Interferon alfa

Sinonim (e): IFN, interferon alfa

Denumire comercială comună: INTRON-A(interferon alfa -2 b), ROFERON A(interferon alfa-2a)

Clasificare: modificator al raspunsului biologic

Interferonii se leaga de receptorii de pe suprafata celulei si initiază o cascadă de evenimente intracelulare, incluzând inducerea anumitor enzime. Aceasta conduce la diverse răspunsuri celulare, inclusiv inhibarea replicării virale, supresia proliferării celulare, îmbunătătirea activitătii macrofage si augmentarea citotoxicitatii specifice a limfocitelor. Interferonul nu pare a fi agent specific de ciclu celular.

Variabilitatea individuală substantiala a fost observata.

Absorbtia pe cale IM este de  83% iar pe cale  SC este de 90%

Administrat intralezional absorbtia nu este definita în mod specific, dar este aproximativ 1/3 din cea pe cale IM/SC.

Timpul pentru atingerea concentratiei plasmatice maxime pe cale  IM, SC este de  3-12 ore, iar intralezionalsional este de 6 ore

Nu traverseaza  bariera hemato-encefalică.

Se metabolizeaza în special renal si minor pe cale hepatică.

Excretia se face in principal prin catabolism. In urina se detecteaza cantitati minore.

Nu exista nici o informatie despre eliminarea pe cale fecala.

Timpul de înjumătătire terminal este pentru calea IV, IM de 2 ore iar pentru calea SC este de  3 h(poate fi de până la 29 de ore, la pacientii cu cancer diseminat).

-Intron –A  solutie gata pentru utilizare(albunmin human free): fiole cu 10 MU sau 18 MU sau 25 MU(10 MU/ml )de interferon alfa -2b. Se pastreaza la 2-8 ⁰C . Nu se ingheata

-Roferon A– flacoane cu pulbere sterila cu 3 MU, 4,5 MU, 6 MU, 9MU, 18MU(milioane unitati) cu interferon alfa -2a. Continutul flaconului se dilueaza cu 1 ml apa sterila pentru injectare.

            -subcutant: preferat pentru autoadministrare. Se roteaza sediul de injectare.

            -intramuscular: poate fi utilizat in autoadministrare. Se evita la cei cu risc de sangerare

            –infuzie intermitenta: in 50 ml de SF in 20 de minute, urmat de 500 ml SF in 60 minute

            -intravezical: in 50 ml SF , se mentine solutia in vezica urinara 2 ore.

          -intralezional: se curata leziunea cu alcool steril. Se utilizeaza o seringa de 1ml cu ac subtire si se injecteaza la baza leziunii, in interiorul ei. Se evita injectarea subcutanata.

1. SC / IM:             zilnic: LMC, thrombocytosis 5 MU / m2 ( 0,5-10 MU / m2), pentru a scadea numarul de leucocite sau de trombocite) SC / IM zilnic

Când s-a obtinut controlul, doza poate fi administrată de trei ori pe săptămână

                             săptămânal: sarcom Kaposi asociat cu SIDA 30 MU / m2 SC / IM de 3 x/saptamina

                             săptămânal: leukemia cu celule păroase 2 MU / m2 SC / IM de 3 x /saptamina

                             săptămânal: limfom, myelom 3 MU ( 2-5 MU) SC / IM de 3 x /saptamina

                         săptămânal: cancer renal 5 MU SC de 3 x /saptamina x 2 sedinte, apoi 10 MU SC de 3 x /saptamina(5-20 MU SC / IM zilnic sau de 3 x /sapt) timp de 12 săptămâni sau până la progresia bolii (oricare survine mai întâi)

                            săptămânal: melanom

                                               inductie: 20 MU / m2 IV o dată pe zi timp de 5 zile consecutiv, timp de 4 săptămâni, urmată de 10 MU / m2 SC x 3 /saptamina, timp de 48 săptămâni

3. Intralezional: săptămânal: cancer bazocelular 0,5 MU / cm2 din mărime initială a leziunii (minim 1,5 MU, maxim 5 MU) de 3 x /sapt.,  timp de 3 săptămâni.

Până la trei leziuni < 2 cm2, fiecare pot fi tratate simultan. Doar o leziune 2-10 cm2 poate fi tratat la un moment dat.

4.  Intravezical: săptămânal: cancerul  vezicii urinare

inductie: 50 MU (cu 1/3 flacon BCG) pe săptămână timp de 6 săptămâni întretinere: 50 MU (cu 1/3 flacon BCG) pe săptămână timp de 3 săptămâni consecutiv, la fiecare 6 luni

LSN-limita superioara normala

Contraindicat la pacientii care au antecedente de hipersensibilitate la orice interferon.

-clearance-ul creatininei <50 ml / min

-o boala psihiatrica sau antecedente de tulburări psihice severe

-boli autoimune

-mielosupresie

-boală hepatică decompensată

-transplant de organe (date preliminare indică rata crescută de respingere a grefei)

-hipertrigliceridemie

-boală psoriazică si sarcoidoza

-tulburări de coagulare

-boala severa de inima preexistenta

-afectiuni medicale debilitante(de exemplu, boli cardiovasculare, boli pulmonare, diabet), din cauza febrei si alte simptome asemănătoare gripei.

-convulsii, metastaze cerebrale, sau functie SNC compromisa.

Sarcomul Kaposi legat de SIDA: A nu se folosi la pacientii cu boala viscerală rapid progresiva. Acesti pacienti necesită citoreductie rapidă, în timp ce răspunsul la interferon este lent si slab.

Carcinogenitate: studii nu au fost efectuate.

Mutagenitate: Nu este mutagenic.

Fertilitatea: Scăderea nivelului de estradiol seric si progesteron au fost raportate la femei. Anomalii ale ciclului  menstrual si avorturi au fost raportate la animale.

Sarcina: Studiile FDA il includ la medicamente permise in Sarcina la Categoria C. Studiile pe animale au arătat riscuri fetale si nu există studii controlate la femei. Interferonul trebuie administrat numai dacă beneficiul potential justifică riscul potential pentru făt.

Alăptarea nu este recomandată, datorită  secretiei potentiale în laptele matern.

1.În general, aproape toti pacientii prezinta cel putin o reactie adversă în timpul terapiei cu interferon. Cele mai multe sunt usoare până la moderate ca severitate, diminua cu utilizarea in continuare si poate fi diminuat prin administrarea de interferon seara la culcare. Cu toate acestea, întreruperea tratamentului din cauza reactiilor adverse poate fi necesare la  3-24% din pacienti.

1. Mielosupresia si alte efecte hematologice sunt comune dar de intensitate usoara spre moderata si tranzitorii in ciuda continuarii tratamentului. Dozele mari de interferon se asociaza in 25% cu reducere severa a granulocitelor cu risc crescut de infectii.

2. Simptome gastrointestinale. Anorexia si greturile sunt obisnuite, poate apare diaree.

3. Simptome mucocutanate Rash, uscaciunea tegumentelor, prurit, alopecie partiala pot apare.

4. Cresterea enzimelor hepatice: GOT, GPT, Fosfataza alcalina(50-60%). Poate apare hepatotoxicitate fatala (rar)

5. Simptome “asemănătoare gripei” sunt cele mai frecvente reactii adverse raportate la interferon si de obicei includ febra, oboseala, dureri de cap si mialgia. Alte simptome pot include frisoane, artalgii, tahicardie, anorexie, uscaciunea gurii, modificarea gustului, durere lombara, transpiratii, ameteli, crampe abdominale si diaree. În timp ce simptomele se dezvolta la aproape toti pacientii, severitatea simptomelor pare a fi legata de doză.

6. Febra se poate datora unei eliberari de prostaglandine(PGE2) hipotalamice legate de medicament mai degrabă decât datorita cresterii interleukinei-1. Febra poate ajunge la 40 ° C în decurs de 6 ore si poate dura 2-12 ore dacă nu se trateaza. Se recomanda pretratament cu acetaminofen: 500-1000 mg cu 30 minute inainte de interferon (maxim 4 g pe zi) .1 Pentru a evalua corect sursa de febră, acetaminofen adjuvant trebuie limitat la 5 zile consecutive dacă nu se specifică altfel de curant.

7. Oboseala ar putea fi diferita de sindromul flu-like, asemanător gripei. În unele cazuri, o oboseală persistentă si omniprezenta continuă pe tot parcursul tratamentului. Acest tip de oboseala a fost postulat ca fiind rezultatul unui efect neurotoxic al interferonului. Aceasta poate fi însotită de lipsă de motivatie, sau retard psihomotor si poate necesita reducerea dozei sau întreruperea tratamentului.

8. Hipotensiunea arterială poate apare din cauza depletiei de lichide. Pacientii trebuie sfătuiti să mentină o hidratare adecvată în timpul tratamentului. Hipotensiunea arterială poate fi tratată prin hidratare, desi hipotensiunea care se dezvoltă treptat în timpul tratamentului pot să nu răspundă la această manevra. Hipotensiune severa care apare în timpul administrării sau în primele 2 zile de tratament cu interferon pot necesita reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, în plus fată de tratamentul de sustinere.

9. Modificări oculare, cum ar fi retinopatia, hemoragie retiniană, pete in fata ochilor, obstructia arterei sau venei retiniene, pierderea acuitătii vizuale sau a câmpului vizual, nevrită optică si edem papilar poate rareori sa apara. Un examen oftalmologic initial este recomandat pentru pacientii cu diabet zaharat sau hipertensiune arterială. Orice pacient care acuză simptome oculare, inclusiv pierderea acuitătii vizuale sau a câmpului vizual, trebuie să aibă un examen oftalmologic prompt si complet. Întreruperea interferonului ar trebui să fie luata în considerare.

10. Reacttii adverse neurologice sunt numeroase. Oboseala, dureri de cap, ameteli, stare generală de rău au fost descrise mai sus ca parte a  “sindromului pseudogripal.” Depresie, parestezii, durere, stare mentala alterata, tulburări de somn, anxietate, labilitate emotională pot de asemenea sa apara. Factorii de risc pot include vârsta înaintată, dozele mari si o perturbare de baza a SNC. Pacientii si familiile lor ar trebui să fie constienti de faptul că multe dintre aceste efecte secundare se dezvolta insidios si se pot prezenta ca probleme la locul de muncă sau probleme in relatiile interpersonale. Au fost raportate diferite anomalii EEG, dar mecanismul disfunctiei SNC, nu a fost încă elucidat; neurotransmitători pot fi implicati într-o anumită măsură, deoarece metoclopramida si metilfenidatul au fost ocazional eficiente. În cele mai multe cazuri, consilierea si reasigurarea este tratamentul de alegere. Tratamentul farmacologic (de exemplu, antidepresive, anxiolitice) se poate administra simptomatic. Poate fi necesară reducerea dozei sau întreruperea tratamentului pentru cazurile grave sau refractare.

11. Modificări pulmonare, cum ar fi infiltrate pulmonare, pneumonită si pneumonie pot rareori apare.  Aceste schimbări au fost raportate mai frecvent la pacientii cu hepatită cronică C, dar au fost observate si in boli oncologice. Problema este mult mai frecvent atunci când interferonul este utilizat concomitent cu Shosaikoto sau Xiao Chai Hu Tang . Orice pacient la care apare febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii trebuie să fie trimis la radiografie toracica. În cazul în care Radiografia pulmonara prezinta infiltrate pulmonare, se monitorizeaza pacientul si se întrerupe interferon, dacă este cazul. Întreruperea promptă a interferonului si tratamentul de sustinere, inclusiv corticosteroizi sunt asociate cu rezolutie.

12. Hiperuricemia poate rezulta din liza celulelor datorita chimioterapiei citotoxice si poate duce la tulburări electrolitice sau insuficienta renală acută. Este mai probabil cu tumori extrem de proliferative cu masa tumorala mare, cum ar fi leucemii, limfoame high grade si boli mieloproliferative. Riscul poate fi crescut la pacientii cu insuficientă renală preexistentă, în special obstructie ureterala. Tratamentul profilactic recomandat pentru pacientii cu risc crescut:

-hidratare agresiva: 3 L / m² / 24 ore cu eliminare urinara > 100 ml / h

-dacă este posibil, se întrerup medicamentele care determina hiperuricemie (de exemplu, diuretice tiazidice) sau urină acidă (de exemplu, salicilati)

– monitorizarea electrolitilor: calciu, fosfat, functia renală, LDH, si acidul uric la 6 ore  x  24-48 de ore

-înlocuirea electrolitilor după cum este necesar

-alopurinol 600 mg po initial, apoi 300 mg  po la 6h X 6 doze, apoi 300 mg po zilnic x 5-7 zile

Urina ar trebui alcalinizata numai în cazul în care nivelul de acid uric este ridicat, folosind bicarbonat de sodiu IV sau PO titrat pentru a mentine pH-ul urinar > 7. Rasburicaza (FASTURTEC) este un agent uricolitic nou care catalizează oxidarea acidului uric la un metabolit solubil în apă, eliminând nevoia de alcalinizarea a urinii. Poate fi utilizat pentru tratamentul sau profilaxia hiperuricemiei; cu toate acestea, locul său în terapia nu a fost încă stabilită. Hidroxidul de aluminiu (de exemplu, AMPHOGEL) se poate adăuga oral dacă fosfatul devine prea mare. În cazul în care a fost adăugat hidroxid de aluminiu, se întrerupe bicarbonatul de sodiu.

13. Cardiotoxicitate, în special aritmie, pare să fie corelată cu boli cardiovasculare preexistente si terapia  cardiotoxica anterior. Rar, cardiomiopatie a fost raportată la pacientii fără boală cardiacă prealabilă; acest lucru poate fi reversibil după întreruperea tratamentului cu interferon.

14. Efectele secundare de la administrarea intralezionala de interferon sunt similare cu cele observate la utilizarea sistemică si pot include leucopenie, trombocitopenie, si cresterea enzimelor hepatice Cu toate acestea, aceste reactii adverse sunt în general tranzitorii, rapid reversibile si cu severitate usoară pina la moderate.

15. Efectele secundare de la administrarea intravezicală de interferon (in vezica urinara), fie singur, fie în combinatie cu BCG, sunt usoare până la moderate ca severitate si limitate la simptome asemanatoare gripei (8-17%), polakiurie si disurie.