Mabtera(Rituximab)

Rituximab este un anticorp citolitic anti-CD20. Este un anticorp chimeric uman/soarece monoclonal de tip IgG1 kapa indreptat impotriva antigenului CD20, care este un antigen de diferentiere restrictionat la limfocitul B uman.  Rituximab se leaga specific  la antigenul CD 20, o proteina transmembranara hidrofoba, localizat pe limfocitul pre-B si limfocitul B. Antigenul este exprimat in mai mult de 90% din cazurile de LMNH cu celula B, dar nu se gaseste pe celulele stem hematopoietice sau alte tesuturi normale. CD 20 regleaza o treapta incipienta in procesele de activare pentru initierea ciclului celular si a diferentierii celulare si functioneza posibil ca si canal de calciu. CD 20 nu se detaseaza de pe suprafata celulara si nici nu se internalizeaza dupa legarea anticorpului si de aceea nu se gaseste liber in circulatie. Rituximab se leaga la antigenul CD20 de pe limfocitul B si determina liza celulei B in vitro. Mecanismele posibile ale lizei celulare includ citotoxicitatea dependenta de complement si citotoxicitatea celulara dependenta de anticorpi. Anticorpul(rituximab) s-a aratat ca induce apoptoza in linia DHL-4 de limfom B.

 1. Limfom nonHodgkin difuz cu celula mare B CD20+, in asociere cu chimioterapia tip CHOP sau CHOP-like.

2. Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV:

• netratat anterior, in asociere cu chimioterapie

• chimiorezistent in asociere cu chimioterapie sau in monoterapie

• care a recidivat ≥ 2 ori dupa chimioterapie in asociere cu chimioterapie sau in monoterapie

3. Leucemia limfatica cronica CD20+ netratata anterior sau recazuta, in asociere cu chimioterapie,

4. Alte tipuri de limfoame CD20+ (limfom de manta, limfom Burkitt, etc)

5. Terapie de mentinere (administrat la 2-3 luni, timp de 2 ani):

a. Limfomul folicular CD20+ netratat anterior care a raspuns la terapia de inductie

b. Limfomul folicular CD20+ refractar/recidivat care a raspuns la tratamentul de inductie

Se administreaza numai intravenos in perfuzie.

Se recomanda premedicatie inaintea perfuziei cu rituximab cu acetaminofen, un antihistaminic  si dexametazon daca nu face parte din schema de chimioterapie.

Rituximab se dizolva in Ser fiziologic 0,9% sau Glucoza 5% intr-o concentratie finala de 1-4 mg/ml. Nu se amesteca cu alte droguri in punga de SF sau G5%. Ritmul infuziei este de 50mg/h la prima infuzie iar la infuziile ulterioare este de 100mg/h. In absenta toxicitatii se creste ritmul cu 50 mg/h la fiecare 30 minute pina la maxim 400mg/h.

Rituximab a fost detectat in serul pacientilor la 3-6 luni de la terminarea tratamentului

A. LMNH: asociat cu chimioterapie:

a. 375 mg/m2 – administrare intravenoasa in ziua 1 a fiecarui ciclu pentru 8 cicluri la 14 zile sau 21 zile sau

b. 375 mg/m2 – administrare intravenoasa in ziua 1 a primului ciclu, urmata in ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanata in doza fixa de 1400 mg in ziua 1 a fiecarui ciclu – total 8 cicluri

B. LMNH: monoterapie – 375 mg/m2/saptamana-administrare intravenoasa X 4 saptamani

C. LLC: asociat cu chimioterapie = 6 cicluri la 28 zile (375 mg/m2 administrare intravenoasa in ziua 0 a primului ciclu urmat de 500 mg/m2 administrare intravenoasa in ziua 1 a urmatoarelor 5 cicluri)
D. LMNH – Tratament de mentinere:

a. 375 mg/m2 administrare intravenoasa la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicatii) sau la 3 luni timp de 2 ani (8 aplicatii)

b. 1400 mg (doza fixa) administrare subcutanata, la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicatii) sau la 3 luni timp de 2 ani (8aplicatii)

Flacoane cu solutie  de 100mg/10 ml si 500 mg/50 ml

Niciuna

 1. Sindromul de liza tumorala.(SLT). Insuficienta renala acuta ce necesita dializa uneori cu sfarsit letal poate apare in caz de SLT secundar terapiei LMNH cu Rituximab. In primele 12-24 ore de la administrarea rituximabului poate apare insuficienta renala, hiperkaliemie, hipocalcemie, hiperuricemie, hiperfosfatemie. Se administreaza hidratare intravenoasa agresiva, agenti anti-hiperuricemie, se monitorizeaza functia renala.

 2. Leucoencefalopatia multifocala progresiva( PML). Infectia cu virus JC poate apare la pacientii care primesc Rituximab, de obicei in primele 12 luni de la intreruperea tratamentului.  Se monitorizeaza functia neurologica. Se intrerupe Rituximab.

3. Reactivarea hepatitei tip B cu posibilitatea aparitiei unei hepatite fulminante, uneori fatala. Timpul mediu pina la diagnosticul hepatitei a fost de 4 luni de la initierea terapiei. Se recomanda screening la pacientii cu risc crescut si monitorizarea  purtatorilor de HBV in timpul si cateva luni dupa tratamentul cu rituximab. Se intrerupe rituximabul si chimioterapia la pacientii care dezvolta hepatita si se instituie terapia adecvata incluziv terapia antivirala.

4. Infectii au fost raportate la pacienti cu hipogamaglobulinemie prelungita(> de 11 luni de la expunerea la rituximab): se retrage Rituximab si se instituie terapie antiinfectioasa.

5. Aritmii cardiace si angina pectorala pot apare si pot fi amenintatoare de viata.. Pacientii cu astfel de boli trebuie monitorizati foarte atent.

6. Obstructie intestinala si perforatie: se recomanda evaluarea atenta a durerilor abdominale

7. Nu se administreaza vaccinuri cu virusuri vii anterior si in timpul tratamentului cu Rituximab.

8. Se monitorizeaza CBC(hemograma) la intervale regulate pentru citopenii severe.

Cele mai frecvente reactii adverse (≥ 25%) in trialurile clinice cu LMNH au fost: reactii de infuzie, febra, limfopenia, frisoane, infectii si astenie.

In trialurile clinice cu LLC reactiile adverse cele mai frecvente(≥ 25%) au fost: reactii de infuzie si neutropenie.

Reactii fatale de infuzie in primele 24 de ore de la infuzia Rituximab au fost raportate; aproximativ 80% din reactiile fatale au aoparut la prima infuzie. Reactii severe apar in  primele 30-120 minute si constau in: urticarie, hipotensiune, angioedem, hipoxie, bronhospasm, infiltrate pulmonare, sindrom de detresa respiratorie, infarct miocardic, fibrilatie ventriculara, soc cardiogen, evenimente anafilactoide sau deces. Se administreaza premedicatie pentru preventia lor cu acetaminofen, antihistaminice si corticoizi. Se monitorizeaza pacientii atent si se intrerupe infuzia cu rituximab pentru reactii severe. Se reia perfuzia la un ritm redus cu 50% daca simptomele s-au remis.

Reactii mucocutanate severe inclusiv severe pot apare la pacientii tratati cu Rituximab. Aceste reactii includ pemfigus paraneoplazic, sindrom Stevens-Johnson, dermatite lichenoide, dermatite veziculobuloase, necroliza epidermala toxica. Reactiile pot apare la 1-13 saptamini de la administrarea rituximab. Se intrerupe tratamentul cu rituximab la pacientii cu reactii severe.

Sarcina: Limfocitopenie a aparut la nou nascuti expusi in uter.

Mame care alapteaza: atentie mare cand se administreaza la mame care alapteaza.

La batrini: In LLC la la pacientii > 70 de ani, se sugereaza ca nu exista beneficiu prin adaugarea rituximab la cura FC