Ofatumumab(Arzerra)

A fost initial aprobat in SUA in anul 2009.

Ofatumumab(Arzerra) este un anticorp monoclonal citolitic uman IgG1k directionat impotriva antigenului CD 20. Ofatumumab se leaga specific la molecula CD20. Molecula CD20 este exprimata pe limfocitele B normale si limfocitele B din leucemia limfocitara cronica. Legarea Ofatumumab de CD20 determina liza celulei B. Datele existente sugereaza ca mecanismele posibile de liza celulara sunt citotoxicitatea dependenta de complement si citotoxicitatea mediata celular dependenta de anticorpi.  La 6 luni de de la ultima doza de tratament, reducerea limfocitelor B, CD19 a fost de 99% pentru Ofatumumab si de 94% pentru Clorambucil. Depletia limfocitelor B din sangele periferic nu se coreleaza direct cu depletia limfocitelor B din organele solide si nu exista o corelatie directa cu raspunsul clinic.

1. Leucemia limfatica cronica netratata anterior si boala activa – pentru pacienţii cu diagnostic de leucemie limfocitară cronică, care nu au primit tratament anterior şi care nu sunt eligibili pentru tratamentul pe bază de fludarabină – Ofatumumab în asociere cu Clorambucil sau Bendamustină;
2. Leucemia limfatica cronica refractara – la pacienţii cu diagnostic de leucemie limfocitară cronică refractari la tratamente cu fludarabină şi alemtuzumab;

3. Leucemia limfatica cronica recidivata (definita ca un pacient căruia i s-a administrat minimum un tratament pentru LLC și care a obținut anterior remisiune/răspuns complet(ă) sau parțial(ă), dar care, după o perioadă de șase sau mai multe luni, a prezentat semne ale progresiei bolii) – Ofatumumab in asociere cu Fludarabina si Ciclofosfamida

Boala activa: minim 1 criteriu IWCLL 2008 indeplinit:
a. insuficienta medulara progresiva (dezvoltare/agravare anemie si/sau trombocitopenie)

b. splenomegalie masiva (>6 cm sub rebordul costal) / progresiva / simptomatica

c. limfadenopatie masiva (> 10 cm in diametrul cel mai mare) / progresiva / simptomatica

d. limfocitoza progresiva cu crestere >50% in 2 luni sau timp de dublare limfocitara (LDT) sub 6 luni

e. Oricare dintre urmatoarele simptome:

– scadere ponderala ≥10% in ultimele 6 luni

– status de performanta ECOG ≥2 ( incapabil de munca sau de a desfasura activitati uzuale)

– Febra >380 cu durata de ≥2 saptamani fara dovada de infectie

– Transpiratii nocturne cu durata de >1 luna fara dovada de infectie

Se dilueaza si se administreaza in perfuzie IV. Nu se administreaza subcutanat sau in injectie IV in bolus.

LLC netratată anterior  Pentru LLC netratată anterior, doza recomandată şi schema de administrare este de 300 mg în ziua 1, urmată de 1000 mg o săptămână mai târziu în ziua 8 (ciclul 1), fiind urmată de 1000 mg în ziua 1 a ciclurilor ulterioare, pentru minim 3 cicluri, până la obţinerea celui mai bun răspuns sau până la un maxim de 12 cicluri (la fiecare 28 de zile). Se asociaza cu Clorambucil sau Bendamustin

LLC refractara Doza recomandată este de 300 mg pentru prima perfuzie şi 2000 mg pentru toate perfuziile ulterioare. Schema de administrare a perfuziilor constă în 8 perfuzii consecutive săptămânale, urmate la interval de 4-5 săptămâni de 4 perfuzii lunare consecutive (adică la fiecare 4 săptămâni).

LLC recidivantă Pentru LLC recidivantă, doza recomandată şi schema de administrare este de 300 mg în ziua 1 urmată de 1000 mg o săptămână mai târziu în ziua 8 (ciclul 1), fiind urmată de 1000 mg în ziua 1 a ciclurilor ulterioare, la intervale de 4 săptămâni, timp de până la maximum 6 cicluri. Se asociaza cu Fludarabina si Ciclofosfamida.

Se recomanda premedicatie cu acetaminofen, antihistaminic si corticoterapie cu 30 min-2h inainte. Acetaminofen 1000mg, difenhidramina 50 mg sau cetirizine 10 mg si prednisolone 50-100 mg sau echivalentul dozei. Ofatumumab se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă şi trebuie diluat înainte de administrare. Soluţia pentru perfuzie se obtine prin dizolvare Ofatumumab in 1000 ml ser fiziologic (ser clorurat 0.9%) si trebuie folosită în decurs de 24 de ore de la preparare. Viteza de administrare a perfuziei initiale cu 300 mg de ofatumumab (0.3 mg/mL) trebuie sa fie de 12 ml/h. Daca nu apar reactii rata de perfuzie va creste (dublare) la fiecare 30 minute pana la o viteza maxima de 400 ml/ora. Potrivit acestei scheme durata perfuziei va fi de aproximativ 4 ore si 30 min.  Daca prima perfuzie a decurs fara incidente, la urmatoarele perfuzii se va incepe administrarea cu o rata de 25 ml/ora cu o crestere (dublare) treptata a ratei la fiecare 30 minute mpana la un maxim de 400 ml/min. Astfel durata perfuziei va fi de aproximativ 4 ore.

Flacoane cu 100 mg/5 ml si de 1000 mg/50 ml. Toate dozele se dilueaza in 1000 ml Ser Fiziologic. Solutia diluata se stocheaza intre 2⁰-8⁰C. Nu se amesteca cu alte medicamente. Se administreaza cu pompa de infuzie. Se spala vena inainte si dupa fiecare administrare.

Niciuna

Pe perioada tramentului pot apare :

Reactii de infuzie Se recomanda premedicatie cu acetaminofen, corticoterapie si antihistaminice. Pot apare reactii de infuzie serioase: bronhospasm, sincopa, evenimente cardiace, durere lombara, febra, rash, urticarie, angioedem. Apar mai frecvent la primele 2 infuzii. Se monitorizeaza pacientii in timpul tratamentului. Se intrerupe infuzia daca apar reactii de infuzie.

Sindrom de liza tumorala: se anticipeaza sindromul de liza tumorala la pacientii cu risc crescut. Se recomanda hidratare si tratament cu alopurinol.

Citopenii Pot apare neutropenie, anemie si trombocitopenie. Neutropenie prelungita cu debut tardiv poate apare. Se recomanda monitorizarea HL la intervale regulate.

Reactivarea hepatitei tip B  la unele cazuri a determinat hepatita fulminanta, insuficienta hepatica si deces. Reactivarea a aparut atat la pacientii cu AgHBs pozitiv dar si la cei cu AgHBs negativ dar cu anticorpi anti HBc pozitiv. Reactivarea este definita ca o crestere abrupta in replicarea HBV la o persoana care anterior era negativa pentru AgHBs si anticorpi antiHBc. Reactivarea este adesea urmata de cresterea transaminazelor, a bilirubinei, insuficienta hepoatica si deces. Se intrerupe definitiv tratamentul la pacientii cu reactivarea hepatitei cu virus B.

Leucoencefalopatia multifocala progresiva poate determina decesul.

Reactiile adverse cele mai frecvente(>10%) au fost reactii de infuzie, neutropenie, pneumonie, febra, tuse, diaree, anemie, oboseala, dispnee, rash, greturi, bronsita si infectii ale tractului respirator inferior.

Poate determina afectare fetala.

Pacienta poate alapta deoarece anticorpii absorbiti de nou nascut  nu trec in circulatie.

Nu exista studii cu Ofatumumab in insuficienta renala si insuficienta hepatica.

Nu s-au observat diferenţe semnificative legate de vârstă, în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea. La vârstnici, nu este necesară ajustarea dozelor.

Insuficienţă renală Nu s-au efectuat studii specifice cu Arzerra la pacienţi cu insuficienţă renală. Nu se recomandă ajustarea dozelor în caz de insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei >30 ml/min).

Insuficienţă hepatică Nu s-au efectuat studii specifice cu Arzerra la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Cu toate acestea, este puţin probabil ca pacienţii cu insuficienţă hepatică să necesite modificarea dozelor.