Palbociclib (Ibrance)

A fost initial aprobat in USA in 2015

Palbociclib este un inhibitor al kinazei dependentă de ciclină (CDK) 4 si 6. Cyclina D1 si CDK4/6 sunt în aval de caile de semnalizare care conduc la proliferare celulară. In vitro palbociclib a redus proliferarea celulară a liniilor celulare de cancer mamar cu receptori de estrogen (ER) pozitivi, prin blocarea progresiei celulei de la faza G1 la faza S a ciclului celular. Tratamentul liniilor celulare de cancer de san cu combinatia palbociclib si antiestrogeni duce la o fosforilzare scazuta a proteinei retinoblastomului(Rb) care determina o exprimare si semnalizare redusa a E2F si un arest crescut al cresterii tumorale comparativ cu tratamentul cu  fiecare din aceste medicamente. Tratamentul in vitro al liniilor celulare de cancer de san, ER-pozitive cu o combinatie de palbociclib si antiestrogeni conduce la senescenta celulara accentuata, care a fost sustinută până la 6 zile dupa retragerea drogurilor. Studii in vivo folosind un model de xenogrefa de cancer de san, RE pozitiv, obtinut de la o pacienta au demonstrat că combinatia de palbociclib si letrozol a crescut inhibarea fosforilării Rb, inhibarea semnalizarii in aval si inhibarea cresterii tumorale comparativ cu fiecare medicament singur.

Valoarea medie a Concentratiei maxime de palbociclib este în general observată între 6 și 12 ore (timpul maxim  pentru a atinge concentratia maxima) după administrarea orală. Biodisponibilitatea absolută medie a Ibrance după o doză orală de 125 mg este de 46%.

Legarea palbociclib de proteinele plasmatice umane in vitro a fost de aproximativ 85%.

Studiile in vitro si in vivo au indicat faptul că palbociclib se metabolizează hepatic la om.

Timpul de înjumătătire plasmatică a fost de 29 (± 5) ore, la pacientii cu cancer de san avansat. Calea de excretie majora a fost prin fecale (74,1% din doză)  iar in urina s-a regasit  17,5% din doza. Majoritatea materialului a fost excretat sub formă de metaboliti.

Palbociclib este indicat în tratamentul cancerului mamar local-avansat, recurent sau metastatic, in absenta „crizei viscerale” simptomatice* (determinări secundare viscerale, de obicei hepatice si/sau pulmonare extensive, numeroase, care induc grade variate de insuficientă de organ; determinările secundare viscerale pot fi localizate si la nivelul altor organe) care pune in pericol prognosticul vital pe termen scurt, cu receptori hormonali pozitivi (estrogenici si sau progesteronici) si expresie negativa pentru receptorul HER2-neu, in următoarele situatii:

– în asociere cu un inhibitor de aromataza

– în asociere cu fulvestrant la pacienti cărora li s-a administrat tratament endocrin anterior
La femeile în pre- sau perimenopauză, tratamentul endocrin trebuie combinat cu un agonist al hormonului de eliberare al hormonului luteinizant (LHRH).

*In studiile clinice de înregistrare, criza viscerala a fost definita astfel: paciente cu efuziuni masive necontrolate [pleurale, pericardice, peritoneale], limfangită pulmonară și implicare hepatică peste 50%. Prescrierea palbociclib la paciente cu afectare metastatica viscerala, in baza prezentului protocol terapeutic, se va face conform deciziei medicului curant. Acesta (medicul curant) va aprecia daca este oportuna utilizarea combinatiei hormonoterapie plus palbociclib (+/- bisfosfonati pentru leziuni osoase) sau va indica utilizarea chimioterapiei sistemice.

1.Ibrance este indicat în asociere cu letrozol pentru tratamentul femeilor in postmenopauza cu cancer de san metastatic, cu receptor estrogenici(ER)-pozitivi si receptorul factorului de crestere epidermal uman 2 (HER2) negativ ca terapie initiala endocrina pentru boala lor metastatică.

2. La femeile în pre- sau perimenopauză, tratamentul endocrin trebuie combinat cu un agonist al hormonului de eliberare al hormonului luteinizant (LHRH)

Capsule cu Ibrance sunt luate pe cale orală cu alimente, în combinatie cu letrozol.

-Doza initială recomandată: 125 mg o dată pe zi cu alimente pentru 21 de zile urmate de 7 zile libere de tratament in asociere cu Letrozol 2,5 mg/zi. La femeile în pre- sau perimenopauză, tratamentul endocrin trebuie combinat cu un agonist al hormonului de eliberare al hormonului luteinizant (LHRH). Pacientii primesc tratament până la boala progresiva, toxicitate imposibil de gestionat sau retragerea consimtământului.

Atunci când este administrat concomitent cu palbociclib, doza recomandată de letrozol este de 2,5 mg, administrată pe cale orală, o dată pe zi, în mod continuu pe parcursul ciclului de 28 de zile.

Tratamentul femeilor în pre-/perimenopauză cu palbociclib si inhibitor de aromataza trebuie întotdeauna combinat cu un agonist al LHRH. Atunci când este administrat concomitent cu palbociclib, doza recomandată de fulvestrant este de 500 mg, administrată intramuscular în zilele 1, 15, 29 și, ulterior o dată pe lună. Înainte de a începe tratamentul cu combinația palbociclib plus fulvestrant și pe parcursul acesteia, femeile la pre/perimenopauză trebuie să fie tratate cu agoniști de LHRH.

-Reduceri de doza si/sau întrerupere sunt recomandate în functie de siguranta si  tolerabilitatea individuală.

Vârstnici
Nu este necesară nicio ajustare a dozei de IBRANCE la pacienții cu vârsta ≥65ani.
Insuficiență hepatică
Nu sunt necesare ajustări ale dozei de IBRANCE pentru pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubina totală≤1 × limita superioară a valorilor normale [LSVN] și aspartat aminotransferaza [AST]>1×LSVN sau bilirubina totală>1,0 până la 1,5 × LSVN și orice AST). Sunt disponibile date insuficiente de la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă (bilirubina totală>1,5 × LSVN și orice AST) pentru a oferi orice recomandări privind ajustarea dozei. La pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă se administreaza numai după evaluarea cu atenţie a potenţialelor beneficii şi riscuri,cu monitorizarea riguroasă a semnelor de toxicitate.
Insuficiență renală
Nu sunt necesare ajustări ale dozei de IBRANCE pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (clearance-ul creatininei [CrCl]≥30ml/min). Sunt disponibile date insuficiente de la pacienți cu insuficiență renală severă (CrCl<30ml/min) sau care necesită hemodializă pentru a oferi orice recomandări privind ajustarea dozei. La pacienții cu insuficiență renală severă se administreaza numai după evaluarea cu atenţie a potențialelor beneficii şi riscuri, cu monitorizarea riguroasă a semnelor de toxicitate.

Capsule: 125 mg, 100 mg si 75 mg

Nici unul

1. Hematologic: Neutropenie poate să apară. Monitorizeaza hemoleucograma completa

înainte de a începe terapia cu Ibrance, la începutul fiecărui ciclu, precum si în ziua 14 a primelor două cicluri si daca se indica din punct de vedere clinic.

2. Infectii: Monitorizeaza pentru semne si simptome de infectie si retrage drogul daca este indicat.

3.Toxicitate embrio-fetală: poate dăuna fătului. Informati pacientele de riscul potential pentru fetus si necesitatea utilizari de metode contraceptive eficace.

Cele mai frecvente reactii adverse (incidentă ≥10%) au fost neutropenie, leucopenie, oboseala, anemie, infectii ale tractului respirator superior, greata, stomatita, alopecie, diaree, trombocitopenie, scaderea poftei de mancare, varsaturi, astenie, neuropatie periferică si epistaxis.

• Inhibitori ai CYP3A: Evitati utilizarea concomitentă a Ibrance cu  inhibitori puternici

ai CYP3A. În cazul în care inhibitor puternic nu poate fi evitat, reduce doza de Ibrance.

• Inductorii CYP3A: Evitati utilizarea concomitentă a Ibrance cu inductori  puternici si moderati ai CYP3A.