Leucovorin(LV)

Sinonime: calcium folinat, factor citrovorum, acid folinic, 2 5-formyl tetrahydrofolate Denumire comerciala comuna: LEUCOVORIN

Clasificare: metabolit al acidului folic

Mecanism de actiune: Leucovorin este un metabolit activ al acidului folic si o coenzimă esentială pentru sinteza acizilor nucleici. Leucovorin pot fi folosit selectiv pentru salvarea celulelelor de efectele negative ale metotrexatului sau pentru a creste eficacitatea fluorouracilului. Metotrexatul inhiba sinteza acizilor nucleici prin blocarea activarii acidului folic. Leucovorin este acid folic în forma sa activă (redus), asa că permite sinteza acizilor nucleici chiar si în prezenta metotrexatului. Leucovorin poate de asemenea să concureze cu metotrexatul pentru aceleasi procese de transport în celula. Leucovorin este de obicei administrat la 24 ore după metotrexat, astfel încât să nu interfereze cu efectul terapeutic al metotrexatului. Leucovorin poate fi de asemenea utilizat în situatii de supradozaj; acesta trebuie administrat cât mai curând possibil.  Fluorouracil inhibă sinteza acizilor nucleici prin mai multe mecanisme, incluziv legarea de timidilat sintetaza. Un metabolit al leucovorinului (5-metil-tetrahidrofolat [5-MTHF]) stabilizează legătura formată între un metabolit al fluorouracilului (monofosfat fluorodeoxiuridină) si timidilat synthetaza(TS). Acest lucru determină o scădere a nivelelor intracelulare a TS si ca rezultat o scadere in producerea de timidilat. În acest fel, leucovorin poate spori sau modula activitatea fluorouracilului. Leucovorin se administrează de obicei imiediat înainte de fluorouracil. În SUA, Canada, leucovorin este disponibil ca un amestec racemic ce contine părti egale de izomeri dextro si levo(d, l-leucovorin); izomerul biologic activ este izomerul L (l-leucovorin) . În Europa este disponibil un produs pur-l leucovorin, de exemplu în Franta (ELVORINE) si in Marea Britanie (ISOVORIN). Dozarea pentru d, l-leucovorin este diferita de dozarea pentru l-leucovorin.

Absorbtia orală in proportie de 90% dupa ingesta orală; Se distribue in toate tesuturile. Traverseaza rapid bariea  hemato-encefalică.

Se leaga de proteinele plasmatice in 35-45%.  Este rapid si extensiv convertit la 5-MTHF în intestin, înainte de absorbtie. Este secretat rapid în urină in 80-90% si in fecale in 5-8%

Timpul de înjumătătire terminal al leucovorinului este de 15 min, iar al 5-MTHF de  35-45 min.

– Salvare cu Leucovorin după metotrexat

– Creste citotoxicitatea fluorouracilului

Tableta cu 5 mg leucovorin

Flacoane cu 50 mg/5 ml sau  500 mg/50 ml.

            – 20 mg/m2 IV, zilele 1-5, prin injectie lenta, in minim 3 minute, la 1-4 saptamini.

            – 200 mg/m2 IV in 500ml G 5% in perfuzie de 2 ore, in ziua 1, la 2 saptamini

Un dezavantaj al Leucovorinului există în Statele Unite ale Americii. Nu există date specifice disponibile pentru a ghida tratamentul în aceste conditii si toate strategiile propuse sunt empirice. Panelul NCCN recomandă câteva optiuni posibile pentru a ajuta la atenuarea problemelor asociate cu acest deficit.

Una este utilizarea levoleucovorin, care este frecvent utilizat în Europa. O doză de 200 mg / m2 de levoleucovorin este echivalent cu 400 mg / m2 de LV standard.

O altă optiune este de utiliza doze mai mici de LV pentru toate dozele la toti pacientii, deoarece panelul NCCN consideră că doze mai mici sunt la fel de eficace ca dozele mai mari, pe baza mai multor studii. Studiul QUASAR a constatat ca 175 de mg de LV a fost asociat cu supravietuiri si rate de recurenta la 3 ani similare cu cele obtinute cu doza 25 mg de LV, la administrarea in bolus de 5-FU ca tratament adjuvant la pacienti după rezectii R0 pentru cancer colorectal. Un alt studiu a aratat ca nu exista nici o diferentă în rata de răspuns sau de supravietuire la pacientii cu cancer  colorectal metastatic care au  primit 5-FU in bolus, asociat cu LV fie in doze mari (500 mg / m2) fie doze mici (20 mg / m2) . In plus  Clinica Mayo si NCCTG au stabilit că nu exista diferenta terapeutica între utilizarea de doze mari (200 mg / m2) sau doze mici (20 mg / m2) LV cu 5-FU în bolus in tratamentul cancerului colorectal avansat, cu toate că dozele de 5-FU au fost diferite în bratele de tratament.

In cazul în care nici una dintre optiunile de mai sus nu sunt disponibile, se recomanda tratamentul fără LV. Pentru pacientii care tolerează  fără toxicitate gradul II sau mai mare mai mare, poate fi considerata o crestere modestă în doza de 5-FU (în intervalul de 10%).

            b. leucovorin de salvare dupa doze mari de Metotrexat > 500 mg/m2

            -25mg/m2 la 6 ore, pentru 8-10 doze; se incepe la 24 de ore dupa inceperea metotrexatului. Se dozeaza Metotrexatul seric, in fiecare dimineata si se continua cu leucovorin pina ce nivelul metotrexatului este intre 0,01-01 μmol/l.

Absorbtia este saturabilă; doze > 25 mg trebuie administrate IV.

Dozele > 1000 mg/m2 la 6h sunt asociate cu aritmii cardiace care rezultă din hypercalcemia.

Administrarea intratecală nu se recommenda

Creste citotoxicitatea si toxicitatea fluorouracilului

Cancerigen: nu exista nici o informatie.

Mutagenicitate: nu exista nici o informatie.

Fertilitatea: nu au fost raportate probleme.

Sarcina: FDA il include la medicamente permise in Sarcina la  Categorie C. Studiile la animale au arătat riscuri fetale si nu există studii controlate la femei sau studii la femei si la animale nu sunt disponibile. Drogul trebuie administrat numai dacă beneficiul potential justifică riscul potential pentru făt.

Alăptarea: Leucovorin intra in laptele matern; se recomandă precautie în cazul administrării leucovorinului la mamele care alapteaza.

Grupe speciale: pacientii vârstnici au un risc mai mare de a dezvolta toxicitate severa daca sunt tratati cu asocierea leucovorin plus fluorouracil pentru tratamentul paliativ al cancerului colorectal. Copii sensibili experimenteaza o crestere a frecventei convulsiilor.

Au fost descrise rar: reactii anafilactoide, oboseala, eritem, rash, prurit, convulsii, wheezing. In asociere cu fluorouracil au fost raportate leucopenie, stomatita, diaree.

Nu se recomanda ajustarea dozei in insuficienta renala sau hepatica sau mielosupresie.