Oxaliplatin

Sinonim(e): ACT-078, L-OHP, OHP, oxaliplatină

Denumiri comune: Eloxatin

Clasificare: agent alchilant

Oxaliplatinul apartine unei noi clase de agenti de platină. Acesta contine un atom de platina complexat cu oxalat si diaminociclohexan (DACH). DACH-ul voluminos  ar contribui la o mai mare citotoxicitate a lui comparativ cu cisplatin si carboplatin.

Mecanismul de actiune exact al oxaliplatinului nu este cunoscut. Oxaliplatinul formeaza complexe reactive de platină care se crede că inhibă sinteza ADN prin formarea de legaturi incrucisate intercatenare si intracatenare cu moleculele de ADN. Oxaliplatinul nu are, în general, rezistentă încrucisată cu cisplatin sau carboplatin, probabil din cauza grupului DACH si rezistentei la repararea ADN-ului neadecvat. Studiile preclinice au arătat ca oxaliplatinul ar fi sinergic cu fluorouracil si SN-38, metabolitul activ al irinotecanului. Oxaliplatinul este un agent radiosensibilizant.  Este un agent nespecific de  fază a ciclului celular.

Se distribuie minim in plasma si se acumuleaza in eritrocite. Acumularea în eritrocite, nu  permite difuzarea în plasmă si nici nu actioneaza ca un rezervor de drog. Nu exista referinte privind traversarea barierei hematoencefalice. Se leaga de proteinele plasmatice in proportie 70-95%. Se metabolizeaza rapid nonenzimatic la compusi de platină reactivi,  in metaboliti activi si metaboliti inactivi. Excretia  platinei este, în principal pe cale renală si distributie tisulară,  în timp ce metaboliti  de platina sunt eliminati în principal prin excretie renală in 50% în termen de 3 zile. Excretia prin fecale este minima. Timpul de înjumătătire al platinei ultrafilterabile este de  273 ± 19 h iar eliminarea platinei din eritrocite este de 48  de zile.

Cancer Colorectal

Cancer Gastric

Cancerul Capului si Gâtului

Cancerul pulmonar cu cellule non-mici

Flacoane cu solutie apoasa sterila libera de prezervanti cu Oxaliplatin  50mg, 100mg si 200 mg in concentratie de 5 mg/ml. Se pastreaza la temperatura camerei. Nu se ingheata si se protejeaza de lumina.

Se dilueaza doza de administrat in 250-500 ml  G 5% si se perfuzeaza in 30 minute, 3 ore sau 6 ore. Se administreaza inainte de fluorouracil si nu se spala trusa de perfuzie cu SF.

b. Infuzie continua: infuzie cronomodulata pe o durata de 5 zile prin pompa progrmabila.

            -la 3 saptamini:130mg/m2 IV in asociere cu capecitabina, administrat in 250-500 ml  G 5% si se perfuzeaza in  3 ore

–la 2 saptamini: 85 mg/m2 IV in ziua 1 si 15 in asociere cu fluorouracil si leucovorin

-saptaminal:  35mg/m2 IV administrat in 250ml  G 5% si se perfuzeaza in 30 minute- 3 ore

-cronomodulatie: 35 mg/m2/zi , IV zilele 1-5 in infuzie continua

In caz de insuficienta renala se recomanda ajustarea dozelor:

Nu exista informatii pentru situatiile de insuficienta renala severa. Nu exista informatii pentru situatiile de dializa.

In caz de insuficenta hepatica moderata sau usoara nu este necesara ajustarea dozei. NU exista informatii pentru situatiile de insuficienta hepatica severa.

           Precautii speciale:

– istoric de reactii de hipersensibilitate la oxaliplatină sau alti agenti de platina(de exemplu, cisplatin, carboplatin)

– neuropatie senzitiva periferică  care interfereaza cu functia sau disfunctie renală severă (ClCr <30 ml / min).

– Pacientii vârstnici peste 65 de ani ar putea fi un risc mai mare pentru diaree severa (clasele 3-4).

– Femeile pot prezenta un risc mai mare de neutropenie severa(clasele 3-4).

Cancerigen: Oxaliplatinul este considerat un agent cancerigen probabil, desi studiile canrcinogene nu au fost facute.

Mutagenitate: mutagen la mamifere in testele cromozomiale in vitro.

Fertilitatea: Nu există informatii.

Sarcina: Oxaliplatinul a produs toxicitate embrio-fetală la rozatoare.

Alăptarea nu este recomandată din cauza secretiei potentiale în laptele matern.

1. Mieluspresia si alte efecte hematologice  se manifesta prin anemie (anemie severa la 6%), neutropenie (severa la 3%). In asociere cu fluorouracil si leucovorin produce neutropenie severa la 38% din pacienti. Trombocitopenie severa apare la 3-4% din pacienti.

2. Extravazarea de oxaliplatină poate provoca uneori inflamatie severa locala si  necroza tisulara potentiala. Gestionarea optimă non-farmacologica a

extravazarii oxaliplatinei este neclar. Cu toate acestea, s-a sugerat că ar preferate comprese calde in locul celor reci, care pot precipita teoretic sau agrava neuropatia senzorială periferică.

3.Greturi si varsaturi si alte tulburari gastrointestinale. Greturile si varsaturile severe la 12-14% din pacienti. Diaree severa apare la 5% cind este utilizat singur si la 10% cind se utilizeaza inj asociere cu fluoruracil si leucovorin. Mucozita severa apare la 4% – 8% din pacienti, mai ales in asociere cu fluorouracil.  4. Neuropatie sensitiva(85%-95%) constand din parestezii si disestezii induse de rece cu distributie in ciorap si manusa si periorala este frecventa ca modificari tranzitorii acute care incepe odata cu infuzia si dureaza mai putin de 1 saptamina.

Neuropatia sensitiva cronica, afectarea motorie fina si ataxia sunt ocazionale pina la frecvente depinzind de doza cumulativa si poate dura luni.

Neuropatie senzitivă periferică este cumulativa legata de doză si de obicei, reversibila la câteva luni după întreruperea tratamentului. Simptomele includ ataxie senzorială si disesthesia membrelor, gurii, gâtului si laringelui si pot fi exacerbate de expunerea la frig (de exemplu, atingerea de suprafată rece, băutul lichidelor reci). Incidenta neuropatiei de gradul 2 este de 10% după 3 cicluri de tratament si de 50% după 10 de cicluri. Neuropatia gradul 3 apare la 10% după 9 cicluri si 50% după 14 de cicluri, este reversibilă în 74% din cazuri si începe să-si revină după 13 săptămâni. Paresteziile care interferează cu functia (de exemplu, incheierea nasturilor la îmbrăcăminte, tinerea obiectelor, scrisul) sunt observate la 16% dintre pacienti după 4 luni de tratament si rareori duce la retragerea oxaliplatinei. Spre deosebire de cisplatină, neuropatie oxaliplatinica este legata de lezarea fibrelor sensitive mai mici. Pentru a reduce incidenta si severitatea neuropatiei periferice, pacientii trebuie sa primeasca perfuzii cu 1 g de gluconat de calciu si 1 g de sulfat de magneziu înainte de/si după tratamentul cu oxaliplatin pentru cancerul colorectal metastatic, mai ales dacă neuropatia periferică s-a dezvoltat în timpul tratamentului cu oxaliplatină. Infuziile de calciu / magneziu nu par să reducă eficacitatea chimioterapiei pe bază de oxaliplatină. Ele nu sunt recomandate la pacientii cu hipercalcemie sau care primesc digoxin sau diuretice tiazidice. Calciul poate determina aparitia aritmiilor atunci când se administrează cu digoxină si creste riscul de hipercalcemie cu diureticele tiazidice.

Gabapentina PO 100 mg de două ori pe zi, cu cresteri de 100 mg PO zilnic in functie de necesitati, poate fi eficace la unii pacienti pentru a reduce neuropatia oxaliplatinică, în timp ce carbamazepină nu pare să fi eficienta.

Alti agenti utilizati cu oarecare succes includ acidul alfa-lipoic IV 600 mg pe săptămână timp de 3-5 saptamani, apoi urmată de administrare orala de 600 mg de trei ori pe zi. Oxaliplatina administrata în conformitate cu ritmul biologic de 24 de ore(Cronomodulatie) pare a fi asociată cu neuropatia periferică mai putin decat infusia cu rată fixă.

5.Sindromul de leucoencefalopatie posterioara reversibila(SLPR) a fost asociata cu oxaliplatin, care pot cauza disfunctii endoteliale si conduc la edem vasogen.

Prezentarea clinica include starea mentala alterată, convulsii, dureri de cap, precum si pierderea vederii, cu anomalie radiografice pe RMN sau CT.

Debutul simptomelor poate fi întârziat în raport cu tratamentul, cu cazuri raportate la 8-12  zile după prima perfuzie si pina la 6 săptămâni după tratament. Managementul este

de obicei, de sustinere, cu controlul hipertensiunii arteriale, înlocuirea electrolitilor si

întreruperea oxaliplatinului. Desi de obicei reversibilă au fost raportate invaliditatea permanenta si decese.

6. Disestezia faringolaringealǎ cu sensibilitate sporadic redusă a laringelui si faringelui se vede la 1- 2% din pacienti la scurt timp după perfuzie. Simptomele se remit de obicei în termen de ore de la debut, dar senzatia de dificutati în respiratie sau înghitire poate fi stresanta  pentru pacient. Tratamentul , de obicei, nu este necesar desi au fost utilizate antihistaminice si bronhodilatatoare. Pentru a preveni repetarea, timpul de perfuzie ar trebui  extins la 6 ore.

Laringospasmul se poate dezvolta in timpul sau in primele 2 ore de la infuzie si poate dura pina la 5 zile. Temperaturile reci pot induce laringospasmul iar lichidele calde compresele calde pot ameliora laringospasmul