica. Metabolitii activi sunt formele poliglutamate. Nu exista niciun metabolit inactiv.
Secreția tubulară activă poate contribui la excreția renală. Se elimina urinar 50% sub formă nemodificată si prin fecale 15%, eliminat in peste 10 zile. Timpul de injumătatire terminal este de 198 h.
Clearance-ul este de 52 ml/min; 1 ml/min/kg; Insuficienta hepatică ușoară până la moderată duce la o reducere < 25% a clearance-ului.
Insuficiență renală usoara până la moderată duce la o reducere de 50% a clearance-ului.
Indicatii:
Indicatii principale:
Cancerul colorectal
Indicatii secundare
Cancer de sân
Cancer gastroesofagian
Mesotheliom
Nu există indicații pediatrice.
Forma de prezentare si preparare
Injecție: flacon de 2 mg (sub formă de sare disodică). A se păstra la temperatura camerei si protejat  de lumina.
Se reconstituie pulberea cu 4 ml solutie sterila  pina la o concentrație finală de 0,5 mg / mL.
Soluția injectabilă reconstituită este stabilă chimic timp de 24 de ore la temperatura camerei, expusa la lumina ambientală.Totusi, se recomandă ca raltitrexed sa fie refrigerat pentru a evita contaminarea bacteriena
Soluție diluată pentru perfuzie: Se diluează în 50-250 ml NS sau G5% Este stabila chimic timp de 24 ore la temperatura camerei expusa la lumina ambientală. Dacă nu este utilizata imediat, se recomandă ca raltitrexed sa fie refrigerat pentru a evita contaminarea bacteriena.
Compatibilitate: Se recomandă ca raltitrexedul sa nu fie amestecat cu alte droguri.
Administrarea parenterală:
Perfuzie intermitentă în 50 ml de SF timp de 15 minute
Doze
Intravenos: 3 mg/m2(0,75-3 mg/m2) IV in perfuzie intermitentă în 50 ml de SF timp de 15 minute., la 3 saptamini.
Dozaj in insuficienta renala:
ClCr (mL/min)
Doza
Interval
>65
100%
3 saptamini
55-65
75%
4 saptamini
25-54
% echivalent la ml/min
4 saptamini
< 25
 intrerupe
Dozaj in insuficienta hepatica:
Bilirubina
Doza
< 10% X LSN*
100%
Crestere suspectata legata de drog
Se amana pana se rezolva
> 10% X LSN*
Nu se recomanda
LSN*-limita superioara normala
Dozaj in caz de toxicitate Gastro-intestinala anterioara:
Toxicitate
Doza
Diaree grad II
75%
Stomatita grad II
75%
Diare grad III
50%
Stomatita grad III
50%
Toxicitate hematologica grad IV
 Se intrerupe
Diaree sau stomatita grad IV
Se intrerupe
Precautii speciale:
Contraindicat la pacienții cu insuficiență renală severă, insuficienta hepatică severă  si/sau aritmii cardiace semnificative clinic care necesită terapie medicamentoasa.
Carcinogenitate: nu exista nicio informație.
Mutagenitate: Nu este mutagen în testul Ames sau la mamifere la testul de mutație in vitro.
Fertilitatea: studiile pe animale au arătat afectarea fertilității masculine. Fertilitatea a revenit la normal după trei luni de la intreruperea administrarii.
Sarcina: La sobolanii femele gestante, raltitrexed a determinat moartea embrionului si anomalii fetale. Dacă oricare dintre parteneri primeste
raltitrexed, sarcina trebuie exclusă înainte de începerea tratamentului si evitata în timpul si timp de cel puțin 6 luni dupa tratament.
Alăptarea nu este recomandată din cauza secretiei potențiale în laptele matern.
Efecte secundare
1.Decese legate de drog in studiile clinice: O incidență similară a morții legate de drog a fost gasit prin  monoterapia cu raltitrexed comparativ cu combinația fluorouracil plus leucoverin în studii clinice de faza III, in
cancerele colorectale avansate. Au fost 26 de decese din 684 de pacienti tratati cu raltitrexed (3,5%). Cu toate acestea, 17 dintre aceste decese au fost la pacientii care nu au primit modificări de dozare adecvate dupa toxicitatea / insuficiență renală dîn timpul unui ciclu anterior cu raltitrexed. Mai recent, producătorul medicamentului a oprit prematur un Trial Pan European în
cancerul de colon in adjuvanta.(PETACC-1). Reexaminarea interimara de siguranță a constatat ca numarul de decese legat de drog în grupul cu raltitrexed (17 decese din 911 pacienți, 1,9%) a fost dublă față de cea din grupul cu fluorouracil plus leucovorin (7 din 927 pacienți, 0,8%). Unsprezece dintre cele 17 de decese legate de consumul de drog din grupul raltitrexed au fost legate de abateri grave de la instrucțiunile de modificare a dozei din protocol. Medicii sunt avertizati sa urmeze modificările dozei in caz de insuficiență renală.
2.Insuficiență hepatică letală: creșteri tranzitorii ale transaminazelor hepatice sunt în general considerate fara semnificație clinica. Recent, insuficiența hepatică acută letală a fost raportată la doi pacienți. În ambele cazuri, toxicitatea a avut loc după administrarea repetată si nu a fost precedată de o creștere tranzitorie a transaminazelor în timpul ciclurilor anterioare.
Descoperirile histologice au aratat necroza acută in aproximativ 50% din ficat fără modificări concomitente sugestive de conditii cronice preexistente.
3.Greață și vărsături apar, de obicei, după 2-3 zile, mai degraba decat imediat dupa tratament. Cele mai multe simptome sunt gestionate cu antiemetice, cum ar fi metoclopramid oral.
4.Sistemul cardiovascular: Au fost raportate o serie de anomalii de ritm cardiac sau tulburări ale funcției cardiace în studii clinice in cancerul colorectal avansat. Acestea au inclus tahicardie sinusală, tahicardie supraventriculară, fibrilație atrială si insuficiență cardiacă congestivă. Incidența tulburărilor de ritm si a funcției cardiace la pacienții tratați cu raltitrexed a fost 2,8% si respectiv, 1,8%, față de 1,9% si 1,4% pentru pacienții tratați cu tratamentul de comparatie (fluorouracil si leucovorin). O relatie de cauzalitate nu a putut fi stabilită, deoarece multe dintre anomalii au fost concomitente cu  conditiile de baza, cum ar fi sepsis si deshidratare si mai mult de o treime din pacienti au raportat anomalii cardiovasculare
înainte de treatment.  Utilizarea în siguranță a raltitrexed la doi pacienți cu cardiotoxicitate asociata fluorouracilului a fost raportată. Autorii au speculat că mecanismul cardiotoxicitatii Fluorouracilului nu se datorează direct efectului citotoxic asupra sintezei ADN cauzată de inhibitia timidilat sintetazei.
5.Utilizarea la pacienții vârstnici: Rapoarte recente au ajuns la concluzia că raltitrexed este adecvat pentru utilizare la pacienții vârstnici. La 90
pacientii cu varsta mai mare de 70 ani cu cancer colorectal avansat, toxicitatea severă a fost raportată ca si greață cu vărsături 7%, diareea 3%, toxicitate hepatică 6%, neutropenie 3% și anemie 2%. Au fost 3 decese legate de drog la 51 de pacienti cu varsta  mai mare de 70 de ani cu cancer colorectal metastatic, toxicitatea severă fiind raportată ca o crestere a transaminazelor 20%, greață / vomă 8%, anemie 6%, diaree 10% si a bolilor infectioase 2%. Nu au existat decese legate de drog..
6.Supradozaj: Pentru supradozaj, trebuie luată în considerare administrarea de leucovorin. Din experienta clinica cu alti antifolați, leucovorin poate fi administrat  in doză de 25 mg / m² IV la fiecare 6 ore.