Irinotecan

Sinonim: Irinotecan clorhidrat trihidrat, CPT-11

Denumirea comercială comuna: Camptosar

Clasificare: inhibitor de topoizomeraza I

Irinotecan este un derivat semisintetic solubil în apă de camptotecin, care este un alcaloid citotoxic extras din plante, cum ar fi Camptotheca acuminata. Irinotecanul si metabolitul său activ, SN-38, inhiba actiunea topoizomerazei I, o enzimă care produce rupturi reversibile in lantul de ADN in timpul replicarii ADN-ului. Aceste rupturi in lantul ADN amelioreaza torsionarea lantului si permite continuarea replicarii ADN. Irinotecan si SN-38 se leagă la complexul ADN-topoizomeraza I si previne reunirea lantului ADN dupa clivajul determinat de topoizomeraza I, rezultand ruptura ADN-ului dublu catenar si moartea celulara. Contributia exactă a SN-38 la activitatea irinotecanului  la om nu este cunoscuta. Irinotecan agent specific de faza a ciclului celular(faza S).

Pe cale orala este rapid absorbit. Timpul pentru atingerea concentratiei plasmatice maxime este de 1-2 h. Este detectat în fluidul pleural cu concentratie maximă de 37% pentru irinotecan si 76% pentru SN-38 din nivelurile plasmatice corespunzătoare; de asemenea, este  detectat în sudoare si saliva. Nu exista date cu privire la traversarea barierei hemato-encefalice. Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 30-68% pentru irinotecan si 95% pentru SN-38.

Metabolizarea este in principal hepatică, transformat rapid în SN-38 de către enzimele hepatice(carboxilesterază); Irinotecan si SN-38 sunt supuse reversibil, conversiei dependente de pH între forma de lactona activa(pH acid) si formele hidroxiacid inactive (pH bazic). Metabolitul activ este SN 38 iar metabolitul inactiv este SN-38 glucuronid, acid carboxilic aminopentan. Se excreta biliar in 25% ca irinotecan si 1% ca SN-38 si prin fecale in 63%. Prin urină se elimina in proportie de 11-20% ca irinotecan si <1% ca SN-38.

Timpul de înjumătătire terminal la o doza de 340 mg în doză / m2 este de  irinotecan 11,7  h iar pentru  SN 38 este de 21ore. Elimnarea se produce in 13± 6h.

Alte indicatii: Cancer de col uterin, cancer esofagian, cancer gastric, gliom, cancer pulmonar, mesoteliom, cancer pancreatic.

Flacoane cu irinotecan 40mg, 100 mg, 300 mg in concentratie de 20 mg/ml. Se pastreaza la temperatura camerei si se fereste de lumina. Doza de administrat se dizolva in 500 ml de G 5% in 90 minute(se poate administra si in 30-60 minute)..

            a.   200-350 mg/m2 IV, in ziua 1, la 3 saptamini

            b.      60 mg/m2, IV, in zilele 1, 8, 15 repeta in ziua 28(2 saptamini pauza, doza totala pe ciclu 180 mg/m2)

            c.    125 mg/m2 , IV, in zilele 1, 8 15, 22, repeta in ziua 38(2 saptamini pauza)

            d.    180 mg/m2 , IV, in zilele 1 si 15 in asociere cu fluoruracil si leucovorin

            a. infuzie intermitenta: Doza de administrat se dizolva in 500 ml de G 5% in 30-60-90 minute.

            b. Infuzie continua in trialuri clinice investigational, la o doza mica de 12,5 mg/m2/zi timp de 96 de ore.

In insuficienta renala nu se recomanda ajustarea dozei. Nu exista informatii ppentru situatiile de dializa.

In insuficienta hepatica se considera reducerea dozei la pacientii cu istoric de radioterapie pelvi-abdominala si crestere moderata a bilirubinei(17-35 μmol/l).

In caz de sindrom Gilbert se reduce doza initiala la 200mg/m2 in schema administrata la 3 saptamini.

Radioterapia anterioara: Pacientii cu radioterapie pelviena sau abdominala anterioara au un risc mai mare de toxicitate datorat irinotecanului si reducerea dozei este recommendata. Nu se recomanda utilizarea irinotecanului în primele sase săptămâni de la terminarea radioterapiei, mai ales pe pelvis. Utilizarea concomitentă de irinotecan ca un agent radiosensibilizant este in cercetare.

Sindromul pulmonar: Un sindrom potential amenintator de viata, constând din dispnee, febră si aspect reticulonodular la radiografia pulmonara a aparut la unii pacienti cu tumori pre-existente pulmonare sau boli pulmonare nonmaligne in studiile clinice initiale. Desi măsura în care irinotecanul ar fi fost responsabil pentru aceasta complicatie nu a fost stabilită, se recomanda  prudent.

Hiperbilirubinemie: Riscul de neutropenie severă (gradul 3 sau 4) în timpul primei cure de tratament cu irinotecan poate fi crescut substantial la pacientii cu crestere modestă a bilirubinei serice(17-35 mmol/l). Utilizarea irinotecanului la pacientii cu disfunctie hepatică semnificativa nu a fost stabilită. În studiile clinice, irinotecan nu a fost administrat la pacientii cu bilirubinemie > 35 mmol/l, transaminaze > 3 ori limita superioară a normalului (LSN), în cazul în care nu exista metastaze hepatice, sau a transaminazelor > 5 ori LSN la cei cu metastaze hepatice.

Sindromul Gilbert: Persoanele cu sindrom Gilbert au activitate uridin difosfat glucuronoziltransferază deficitara, care este implicată în eliminarea SN-38, metabolitul activ al irinotecan. Prin urmare, sindromul Gilbert poate creste riscul toxicitatii induse de de irinotecan. Screening-ul pentru sindromul Gilbert se face folosind determinarea bilirubinei serice directe/indirecte. Sindromul Gilbert se caracterizeaza prin:

– crestere usoară consecventă a bilirubinei totale serice (20-90 mmol / l)

            – bilirubina indirecta trebuie să fie de cel putin 90%-99% din bilirubina totala.

– GOT si GPT cu valori normale

– hemoliza exclusa pe baza hemoglobinei normale, haptoglobina si reticulocitele normale.

Cancerigen: Există unele dovezi care leaga terapia cu inhibitori ai topoizomerazei I, cum ar fi irinotecan, de aparitia de leucemii acute asociate cu translocatii cromozomiale specifice.

Mutagenitate: Irinotecan si metabolitul său activ SN-38 nu au avut efecte mutagene în testul Ames.

Fertilitate: Nu există informatii.

Sarcina: FDA il include la medicamente permise in Sarcina la  Categoria D. Există probe pozitive de risc fetal om, dar beneficiile rezultate din utilizarea la femeile gravide poate fi acceptabilă în ciuda riscului (de exemplu, dacă este nevoie de droguri într-o situatie amenintatoare de viata sau pentru o boală gravă pentru care medicamentele sigure nu pot fi utilizate sau sunt ineficiente).

Alăptarea nu este recomandată din cauza secretiei potentiale a irinotecanului în laptele matern.

1.Diaree cu debut precoce si sindromul colinergic: Irinotecan poate provoca diaree, atât cu debut precoce cat si tardiv. Ambele forme de diaree pot fi severe si par a fi mediate prin mecanisme diferite. Diaree cu debut precoce are loc în timpul sau în termen de 24 de ore de la administrarea irinotecanului. Acesta este, de obicei tranzitorie si doar rareori severă. Diareea cu debut precoce este considerata a fi parte a unui sindrom colinergic mediat de cresterea activitătii anticholinesterazice a irinotecanului. Acesta poate fi însotită de alte simptome, cum ar fi rinita colinergica, hipersalivatie, mioza, lăcrimare, diaforeză, înrosirea fetei si crampe abdominale. Sindromul colinergic este mult mai probabil să apară la doze mai mari de irinotecan si asociate cu peak-ul   plasmatic al irinotecanului. Astfel, infuzia irinotecanuului in mai putin de 90 de minute poate creste probabilitatea sindromului colinergic. Diaree cu debut precoce si simptomele colinergice sunt tratate cu atropină  0,3-0,6 mg IV sau SC dupa cum este necesar, repetat până la o doză maximă de 1,2 mg. Tensiunea arterială si ritmul cardiac trebuie monitorizate în timpul terapiei cu atropină. Atropina profilactic poate fi necesară pentru treatamentele ulterioare.

Diaree cu debut tardiv: Aceasta apare la mai mult de 24 de ore după administrarea de irinotecan si poate fi prelungita, ceea ce duce la deshidratare, dezechilibru electrolitic  si pune viata in pericol. Diareea are un debut mediu de 5 si 11 zile după administrarea la 3 saptamini si respectiv saptaminala. Durata medie a diareei pentru schemele cu administrare săptămânala a fost de 3 zile, cu diaree severă (clasele 3-4) cu o durată de 7 zile. Diareea cu debut tarziu este considerata a fi legata de transportul anormal de ioni în mucoasa intestinală afectata, ceea ce duce la o secretie crescută de apă si electroliti în lumenul intestinal. Gestionarea diareei ar trebui să includă tratament prompt cu doze mari de loperamidă. Pacientii cu diaree severă trebuie monitorizati cu atentie pentru deshidratare si administrare de solutii hidro-electrolitice in functie de necesitati. Nu este necesară premedicatie cu loperamidă înainte de tratamentul cu irinotecan. Cu toate acestea, pacientii trebuie instruiti să aibă loperamidă si începe tratamentul la primul scaun slab format sau apos(NB, doza de loperamidă folosita este mai mare decât cea recomandată de producător): loperamida 4 mg imediat, apoi 2 mg la fiecare 2 ore până ce pacientul nu mai prezinta diaree timp de 12 ore. Poate lua 4 mg la fiecare 4 ore pe timpul noptii.

Un regim alternativ consta din loperamidă 4 mg la fiecare 3 ore, plus difenhidramina 25 mg la fiecare 6 ore. Laxativele pot creste riscul de diarree severa, iar pacientii trebuie să fie consiliati cu privire la utilizarea laxativelor în timpul tratamentului cu irinotecan.

3. Greturi si varsaturi si alte efecte gastrointestinale. Greturile si varsaturile sunt frecvente si ocazional sunt severe.Pot apare anorexie, constipatie, stomatita.

4. Efecte mucocutanate: alopecie la 61%, rash si transpiratii.

5. Anomalii severe ale enzimelor hepatice: Observate la mai putin de 10% dintre pacienti, în mod tipic la cei cu metastaze hepatice cunoscute.

6. Insomnii si ametelile nu erau de obicei considerate a fi legate direct de irinotecan in studiile clinice. Ametelile se pot datora hipotensiunii ortostatice simptomatice cauzate de deshidratare.