Pertuzumab(Perjeta)

A fost aprobat in SUA in anul 2012

Pertuzumab este un antagonist de receptor HER2 neu. Pertuzumab este un anticorp monoclonal umanizat recombinat care tinteste domeniul extracelular de dimerizare(subdomeniul II)  al receptorului factorului de crestere epidermal(HER2). Pertuzumab este produs prin tehnica recombibnarii ADN intr-o cultura celulara de mamifere ce contine antibioticul gentamicina, care nu este detectat in produsul final. . Pertuzumab tinteste domeniul extracelular de dimerizare(subdomeniul II)  al receptorului factorului de crestere epidermal(HER2) si prin urmare blocheaza heterodimerizarea dependenta de ligand a HER2 cu alti membrii ai familiei HER, incluzind EGFR, HER3, HER4. Ca rezultat Pertuzumab inhiba semnalizarea intracelulara initiata de ligand prin doua cai majore de semnalizare, protein kinaza activata de mitogen(MAP) si fosfoinositide-3-kinaza(PI3K). Inhibitia acestor  cai de semnalizare poate determina arestul cresterii celulare si apoptoza. In plus Perjeta mediaza citotoxicitatea mediata celular dependenta de anticorpi(ADCC). Desi pertuzumab singur a inhibat proliferarea celuleor tumorale umane, combinatia pertuzumab si trastuzumab a crescut activitatea antitumorala in modelele animale grefate ce supraexprima HER2

A. Cancer mamar incipient – Pertuzumab este indicat in asociere cu Trastuzumab si chimioterapie pentru:
– Tratament neoadjuvant la pacientii adulti cu cancer mamar HER 2 pozitiv, avansat local, inflamator, sau in stadiu incipient cu risc inalt de recurenta
– Tratament adjuvant la pacientii adulti cu cancer mamar HER 2 pozitiv, in stadiu incipient, cu risc inalt de recurenta

B. Prima linie terapeutica pentru cancerul glandei mamare HER2 pozitiv avansat (metastatic sau recurent loco-regional inoperabil). Pertuzumab este indicat în asociere cu trastuzumab și taxani (docetaxel / paclitaxel) la pacienții adulți cu carcinom mamar HER2-pozitiv, avansat (metastatic sau recurent local inoperabil), care nu au urmat anterior tratament anti-HER2 sau chimioterapie pentru boala lor avansata (prima linie de tratament pentru boala avansata).

În cazul tratamentului adjuvant, pacienţii cu cancer mamar incipient HER2-pozitiv aflaţi la risc înalt de recurenţă sunt definiţi cei cu ganglioni limfatici pozitivi sau cu boală cu status-ul receptorilor hormonali negativi. In cazul tratamentului neoadjuvant, in cancerul mamar în stadiu incipient, evaluarea riscului trebuie să ţină cont de dimensiunile tumorale(>3cm), de grad(G2-G3), de statusul receptorilor hormonali(RH negativi) şi de afectarea ganglionară(ganglioni axilari pozitivi).

In cazul tratamentului neoadjuvant, cancerul mamar avansat local sau inflamator este considerat cu risc înalt, indiferent de statusul receptorilor hormonali

– pacienți cu scor 3+ la IHC pentru HER2 sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH)

-stadiu incipient ( in situatie neoadjuvanta sau adjuvanta ) la pacienţii adulţi cu cancer mamar HER 2 pozitiv, în stadiu incipient, cu risc înalt de recurenţă

– stadiu avansat (metastatic sau recurent local inoperabil) pentru care nu a fost efectuat tratament anterior, chimioterapic sau țintit anti-HER2

– FEVS ≥ 50%.

Se administreaza numai in perfuzie IV. Nu se administreaza IV in bolus.

Doza initiala de Perjeta este de 840mg IV in perfuzie de 30-60 minute, urmata la fiecare 3 saptamini dupa aceea de 420 mg IV in perfuzie de 30-60 minute.

-In cazul tratamentului neoadjuvant, Perjeta trebuie administrat pentru 3 pana la 6 cicluri terapeutice, in asociere cu Trastuzumab si chimioterapie, in cadrul schemei de tratament complet pentru cancerul mamar incipient si cu posibilitatea de continuare ulterior interventiei chirurgicale pana la finalizarea celor 18 cicluri de tratament (ca terapie adjuvanta)
– In cazul tratamentului adjuvant, Perjeta trebuie administrat în asociere cu trastuzumab pentru o perioadă totală de un an (până la 18 cicluri sau până la recurența bolii sau toxicitate inacceptabilă, indiferent care apare prima), ca parte a unei scheme complete de tratament pentru cancerul mamar incipient şi indiferent de momentul intervenției chirurgicale. Tratamentul trebuie să includă chimioterapie standard cu antracicline şi/sau pe bază de taxani. Tratamentul cu Perjeta și trastuzumab trebuie să înceapă în prima zi din primul ciclu de administrare de taxani şi trebuie să continue chiar dacă se întrerupe chimioterapia.
– In cazul tratamentului pentru stadiul avansat, tratamentul continua până la progresie sau apariția unor efecte secundare care depășesc beneficiul terapeutic.

Cancerul de san metastatic: se administreaza Perjeta, trastuzumab si docetaxel in perfuzie IV la 3 saptamini

Perjeta, trastuzumab si docetaxel trebuie administrate secvential. Perjeta si trastuzumab pot fi administrate in orice ordine. Docetaxel trebuie administrat dupa Perjeta si Trastuzumab. Se intrerupe Perjeta si Trastuzumab pentru cel putin 3 saptamini daca FEVS scade < 45% sau scade la valori de 45%-49% cu o scadere de 10% sau mai mult fata de valoarea preterapeutica. Perjeta poate fi reluata daca FEVS a crescut >49%.

Pertuzumab trebuie întrerupt dacă pacientul prezintă o reacție adversă de grad 4 NCI-CTC la administrare: anafilaxie, bronhospasm sau sindrom de detresă respiratorie acută.

– dacă se întrerupe tratamentul cu trastuzumab, trebuie întrerupt și tratamentul cu pertuzumab.
– dacă se întrerupe tratamentul cu docetaxel (datorita toxicității specifice a acestuia, de ex toxicitate hematologica sau neuropatie periferica), tratamentul cu Pertuzumab şi trastuzumab poate continua până la apariția progresiei bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.

Flacoane cu 420 mg/14 ml(30 mg/ml)

Se dilueaza solutia de Perjeta in 250 ml de ser fiziologic 0,9%. Se administreaza imediat ce s-a preparat. Nu se foloseste Glucoza % ca diluent ci numai Ser Fiziologic.

Perjeta este contraindicata la pacientii cu hipersensibilitate cunoscuta la pertuzumab sau la unul din excipienti.

Nu se recomanda ajustarea dozei in caz de insuficienta renala usoara sau moderata. Pentru insuficenta renala severa nu exista studii si nu se poate recomanda.

Toxicitate embriofetala poate apare cand se administreaza la o femeie gravida. Poate determina moartea fatului intrauterin, malformatii fetale. Pacierntele trebuie sfatuite sa foloseasca metode contraceptive eficiente.

Disfunctie ventriculara stanga:  Poate determina aparitia unei insuficiente cardiace clinice sau subclinice. Se recomanda monitorizare FEVS si intreruperea tratamentului daca apare o scadere semnificativa in functia ventriculara stanga.

Reactii legate de infuzie apar in 13% din pacienti si constau in febra, frisonete, oboseala, cefalee, astenie, hipersensibilitate si friguri. Daca apare o reactie de infuzie semnificativa se rareste ritmul perfuziei sau se intrerupe perfuzia si se administreaza terapia medicamentoasa adecvata.

Reactii de hipersensibilitate/Anafilaxie: daca apare o reactie de hipersensibilitate severa se intrerupe perfuzia si se administreaza terapia medicamentoasa adecvata.

Reactiile adverse cele mai frecvente (>30%) la Perjeta in asociere cu trastuzumab si docetaxel au fost: diaree, alopecie, neutropenie, greturi, oboseala, rash, neuropatie periferica, oboseala, trobocitopenie si anemie.

Alaptat: se intrerupe alaptatul sau Perjeta

Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la populaţia vârstnică ≥ 65 de ani. Sunt disponibile foarte puţine date referitoare la pacienţii cu vârsta > 75 de ani.

insuficienţă renală
Nu sunt necesare ajustări ale dozelor de Perjeta la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu se pot face recomandări în ceea ce priveşte dozele pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, din cauza datelor limitate de farmacocinetică disponibile.

Siguranţa şi eficacitatea Perjeta la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost studiată. Nu se pot face recomandări specifice în ceea ce priveşte dozele.