Metotrexat

Sinonime: amethopterin,  MTX

Denumire comercială comună: generic disponibil

Clasificare: antimetabolit

Metotrexatul este un antagonist de acid folic

Tetrahidrofolat este forma activă a acidului folic necesar pentru sinteza purinelor si

timidilatului. Acidul folic este redus la tetrahidrofolat de enzima dihidrofolat reductaza (DHFR). Citotoxicitatea metotrexatului rezulta din trei acțiuni: inhibarea DHFR, inhibarea timidilatului si de alterarea transportului de folati redusi. Inhibarea DHFR conduce la o deficiență de timidilat si purine si prin urmare, o scădere în sinteza ADN-ului, repararea si replicarea celulara. Afinitatea DHFR pentru metotrexat este mult mai mare decât afinitatea sa pentru acidului folic sau dihidrofolat si prin urmare, doze mari de acid folic administrate simultan nu vor reversa efectele methotrexatului

Cu toate acestea, calciu leucovorin, un derivat de acid tetrahidrofolic, poate bloca efectele metotrexatului în cazul administrarii la scurt timp după metotrexat, deoarece nu are nevoie de DHFR pentru activare. Doze moderate (>100 mg / m2) pina la doze mari de metotrexat(> 1000 mg / m2)  plus leucovorin ca salvare sunt in mod curent utilizate terapeutic în tratamentul cancerului. Metotrexatul este cel mai activ împotriva celulelor cu multiplicare rapida, deoarece efectele citotoxice apar în primul rând în timpul fazei S a cyclului celular.

 Metotrexatul are de asemenea o activitate imunosupresoare, posibil datorită inhibarii multiplicarii limfocitelor.

Variabilitatea individuală cu diferențe semnificative în timp pentru atingerea concentrației maxime. Alimentele întârzie absorbția si reduce concentrația de vârf.

Administrat oral timpul pina la concentratia plsmatica de varf  este de 1-2 h.

Distributie pe scară largă cu cea mai mare concentrare în rinichi, vezica biliara, splina, ficat si tegument.  De asemenea, se distribuie în al treilea spațiu lichidian(ascita, pleurezie). Traverseaza bariera hematoencefalica cu un raport de 10-30/1 pentru concentrațiile SNC ale methotrexatului. Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 50%. Se metabolizeaza <10%  hepatic si intracelular. Metabolitii activi sunt poliglutamatii de metotrexat și 7-hydroxymethotrexate. Metabolitul inactiv este 4-amino-4-deoxi-N10-methylpteroic acid(Dampa).

Excreția este renală în principal prin filtrare glomerulară si secreție tubulară activă.

Se excreta prin urină in 80-90% si fecale in 10 % .Timpul terminal de înjumătățire este de 3-10 ore pentru doze <30 mg / m2  si 8-15 h pentru doze  superioare.

Cancerul de vezică urinară

Cancerul de san

Cancer gastric

Coriocarcinomul

Cancerul capului si gatului

Cancer leptomeningeal

Meningita leucemica acută

Leucemie limfoblastică acută

Leucemie limfocitară acută

Limfom  Burkitt

Limfom al copilului

Limfom a non-Hodgkin

Mycosis fungoides

Cancer cu punct de plecare necunoscut

Sarcom limfatic

Sarcom osteogenic

Oral: tablete de 2,5 mg. Se pastreaza la temperatura camerei si protejat de lumina.

SC, IM, IV : Flacoane cu 20 mg/2ml, 50 mg/2ml solutie sterila cu sau fara prezervant; flacoane de 500mg/20ml, 1g/40 ml si 2,5 g/100ml solutie sterila fara prezervant. Se pastreaza la temperatura camerei si este protejat de lumina.

Se poate administra :   –   a.   SC sau IM

–         b.  IV in infuzie intermitenta in 20 min

–         c.  IV in infuzie continua in 24 de ore

–         d.  Intra-tecal in SF; 12 mg de MTX diluat in 2-5 ml de SF fara prezervant

oral:  saptamanal 15-25 mg/m2 PO  o doza in ziua 1 si 4 a saptamini(30-50 mg/saptamina)

Intravenos:  – saptamanal  40 mg/m2, in ziua 1

                      – la 2 saptamini 25 mg/m2, in ziua 1

                      – la 3 saptamini 30-60 mg/m2, in ziua 1

                      – la 4 saptamini 40 mg/m2 in zilele 1 si 8

                      – la 3 saptamini 3000 mg/m2 in 4 ore  cu leucovorin rescue.

Intratecal:   – 12 mg IT odata sau de 2 ori pe saptamina.

Clearance-ul creatininei calculat = N * x (140 – vârsta) x greutatea (kg)/Creatininei serice în pmol / L.

Carcinogenicitate: Nu este încă studiata.

Metotrexatul iese încet din compartimentele celui de al trelea spatiu lichidian care determina un timp de înjumătățire prelungit si toxicitate neasteptata. La pacienții cu al treilea spațiu semnificativ, lichidul trebuie să fie îndepărtat înainte de tratament si nivelurile de  metotrexat ar trebui să fie monitorizate. Dacă lichidul nu poate fi drenat inainte de tratament, o reducere a dozei de metotrexat este necesara.

Pacienții vârstnici pot prezenta un risc crescut de toxicitate din cauza scăderii funcției hepatice si renale precum si scaderii rezervelor de acid folic.

O reducere a dozei, precum si monitorizarea semnelor precoce de toxicitate ar trebui să fie considerata.

leucovorin rescue: Este necesar in unele regimuri cu metotrexat.

Doza de Metotrexat:

            > 500 mg / m2 necesită leucovorin salvare.

100-500 mg / m2 poate solicita leucovorin salvare.

-10-25 Mg / m2 la fiecare 6 ore, aproximativ 8 până la 10 doze, începând la 24 ore după începerea infuziei de methotrexat (nota: pentru leucovorin in doza > 25 mg se administreaza IV) .

Modificarea dozei de Leucovorin începe în ziua 3, dacă este necesar, pe baza nivelurilor metotrexat luate în acea dimineață (de exemplu, nivelul luat la 36-48 de ore de la începerea perfuziei metotrexat). Nivelurile de Metotrexat sunt repetate în fiecare dimineata si leucovorinul ajustat bazat pe graficul care urmeaza:

Continuați până când nivelul metotrexat este de 0,05 pmol / L. Unii clinicieni continuă leucovorin până ce nivelul metotrexatului este între 0,01-0,1 pmol / L.

 Notă: doze de Leucovorin > 25 mg trebuie administrat IV ,

Mutagenicitate: clastogenic la  mamifere in testele cromozomiale in vitro si in vivo  Fertilitate: Metotrexatul poate induce un avort spontan la femeile gravide mai ales în cazul administrarii în primul trimestru. Terapia cu Metotrexat poate duce la afectarea fertilității, oligospermiei si disfunctii menstruale la oameni, în timpul si pentru o scurtă perioadă după încetarea tratamentului.

Sarcina trebuie evitată dacă oricare dintre parteneri primeste metotrexat.

Masculii: în timpul si pentru un minim de trei luni dupa terapie.

Femei: în timpul si pentru cel puțin un ciclu ovulator după terapie.

Sarcina: FDA in include in Sarcina la Categoria D. Există dovezi pozitive de risc fetal la om, dar beneficiile de la utilizarea la femeile gravide poate fi acceptabilă în ciuda riscului (de exemplu, dacă este nevoie de droguri într-o situație ce pune în pericol viața sau pentru o boală gravă pentru care medicamente sigure nu pot fi utilizate sau sunt ineficiente).

Alăptarea este contraindicată deoarece metotrexatul este detectat în laptele matern.

1. Mielosupresia si alte efecte hematologice: apar frecvent, cu un varf al leucopeniei la 6-10 zile si recuperare rapida.

2. Grerturi, varsaturi si alte efecte gastrointestinale apar ocazional la doze standard.

3. Efecte mucocutanate: stomatita moderata este frecventa si un semn ca s-a atins doza maxim tolerata. Alopecia apare frecvent

4. Hepatotoxicitate: Hepatotoxicitatea indusa de metotrexat poate fi văzuta atât cu doze  mari cat si cu doze mici de metotrexat si poate fi amenintatoare de viata. Aminotransferazele serice crescute (14%) si mai puțin frecvent hiperbilirubinemia sunt văzute mai des cu doze mari de methotrexat.  Enzimele hepatice pot creste cu fiecare ciclu  si de obicei revin la normal odată ce metotrexatul a fost întrerupt timp de 1 luna. Ciroza si fibroza sunt mai des observate cu methotrexat in doze mici administrate  cronic. Pacienții trebuie avertizați să evite alcoolul, medicamente sau alte suplimente pe bază de plante, care pot creste riscul de hepatotoxicitate.

5. Toxicitate pulmonară: toxicitatea pulmonară indusă de metotrexat poate fi văzut atât cu doze mici cat si cu doze mari de metotrexat si poate fi  amenintatoare de viață. Toxicitatatea pulmonara poate fi simptomatică sau asimptomatică si poate fi cauzata de inflamatii, infectii sau neoplazie.

-boli pulmonare inflamatorii: cel mai frecvent este pneumonita de hipersensibilitate.

-infectii pulmonare: infecții oportuniste datorita sistemului imun compromis

-limfom pulmonar: (celule B) non-Hodgkin, care regresează după întreruperea

Methotrexatului.

Toxicitate pulmonară indusă de metotrexat pot fi acuta, subacuta, sau cronica. Pacienții care prezintă toxicitate  pulmonară vor dezvolta de multe ori aceasta în primul an de terapie cu metotrexat, dar poate apare mult mai devreme sau mai tarziu. Toxicitatea subacută este cea mai comună si include dispnee, tuse neproductivă, febră, crepitante,

cianoză, fibroză pulmonară, effuziuni pleurale.

Tratamentul include întreruperea metotrexatului si inițierea therapiei cu corticosteroizi. Ameliorarea  poate apare în zile de la încetarea metotrexatului; Reluarea tratamentului cu medicamentul nu este recommendata.

6. Insuficiență renală acută: insuficiență renală indusă de metotrexat in doze mari este o urgenta medicala, deoarece metotrexatul este eliminat în principal prin rinichi.

Afectarea  renală se datorează precipitarii metotrexatului în tubii si afectarii tubulare.

Precipitarea drogului pot fi adesea prevenita prin hidratare si alcalinizarea urinii.

Hidratarea produce o crestere a cantității de urină si scade concentrația metotrexatului în fluidul tubular; alcalinizarea urinii creste solubilitatea metotrexatului. În timpul perioadei de recuperare nivelurile sustinute ale metotrexatului pot conduce la toxicitate a măduvei osoase si gastrointestinale. Tratamentul  ar trebui să includă monitorizarea nivelului metotrexatului, administrarea de leucovorin (vezi leucovorin salvare) si lichide intravenoase alcalinizate până concentrațiile plasmatice ale metotrexatului se încadrează sub 0,05 pmol / L.

Glucarpidaza(carboxipeptidaza –G2, Voraxaze) este o enzima bacteriana recombinata care inactiveaza metotrexatul extracelular la 2,4 diamino N¹⁰ metylpteroic acid(DAMPA).

Glucarpidase poate  scadea rapid nivelurile de  metotrexat cu > 95% în termen de 15 minute de la administrare. Preluarea celulara de glucarpidase este crescuta atunci când este administrat cu leucovorin. Cu toate acestea, leucovorin este un substrat slab pentru glucarpidase si poate concura cu metotrexatul pentru legare. Prin urmare, timpii de administrare de leucovorin si glucarpidase trebuie separati. De asemenea, leucovorinul trebuie continuat după administrarea de glucarpidase, care poate dezactiva metabolitul activ al leucovorinului.

Glucarpidase poate fi utilizat pentru a trata pacientii cu risc de toxicitate la metotrexat secundar eliminarii întârziate.

-Glucarpidase 50 de unități / kg IV in 5 minute

– Pentru nivel de metotrexat > 100 micromol / l, se poate administra a doua doză de glucarpidase la 48 de ore după administrarea primei doze.

-doza mare leucovorin (de exemplu, 1000 mg / m2 iv la fiecare 6 ore) trebuie administrat înainte de primirea si administrarea de glucarpidase.

– Leucovorin trebuie administrat cu cel puțin 2-4 ore înainte sau după administrarea de glucarpidase.

– După administrarea glucarpidazei, leucovorin trebuie continuat cu o doză mare de 250 mg / m2 IV la 6 ore pentru un total de 48 de ore; după această perioadă, leucovorin salvare trebuie modificat în funcție de nivelul de metotrexat si semnele clinice de toxicitate

-de notat că după administrarea glucarpidazei, nivelul metotrexatului pe baza metodelor standard immunologice poate fi în mod artificial ridicat din cauza interferențelor cu nivelurile ridicate de DAMPA.

7. Complicatile Neurologice: neurotoxicitatea indusă de Metotrexat poate fi văzuta dupa injecția intratecală de metotrexat si cu doze mari de methotrexat. Neurotoxicitatea se poate datora acumulării de adenozină rezultata din inhibarea sintezei purinelor.

-meningita aseptica: Aceasta este cea mai frecventă reacție adversă vazuta cu administrarea IT (10%); include dureri de cap, rigiditatea gatului, dureri de spate, greață, vărsături, febră si letargie. Meningită aseptică poate începe la 2-4 ore după administrara

medicamentului si poate dura 12-72 ore. Nu este de obicei necesar niciun tratament. Riscul de a dezvolta aceasta poate fi redus prin administrarea IT de hidrocortizon, sau corticosteroizi pe cale orală. Pacienții pot fi expusi readministrarii medicamentului.

-myelopatia transversala: Acest lucru este mult mai puțin comun; include disfunctia maduvei spinarii pe o perioada de ore sau zile. Mielopatia transversala poate începe între 30 de minute si 48 de ore după tratament. Acest lucru este mai frecvent cand se asociaza radioterapie concomitentă sau injecții IT frecvente de metotrexat. Recuperarea de la această condiție este variabilă. Nu se recomanda reluarea tratamentului.

– Leukoencephalopatia: Aceasta poate fi o complicatie întârziată si este mai frecventă la pacienții tratați cu radioterapie cerebrală cu doze complete sau metotrexat IV anterior. Simptomele includ confuzie, iritabilitate, somnolență, ataxie, dementa si ocazional convulsii si coma.

-Encefalopatie, convulsii, deficite neurologice, radiculopatia lombosacrala, edem pulmonar neurogen  si moarte subită rar pot apare.

-neurotoxicitate acută: include somnolență, confuzie, convulsii ce apar în termen de 24 de ore de la tratament. Acestea, de obicei se remit spontan; reluarea tratamentului este posibila.

-neurotoxicitate subacuta: văzuta la administrarea săptămânala sau la fiecare două săptămâni de administrare. Sindromul “Stroke-like” consta in deficite neurologice tranzitorii, confuzie si convulsii. Apare la aproximativ 6 zile după administrarea medicamentului, cu durată de la 15 minute la 72 ore si apoi se rezolva. Reluarea tratamentului este posibila.

8. Hiperuricemia poate rezulta din liza celulară prin chimioterapie citotoxică si poate duce la tulburări electrolitice sau insuficienta renală acută. Apare cel mai probabil cu tumori extrem de proliferative cu incarcatura tumorala mare cum ar fi leucemiile, limfoamele de grad înalt si boluile mieloproliferative. Se recomanda hidratare agresiva 3l/m2/24h cu eliminare urinara > 100 ml/h, alopurinol 300 mg la 6 ore  X 6 doze si apoi 300 mg po /zi X 5-7 zile. Se recomanda alcalinizarea urinii  cu bicarbonat de sodiu IV sau PO pentru a mentine pH urinar >7.