Gemcitabina(Gemzar)

Sinonim (e): clorhidrat de gemcitabină, difluorodeoxycytidine, dFdC, LY 188011
Denumireacomercială comuna:Gemzar
Clasificare: antimetabolit
Mecanismdeacțiune:
Gemcitabina, un analog pirimidinic, este structural similar cu citarabina, dar are un spectru larg de acțiune antitumorală datorită farmacologiei sale celulare diferite si mecanismului  de actiune. Gemcitabina este metabolizata intracelular la
doi metaboliți activi, difosfat gemcitabina(dFdCDP) si trifosfat gemcitabina(dFdCTP). Efectele citotoxice ale gemcitabinei sunt exercitate prin încorporarea dFdCTP în ADN cu ajutorul dFdCDP, determinând inhibarea sintezei de ADN si inducerea apoptozei. Gemcitabina este un agent radio-sensibilizant. Este un agent specific de fază a ciclului celular (S si G1/S).

Distributie largă în țesuturi, de asemenea, prezenta în lichidul de ascită. Nu se stie daca traverseaza bariera hemato-encefalică.

Metabolizat intracelular de kinaze nucleozidice la metaboliți activi dFdCDP si dFdCTP; De asemenea metabolizat intracelular si extracelular de citidin dezaminază la metabolitul inactiv difluorodeoxyuridine (dFdU). Metabolitii activi sunt dFdCDP si dFdCTP iar metabolitul  inactiv este dFdU. Excreția renală este principala cale de eliminare, 92-98% intr-o saptamana (89% ca dFdU  si <10% ca gemcitabina) după o singură doză de 1000 mg / m2, timp de 30 minute. Timpul de injumatatire  este intre 1h si 10 h in functie de durata perfuziei.

Carcinom de pancreas local avansat sau metastatic

Carcinom pulmonar cu celule non mici

Carcinom de san, vezicii urinare si ovariene

Flacoane cu solutie cu gemcitabina hidrocloride cu 200mg, 1000mg si 2000 mg in concentratie de 38 mg./ml. Se pastreaza la frigider, nu se congeleaza.  Solutia preparata se dizolva in Ser Fiziologic

-Infuzie intermitentă: IV in SF in 30 min; poate fi administrata  in 60 min

-Infuzie cu durata mai mare de 60 de minute daca se foloseste o  rată fixă a dozei de 10 mg / m2/ min.

Dozele de inductie de 2000 mg în 50-100 ml SF au fost utilizate o dată sau la două săptămâni timp de 3 până la 6 săptămâni, urmate de doze lunare de întretinere timp de 10 luni; Solutia este mentinuta vezical timp de 1-2 ore după instilare.

Doze:   la 4 saptamini – 1000 mg /m2 IV in 250 ml SF in 30 minute, zilele 1,8,15

             la 8 saptamini – 1000 mg /m2 IV in 250 ml SF in 30 minute, zilele 1,8,15, 22, 29, 36, 42

            la 3 saptamini –  900 mg /m2 IV in 250 ml SF in 30 minute, zilele 1,8.

Carcinogenicitate: Nu există informatii.

Mutagenitate: Nu este mutagen în testul Ames, dar mutagen la mamifere în testul de mutație in vitro.

Fertilitatea: Scăderea spermatogenezei si fertilitatii masculine la soareci.

Sarcina: FDA il include la medicamente permise in Sarcina la Categorie D. Există dovezi pozitive de risc fetal la om, dar beneficiile de utilizare la femeile gravide poate fi acceptabilă în ciuda riscului (de exemplu, dacă este nevoie de droguri într-o situație amenintatoare de  viata sau pentru o boală gravă pentru care medicamente mai sigure nu pot fi utilizate sau sunt ineficiente).

Alăptarea nu este recomandată, datorită potentialului de se secreta în laptele matern.

1.Mielosupresia si alte efecte hematologice se manifesta prin anemie(68%), neutropenie(63%), trombocitopenie(24%).

Varful neutropeniei si trombocitopeniei apare la 7-10 zile cu recuperare in 7 zile.

2.Greturi,  varsaturisi si alte efecte gastrointestinale .Greturile si varsaturile sunt frecvente dar numai ocazional severe. Diareea si constipatia pot apare.

3 Program si toxicitate: Timpul de infuzie prelungit peste 60 minute  creste volumul de

distribuție si a fost asociat cu o crestere a toxicitatii. Cu toate acestea, în contextul unui  regim cu rata fixa a dozei, infuziile prelungite au fost de asemenea raportate ca produc o rata de raspuns mai mare decat regimurile standard datorita acumularii intracelulare mai mare a metabolitul său activ (dFdCTP).

4. Sindrom hemolitic uremic a fost rar reportat si se caracterizează prin anemie hemolitica  microangiopatică , trombocitopenie si insuficiență renală. Sindromul se poate prezenta fie acut cu hemoliză severă, trombocitopenie si insuficientă renală rapid progresiva, sau mai insidios, cu trombocitopenie usoara sau fara si insuficientă renală lent progresivă. Etiologia sindromului hemolitic uremic este necunoscuta. Debutul sindromului a fost raportat în timpul si la scurt timp după terapie cu gemcitabină. Daca nu este tratat prompt, sindromul poate duce la insuficientă renală ireversibilă necesitând dializa. Prin urmare, pacientii cu insuficiență renală trebuie monitorizat cu atentie în timpul tratamentului cu gemcitabina.

5. Crescute ale enzimelor hepatice: Gemcitabina cauzeaza cresteri tranzitorii si reversibile ale enzimelor hepatice în aproximativ doua treimi dintre pacienti. Cu toate acestea, aceste cresteri sunt rareori semnificative clinic si nu există nici o dovadă a cresterii toxicitatii hepatice cu durata mai mare a tratamentului cu gemcitabină sau cu cumularea dozei.

6. Febră/ Simptome  asemănătoare gripei: febră de orice severitate a fost raportata la 37% dintre pacienti. Aceasta este frecvent asociată cu alte simptome asemănătoare gripei, cum ar fi dureri de cap, frisoane, tuse, rinită, mialgii, oboseală, transpiratii si insomnia. Aceste simptome sunt de obicei usoare si tranzitorii, precum si rareori limitatoare de doza. Utilizarea de acetaminofen poate ameliora simptomatologia.

7. Reactii la locul de injectare sunt raportate la 4% dintre pacienti. Extravazarea gemcitabinei nu produce necroza tisulara. Anecdotic asistentele medicale au raportat frecvent reactii la locul injectării la perfuzarea gemcitabinei. Desi nu au fost identificate rapoarte specifice publicate, orientările practice recente au  reclasificat gemcitabină ca irritant sau au remarcat capacitatea sa de a provoca flebite chimice. Ca urmare, a fost

 propusa reclasificarea gemcitabinei ca un iritant.

8.Toxicitate pulmonară severă: uneori dispnee acută poate apărea la terapia cu gemcitabină, dar este, de obicei autolimitanta.

Cu toate acestea, au fost raportate efecte toxice pulmonare severe, cum ar fi edemul pulmonar, pneumonie interstițială si la adulti sindromul de detresă respiratorie. Simptomele se manifestă ca dispnee progresivă, tahipnee, hipoxemie si infiltrate pulmonare pe radiografie toracica care sunt uneori însotite de febră si tuse. Toxicitatea pulmonara apare de obicei după câteva cicluri de gemcitabină, dar au fost, de asemenea, văzută si mai devreme chiar dupa primul ciclu. Factorii de risc pentru fenomene toxice pulmonare includ iradierea anterioara a mediastinului. Datorită asemanarii structurale cu citarabina, se crede ca  gemcitabina  provoca leziuni pulmonare prin acelasi mecanism prin inducerea scurgerilor capilare pulmonare. Managementul toxicității pulmonare constă în întreruperea tratamentului cu gemcitabină si tratament de sustinere cu bronhodilatatoare, corticosteroizi, diuretice si/sau oxygen. Desi toxicitatea pulmonară poate fi reversibila cu tratament, recurenta fatala a simptomelor pulmonare severe a fost raportata la un pacient dupa retratament cu gemcitabina.

9.Eruptiile cutanate: De obicei este usoară până la moderată, cu  erupție pruriginoasă maculopapulara pe trunchi si extremităti. Nu este limitatoare de doza si de obicei, raspunde la corticosteroizi.topice. Dacă este necesar, pot fi utilizate antihistaminice, cum ar fi difenhidramina.

10. Toxicitate vasculara, inclusiv cazuri de microangiopatie trombotică, boală veno-ocluzivă si modificari ischemice digitale si necroză, au fost raportate. Mecanismul exact nu este cunoscut, desi se sugerează a fi mai frecvente si mai severe după doze cumulative de 10.000 mg / m2 sau în caz  de polichimioterapie.