Ibrutinib(Imbruvica)

A fost aprobat initial in SUA in 2013.

Ibrutinib este un inhibitor al tirozin kinazei Bruton(TKB). Ibrutinib este un inhibitor cu molecula mica al TKB. Ibrutinib formeaza o legatura covalenta cu un rezidu de cisteina din sediul activ al TKB conducand la inhibitia activitatii enzimatice a TKB. TKB este o molecula de semnalizare a receptorului antigenului celular B si a cailor receptorului citokinei. Ibrutinib inhiba proliferarea si supravietuirea celulelor B in vivo ca si migrarea celulara. Este metabolizat in ficat prin intermediul citocromului P450 si CYP3A. Timpul de injumatatire este de 4-6 ore. Se elimina prin fecale in 80% si 10% prin urina.

– Leucemie limfatica cronica (LLC)

– limfom non-hodgkin cu celule de manta (LCM) recidivant sau refractar.

– Macroglobulinemia Waldenstrom (MW) (limfomul limfoplasmocitic secretor de IgM)

1) pacientii adulti (peste 18 ani) cu Leucemie limfatica cronica (LLC)

a. ca tratament de prima linie – in monoterapie,

b. pacienti care au primit anterior cel putin o linie de tratament – in monoterapie

c. boala activa: minim 1 criteriu IWCLL indeplinit

2) pacientii adulti (peste 18 ani) cu Limfom non-hodgkin cu celule de manta (LCM) care nu au raspuns sau au recazut dupa tratamentul administrat anterior – in monoterapie

3) pacientii adulti (peste 18 ani) cu Macroglobulinemie Waldenstrom

a. care nu sunt eligibili pentru chimio-imunoterapie – ca terapie de linia intai – in monoterapie.

b. carora li s-a administrat cel putin o terapie anterioara – in monoterapie

4) diagnostic confirmat de LLC/LCM/MW (prin imunofenotipare prin citometrie in flux sau examen histopatologic cu imunohistochimie; electroforeza proteinelor serice cu imunelectroforeza si dozari)

1. Pentru LLC doza de ibrutinib recomandata este de 420mg (3 capsule de 140mg) odata pe zi, administrate oral

2. Pentru LCM doza de ibrutinib recomandata este de 560mg (4caps de 140mg) odata pe zi, administrate oral

3. Pentru MW doza de ibrutinib recomandata este de 420mg (3 capsule de 140mg) odata pe zi, administrate oral

Capsulele trebuie luate cu apa P.O. Capsulele nu se deschid, nu se zdrobesc  sau mesteca.

Capsule de 140 mg

Niciuna

Pot apare:

1. Hemoragii pot apare hemoragii subdurale, gastrointestinale, hematurie, echimoze la 5-6% din pacienti. Se recomanda intreruperea tratamentului 3-7 zile inainte si dupa operatii. Se monitorizeaza pentru sangerare.

2. Infectii: Se monitorizeaza pacientii pentru febra si infectii si se evalueaza prompt.

3. Mielosupresia: se monitorizeaza lunar hemograma

4. Toxicitate renala a aparut sub forma de crestere a creatininei > de 1,5-3 ori valoarea limita superioara la 4%-9%  dintre pacienti. Se monitorizeaza functia renala si se mentine hidratarea.

5. Tumori primare secundare au aparut la 5%-10% din pacientii tratati  sub forma de  cancere cutanate si alte cancere.

6. Toxicitate embrio-fetala: poate determina afectare fetala. Se informeaza pacientele asupra riscului fetal si se evita sarcina in timpul administrarii drogului

Cele mai frecvente reactii adverse(>20%) la pacientii cu LLC si LMF au fost: trombocitopenia, diareea, neutropenia, anemie, oboseala, durere musculoscheletala, edem periferic, infectii ale tractului respirator superior, greturi, echimoze, dispnee, constipatie, rash, durere abdominala, varsaturi, scaderea apetitului, artralgii, stamatite, sinuzite si ameteala.

PARTICULARITATI:
– Limfocitoza ca efect farmacodinamic

– dupa initierea tratamentului, la aproximativ trei sferturi dintre pacientii cu LLC tratati cu ibrutinib, s-a observat o crestere reversibila a numărului de limfocite (de exemplu o crestere de ≥ 50% fata de valoarea initiala si un numar absolut > 5000/mmc), deseori asociata cu reducerea limfadenopatiei.

– această limfocitoza observata reprezinta un efect farmacodinamic si NU trebuie considerata boala progresiva, in absenta altor constatari clinice.

– apare de obicei in primele cateva saptamani de tratament cu ibrutinib (durata mediana de timp 1,1 saptamani) si de obicei dispare intr-un interval median de timp de 18,7 saptamani la pacientii cu LLC.

Ibrutinib NU trebuie administrat cu suc de grapefruit sau portocale de Sevilla.

– Warfarina sau alti antagonisti ai vitaminei K – NU trebuie administrati concomitent cu ibrutinib.

-Trebuie evitate suplimentele cum ar fi uleiul de peste si preparatele cu vitamina E.
– Tratamentul cu ibrutinib trebuie intrerupt pentru un interval minim de 3-7 zile pre- si post-operator in functie de tipul interventiei chirurgicale si riscul de sangerare.

– In caz de leucostaza trebuie luata in considerare intreruperea temporara a tratamentului cu ibrutinib.

-exista risc de reactivare a hepatitei VHB+; se recomanda testare pentru infectie VHB inaintea inceperii tratamentului

Se evita coadministrarea de inhibitori moderati sau puternici de CYP3A.(ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycin, telithromycin)

Se evita coadministrarea de inductori puternici de CYP3A ( carbamazepine, rifampin, phenytoin si St. John’s Wort)

Se evita utilizarea de Imbruvica la pacientii cu afectare hepatica. Pacientii cu valori ale GOT si GPT mai mari de 3 ori limita superioara au fost exclusi de la terapia cu Ibrutinib.

Mai putin de 1% se elimina renal. Expunerea la Ibrutinib nu este alterata la pacientii cu insuficienta renala usoara si moderata.

– varstnici nu este necesara ajustarea dozei.

– insuficienta renala – nu este necesara ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienta renala; la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) ibrutinib se va administra numai dacă beneficiile depasesc riscurile, iar pacientii trebuie monitorizati indeaproape pentru semne de toxicitate.

– insuficienta hepatica – la pacientii cu functia hepatica afectata usor sau moderat (Child- Pugh cls A si B) doza recomandata este de 280 mg, respectiv 140 mg, cu monitorizarea semnelor de toxicitate. Nu este recomandata administrarea ibrutinib la pacienţii cu disfunctie hepatica severa.