Lynparza(olaparib)

Olaparib este un inhibitor al enzimei polyadenosine 5′-diphosphoriboso polimerazei (PARP) la mamifere.

Formula moleculară empirică pentru Lynparza este C24H23FN4O3 si masa moleculară relativă este 434.46.

Lynparza este un inhibitor de poli ADP-ribozo-polimeraza(PARP), incluzand PARP1, PARP2 si PARP3. Enzimele PARP sunt implicate în homeostazia celulara normala, cum ar fi transcrierea ADN-ului, reglarea ciclului celular si repararrea ADN-ului. Olaparib a arătat că inhibă cresterea liniilor de celule tumorale selectate in vitro si scăde cresterea tumorala a cancerelor umane grefate la soareci, atât în ​​monoterapie, cat si după chimioterapie pe baza de platina. O citotoxicitate si activitate antitumorală  crescuta a fost notata în urma tratamentului cu olaparib in liniile de celule si modele tumorale de soarece cu deficiente la nivelul BRCA. Studiile in vitro au arătat că citotoxicitatea indusa de olaparib poate implica inhibarea activitatii enzimatice a  PARP si formarea crescuta de complexe PARP-ADN, care determina perturbarea homeostaziei celulare si moartea celulelor.

După administrarea orală a olaparibului, absorbtia este rapidă cu concentratii plasmatice maxime realizate în mod obisnuit între 1 si 3 ore după administrare.

Legarea de proteine a olaparibului la concentratii plasmatice obtinute în urma administrării  dozei de 400 mg de două ori pe zi este de aproximativ 82%.

In vitro, CYP3A4 s-a dovedit a fi enzima responsabila pentru metabolizarea olaparibului. Acesta a fost pe larg metabolizat cu eliminare de drog nemodificat prin urina si fecale in jur de 15% si respectiv 6% .

Timpul plasmatic de înjumătătire de 11,9 ± 4.8 oră si clearance-ul plasmatic aparent de 8,6 ± 7.1L / h au fost observate după administrarea unei singure doze de 400 mg de olaparib.

După o singură doză de ¹⁴C-olaparib, 86% din radioactivitate a fost recuperată într-o perioadă de colectare de 7 zile, 44% prin urină si 42% prin fecale. Majoritatea materialului a fost excretată ca metaboliti.

In monoterapie ca tratament de întreţinere la paciente adulte cu carcinom ovarian seros epitelial de grad înalt recidivat cu mutaţie BRCA (germinală şi/sau somatică), neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară, sensibile la medicamente pe bază de platină, cu răspuns (complet sau parţial) la chimioterapie pe bază de platină.

– diagnostic de carcinom ovarian seros epitelial de grad înalt recidivat inclusiv neoplazie de trompă uterină și neoplazie peritoneală primară

– stadiile III sau IV de boala conform clasificarii FIGO

– mutația BRCA (germinală şi/sau somatică) prezentă

– boală sensibilă la sărurile de platină

– obținerea unui răspuns terapeutic (complet sau parţial) după administrarea regimului chimioterapic pe bază de platină)

Lynparza este disponibil in capsule de 50 mg pentru administrare orală. Fiecare capsulă contine olaparib ca ingredient activ si ingrediente inactive.

Doza recomandată de Lynparza este de 400 mg (opt capsule de 50 mg) administrate de două ori pe zi, pentru o doză totală zilnică de 800 mg.

Se continua tratamentul pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Dacă un pacient omite o doză de Lynparza,  pacientii  trebuie sa ia doza următoare la ora programată.

Se inghite capsula întreagă,  nu se mesteca, nu se dizolvă sau nu se deschide. Nu se administreaza capsulele care apar deformate sau cu semne de scurgere.

Pentru a gestiona reactii adverse, se ia în considerare  întreruperea tratamentului sau reducerea dozei.

Reducerea dozei recomandate este de 200 mg (patru capsule 50 mg) administrate de două ori pe zi, pentru o doză totală zilnică de 400 mg.

Dacă este necesară o reducere suplimentară a dozei finale, se reduce la 100 mg (două capsule de 50 mg) administrate de doua ori pe zi, pentru un total pe zi de 200 mg.

Se recomanda evitarea utilizarii concomitente a inhibitorilor puternici (itraconazole, telithromycin, clarithromycin, ketoconazole, voriconazole, nefazodone, posaconazole, ritinovir, lopinavir/ritinovir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) si moderati(amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacin, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, erythromycin, fluconazole, fosamprenavir, imatinib, verapamil) de  CYP3A si se recomanda utilizarea de medicamente alternative cu inhibitie mai mica a CYP3A. Dacă inhibitorul nu poate fi evitat, se reduce doza de Lynparza la 150 mg (trei capsule de 50 mg) administrat de două ori zi, pentru un inhibitor puternic al CYP3A sau 200 mg (patru 50 mg capsule) administrat de doua ori pe zi, pentru un inhibitor moderat al CYP3A

Niciuna

Sindrom mielodisplazic / Leucemia mieloida acuta (MDS / LMA) au fost confirmate la 6 din 298 (2%) paciente inscrise intr-un studiu cu un singur brat de Lynparza ca monoterapie, la paciente cancer ovarian avansat cu  mutatie nociva in linia germinativă  BRCA(gBRCAm). Majoritatea cazurilor MDS / LMA (17 de 22 de cazuri) au fost fatale, iar durata terapiei cu Lynparza la pacientele care au dezvoltat  MDS /LMA secundar terapiei a variat intre 6 luni si > 2 ani. Nu începe Lynparza până ce pacientii nu au recuperat toxicitatea hematologică cauzata de chimioterapia anterioara. Pentru toxicitate hematologica prelungita, se întrerupe Lynparza si se monitorizeaza hemoleucograma saptamanal până la recuperare. În cazul în care nivelurile nu au revenit la toxicitatate gradul 1 sau mai putin după 4 săptămâni, se consulta un hematolog pentru investigatii suplimentare, inclusiv analiza maduvei osoase si proba de sange pentru citogenetica. Dacă MDS / AML este confirmat, se întrerupe Lynparza.

Pneumonie, inclusiv cazuri letale, au apărut la <1% dintre pacientele tratate cu Lynparza. Dacă pacientele prezintă simptome respiratorii sau agravarea simptomelor respiratorii, cum ar fi dispnee, febră, tuse, respiratie suierătoare, sau o anomalie radiologica, se  întrerupe tratamentul cu Lynparza si se initiaza investigatii prompte. Dacă pneumonia este confirmata, se întrerupe Lynparza.

Lynparza poate dauna fatului atunci cand este administrat unei femei gravide pe baza mecanismului său de actiune si datelor pe animale.

Se recomandă ca femeile cu potential reproductiv, sa evite să rămâna gravidă în timp ce primesc Lynparza.

4. Greată/vărsături: Se informeaza pacientele ca greată si/sau vărsături usoare sau moderate sunt foarte frecvente la pacientele cărora li se administreaza Lynparza.

5. Tulburari hematologice:  Anemie apare la 25% din cazuri si anemie severa la 4% din paciente. Scaderea neutrofilelor la 32% si severa la 8%. Scaderea numarului de trombocite la 26% din paciente si severa la 6%. Cresterea volumului mediu eritrocitar la 85% din paciente.

6. Infectii au aparut la 43% din paciente.

7. Tulburari musculoscheletale apar la 25-32% din paciente : artralgii, mialgii si dureri de spate.

8. Rash cutanat la 25% din paciente

9. Cresterea creatininei la 26% din paciente.

Pacienţi vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacientele vârstnice. Există date clinice limitate la paciente în vârstă de 75 de ani şi mai mult.
Insuficienţă renală

Efectul insuficienţei renale asupra expunerii la Lynparza nu a fost studiat. Lynparza poate fi administrat la paciente cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei >50 ml/min).
Există date limitate pentru paciente cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei <50 ml/min) sau insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), iar siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite. Prin urmare, Lynparza nu este recomandata pentru utilizare la pacienţele cu insuficienţă renală medie si severa.
Lynparza poate fi folosit la pacientele cu insuficienţă renală moderată sau severă doar dacă beneficiul depăşeşte riscul potenţial, iar funcţia renală a pacientelor şi reacţiile adverse trebuie monitorizate cu atenţie.
Insuficienţă hepatică

Efectul insuficienţei hepatice asupra expunerii la Lynparza nu a fost studiat. De aceea, Lynparza nu este recomandat pentru utilizare la paciente cu insuficienţă hepatică (bilirubina serică de 1,5 ori mai mare decât limita superioară normală), iar siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite.