Ifosfamidă

Sinonime: isophosphamide, iphosphamide

Denumirea comercială comuna: IFEX

Clasificare: agent alchilant, cytotoxic

Ifosfamida similar cu ciclofosfamida, este un agent alchilant oxazophosphorine. După activare în ficat, ifosfamida interferează cu ADN prin formarea de legături încrucișate fosfotriesteri si ADN-ADN, inhibând sinteza proteinelor si sinteza AND. Ifosfamida este un agent specific de ciclu celular, dar nu de faza a ciclului celular Ifosfamida este un agent imunosupresor.

Absorbție orală in proportie de 90-100%.Timpul pina la varful concentratiei sanguine este de 1 ora. Se distribuie in tot organismul. Traverseaza bariera hemato-encefalică

 în cantitati sub-terapeutice. Este activata prin metabolizare hepatică in metaboliti activi, inclusiv muștar fosforamidă si acroleina si metaboliti inactivi. Se excreta în primul rând renal prin urină 14-50% ca drog nemodificat, 15-41% alti metaboliti.Timpul terminal de înjumătățire este de 4-8 h; la doze mari (3,800-5,000mg / m2) este de 11-15 h.

Leucemia limfoblastică acută, varianta L3.

Tumori cerebrale

Lymphom Burkitt

Sarcoma Ewing

Tumori ale celulelor germinative (gonadelor, extra-gonadal si non-seminomatoase)

Osteosarcom

Tumori neuroectodermale periferice

Rhabdomyosarcom

Sarcom a1 țesuturilor moi

Cancerul vezicii urinare

Cancer de sân

Cancerul de col uterin

Leucemia limfocitară cronică

Cancerul gastric

Cancerul tsticular cu celule germinative

Cancer pulmonar

Limfom Hodgkin

Limfom non-Hodgkin

Cancer ovarian

Cancer pancreatic

Ifosfamidă pudră sterilă în flacoane de 1 g si 3 g . Se dizolva in SF sau G5%

Infuzie intermitentă in 60-120 minutes, in minim 30 minute.

Infusion continuă cu durata de 24 ore.

a.-1200 mg / m2 iv o dată pe zi timp de 5 zile consecutiv, zilele 1-5(doză totală per ciclu 6000 mg / m2) IV in 1000 mL G5% si SF in 4 h, la 3 saptamini

Se asociaza Mesna 400 mg/m2 in IV in 100 mL G5% in 15 min, imediat inainte perfuziei cu ifosfamida si apoi in doza echivalenta cu a ifosfamidei, la  4 ore,  3 doze. Se hidrateaza pacientul cu 1000 ml SF plus G5% inca 8 ore dupa terminarea perfuziei cu ifosfamida

b.-1,200-2,500 mg / m2 iv o dată pe zi timp de 3-5 zile începând cu ziua 1, IV in 1000 mL G5% si SF in 4 h, la 3 saptamini. Se asociaza Mesna 400 mg/m2IV in 100 mL G5% in 15 min si apoi in doza echivalenta cu a ifosfamidei, la 4 ore 3 doze. Se hidrateaza pacientul cu 1000 ml SF plus G5% inca 8 ore dupa terminarea perfuziei cu ifosfamida

c.-1,500-1,800 mg / m2 iv o dată pe zi timp de 4-5 zile consecutiv începând în ziua 1, IV in 1000 mL G5% si SF in 4 h, (doză totală per ciclu 6000 – 9000 mg / m2) la 3 saptamini. Se asociaza Mesna 400mg/m2 in IV in 100 mL G5% in 15 min, imediat inainte perfuziei cu ifosfamida si apoi in doza echivalenta cu a ifosfamidei, la  4 ore,  3 doze. Se hidrateaza pacientul cu 1000 ml SF plus G5% inca 8 ore dupa terminarea perfuziei cu ifosfamida

d.-5.000 mg / m2 iv o dată pe zi, IV in 1000 mL G5% si SF in 4 h, o doză, la 3 saptamini Se asociaza Mesna  4500/m2 mg in perfuzie cu ifosfamida; imediat inainte se administreaza 600 mg/m2 IV in 100 mL G5% in 15 minute.Se hidrateaza pacientul cu 1000 ml SF plus G5% inca 8 ore dupa terminarea perfuziei cu ifosfamida.

Contraindicat la pacientii care au leucopenie severă, trombocitopenie, insuficienta renală  si / sau insuficientă hepatică severa, cistita, obstacole la fluxul de urină, infectii active, sau arterioscleroza cerebrala avansata

            -trebuie utilizat un agent uroprotector de pilda mesna.

           – Elimina sau corecteaza orice obstructie sau infectie a tractului urinar înainte de initierea tratamentului.

-elimina sau corecteaza orice dezechilibre electrolitice înainte de inițierea tratamentului.

-nu se administreaza în termen de trei luni de la o nephrectomie unilaterala

-se utilizeaza cu atentie la toți pacienții cu nefrectomie unilaterala sau insuficiență renală

-se utilizeaza cu grijă la pacienții cu utilizare anterioară sau concomitentă a drogurilor nefrotoxice.

-Consumul de lichide zilnic trebuie să fie de cel puțin 2 litri.

-in cazul în care excreția urinară este insuficientă, un diuretic cu acțiune rapidă, cum ar fi furosemid poate fi administrat

Vindecarea ranilor intarziata. Nu inițiați tratament timp de cel puțin 10-14 zile dupa tratamentul chirurgical

Atenție la pacienții cu:

-infiltrație tumorală a măduvei osoase

-radioterapie anteriora

-metastaze cerebrale si arterioscleroză cerebrală avansată

-insuficiență hepatică

-nivele anormale de albumină serica

Populatii speciale: Ifosfamidă a fost utilizata la copii, dar nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea. Efectele adverse par sa  fie similare cu cele raportate la adulti. Copii cu varsta de 5 ani sau mai tineri pot fi mai sensibili la toxicitatea renală decat copiii mai mari sau adulții. Nefrotoxicitatea severă care să conducă la sindromul Fanconi, care poate fi ireversibilă, a fost raportată la copiii mici care au primit ifosfamidă singura sau în combinație cu alți agenți antineoplazici. Unii clinicieni recomanda ca ifosfamida să nu fie utilizata la copii cu tumori renale infiltrative, nefrectomie anteriora, sau orice dovezi de insuficiență renală.

Cancerigen: oncogen la animale si cancerigen la sobolani

Mutagenitate: mutagen in vitro în sisteme bacteriene, la mamifere în testul de mutație in vivo si în testul de mutatie in vivo la Drosophila. Sunt recomandate metode adecvate de contracepție pentru pacienții de sex masculin si de sex feminin, datorită potentialului mutagen.

Fertilitatea: Efectul asupra fertilității nu este pe deplin determinat. Suprimarea gonadelor, care determina amenoree sau azoospermie, a fost raportată cu medicamente similare structural si astfel pot apare.

Sarcina: FDA il include in Sarcina la Categorie D. Există dovezi pozitive de risc fetal la om, dar beneficiile rezultate din utilizarea la femeile gravide pot fi acceptabile în ciuda riscului (de exemplu, dacă este nevoie de droguri într-o situație ce pune în pericol viața sau pentru o boală gravă pentru care medicamente mai sigure nu pot fi utilizate sau sunt ineficiente).

Alăptarea nu este recomandată deorece medicamentul este distribuit în in laptele matern. Alăptarea trebuie întreruptă înainte de instituirea terapiei.

1.Neurotoxicitate: Encefalopatia indusa de Ifosfamidă este raportată la10-50% din pacienti. Cele mai multe cazuri sunt reversible. Simptomele pot apăre la patru zile după administrare si pot persista una pina la 30 de zile Numeroase simptome  non-specifice au fost raportate incluzand:

-simptome extrapiramidale,

-incontinenta fecale si/sau de urina,

-convulsii,

-somnolență, confuzie, amnezie si

-psihoza depresivă, halucinații, precum si alte tulburări psihiatrice.

Tabloul clinic poate varia în severitate de la somnolență usoară sau agitatie si halucinații pina la coma profunda. Au fost raportate si decese. Ocazional, encefalopatia este persistenta cu afectare neurologica cronica. Encefalopatia poate poate fi dependenta.de doza. Este mai frecventa după tratamente orale si atunci când este administrat intravenos, in perfuzie cu  durată  scurta. Alti factori de risc propusi includ: disfunctie renală si hepatică, albumină serică scăzută, stare generală precară, boală SNC anterioara, boli pelvine, tratamentul cu cisplatin anterior, iradiere anterioara a SNC, sex feminin si varsta mai mare de 65 ani. Monitorizarea atentă a stării neurologice si funcției renale este sugerata pentru a permite depistarea precoce si tratamentul neurotoxicitatii. În cazul apariției neurotoxicitatii acute, se întrerupe ifosfamida si se institue terapia de sustinere adecvata. Albastru de metilen poate fi eficace în tratamentul si profilaxia encephalopatiei.

2.Urotoxicitatea: Pentru a reduce incidenta si severitatea toxicitatii vezicii urinare, se  utilizeaza uroprofilaxie convenționala(de exemplu, hidratarea adecvată, menținerea echilibrului hidric, urinare frecventă) si mesna, un agent uroprotector. Aceste măsuri nu împiedică cistita hemoragica la toti pacientii si urină trebuie examinata cu regularitate pentru hematii, a caror aparitie poate preceda cistită hemoragică. O proba de urina dimineata ar trebui să fie examinata înainte de fiecare doză programată de ifosfamidă. La pacienții care dezvoltă hematurie microscopica, terapie cu ifosfamida trebuie întrerupta până ce se rezolva hematuria. Hidratare orală sau parenterală viguroasă, precum si mesna trebuie utilizate pentru curele ulterioare de ifosfamidă. Cistită hemoragică poate fi severa si fatala. Prin urmare, ifosfamida trebuie întreruptă sau doza redusă la pacienții care dezvoltă hematurie, în ciuda utilizarii concomitente de mesna.

3. Mielosupresie Leucopenie la 50% la doze de 6 g.m2 cu varful leucopeniei la 7-14 zile si recuperare dupa 14-21 de zile. Trombocitopenia (10%), la doze de 6 g/m2 la 20%.

4. Greturi si varsaturi la 50-80% din pacienti