Flutamide

Denumire comercială comună : APO-FLUTAMIDE, EUFLEX, NOVO-FLUTAMIDE

Clasificare: agent hormonal

Flutamide este un antiandrogen nesteroidian care inhibă competitiv legarea androgenilor la receptorul androgenic.  Este lipsit de altă activitate endocrină. Flutamide este inrudit farmacologic si structural cu bicalutamidă si nilutamide.

Cancerul de prostată este în primul rând un cancer androgen-dependent si poate fi tratat cu castrare chirurgicală sau medicală.

Agonistii Hormonului eliberator al hormonului luteinizant(LHRHa) suprima eliberarea pituitară de hormon luteinizant (LH) si duce la castrare medicală. Spre deosebire de castrarea medicală, antiandrogeni nesteroidieni nu scad productia de androgeni. Stimularea initială a glandei pituitare cauzate de LHRHa produce o crestere acută în

concentratia de testosteron plasmatic însotită de agravarea temporară a simptomelor (reacție de exacerbare-flare). Pentru a evita reacția de exacerbare, antiandrogeni trebuie administrati concomitent cu prima doză de LHRHa.

Antiandrogeni sunt de asemenea utilizati în combinatie cu LHRHa  pentru a inhiba efectele androgenilor testiculari si suprarenali(Blocada androgenica maxima).

La unii pacienti cu cancer de prostata metastazat (15-20%), retragerea  antiandrogenilor poate duce la o scădere paradoxală a nivelului seric de antigen specific prostatic (sindromul de retragere antiandrogenica)

Absorbtia orală este rapidă și completă. Starea de echilibru este atinsă după a patra doză.

Nu exista informatii referitor la traversarea barierei hemato-encefalice.

Se leaga de proteinele plasmatice in 94-96%, iar 2-hydroxyflutamide in  92-94%.

Metabolismul este hepatic, rapid si extensiv, implică  enzimele oxidative microzomale hepatice rezultand un metabolit activ, 2-hydroxyflutamide si metaboliti inactivi printre care si 4-nitro-3-fluor-metilanilină.

Excretia se face în special renal. Se elimina prin urina în primul rând, <1% neschimbat si

fecale in 4%. Timpul de injumatatire este de 4,7 h iar pentru  2-hydroxyflutamide de  6 ore

 Cancerul de prostata

Tablete cu 250 mg de flutamida. Se păstreaza la temperatura camerei, protejat de lumină si umiditate.

Adulti:

Oral: 250 mg PO de trei ori pe zi. Se administreaza cu alimente sau pe stomacul gol

Administrarea cu alimente poate ajuta la reducerea gretii.

Dozajul in insuficienta renala: nu necesita ajustare; timpul de înjumătătire poate fi prelungit la pacientii cu insuficientă renală.

Dozajul în insuficienta hepatică: Nu se recomandă la pacientii ale căror transaminaze serice sunt > 2 ori limita superioară a normalului.

Dozarea la bolnavii dializati: nu este îndepărtat în mod semnificativ prin dializa.

Este contraindicat la pacientii cu următoarele conditii:

un istoric de reactie de hipersensibilitate la flutamida

Afectare hepatica severa cu  cresterea transaminazelor hepatice > 2 ori limita superioară a valorilor normale.

Utilizați flutamida cu precauție la pacienții cu afecțiuni cardiace, datorită potențialului de retenției a lichidelor secundară cresterii testosteronului si estradiolului plasmatic.

Grupe speciale:

-Pacienții cu deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază, boala hemoglobinei M si fumătorii sunt la risc de toxicitate asociat cu expunerea la 4-nitro-3-fluor-metilanilina, un metabolit al flutamidei. Aceste toxicitati includ methemoglobinemie, anemie hemolitica si icter colestatic. Methemoglobina trebuie monitorizata periodic la aceasta populatie.

-Datorita utilizarii preconizate, siguranta si eficacitatea la femei si copii nu a fost inca stabilite. Flutamide este indicata numai pentru utilizarea la pacientii de sex masculin.

Cancerigen: Flutamide este carcinogen la sobolani la doze echivalente pina la > 3 ori doza umana.  Nu exista informații la oameni; desi o relație de cauzalitate nu a fost stabilită, tumorile de san maligne rareori au fost raportate la barbatii care primesc flutamida.

Mutagenitate: Flutamide nu este mutagen în testul Ames.

Nu se cunoaște dacă flutamida este mutagen la mamifere la testele de mutatie in vitro

Fertilitatea: O scădere a numărului de spermatozoizi a fost raportată prin utilizarea flutamidei.  Datorită utilizarii preconizate, sigurantă si eficacitatea nu au fost stabilite la femei.

Sarcina: FDA il include in Sarcina la Categoria D.

Există dovezi pozitive de risc fetal la om, dar beneficiile de utilizare la femeile gravide pot fi acceptabile în ciuda riscului (de exemplu, dacă este nevoie de droguri într-o situație ce pune  în pericol viața sau pentru o boală gravă pentru care medicamente mai sigure nu pot fi utilizate sau sunt ineficiente).

Alăptarea nu este recomandată, datorită potențialului de secreție în laptele matern; din cauza utilizării prevăzute, siguranța si eficacitatea nu au fost stabilite la femei.

1.Disfuncție hepatică (<1%)  incluzand niveluri ridicate ale transaminazelor, icter, encefalopatie hepatică, necroză hepatică si deces au fost raportate la flutamide.

Aceste efecte toxice apar de obicei în primele trei luni de treatment. Teste ale funcției hepatice trebuie efectuate la fiecare trei luni.

Testele hepatice ar trebui să fie, de asemenea, efectuate la primele semne si simptome sugestive de disfunctie hepatică; de exemplu, greață, vărsături, dureri abdominale, lipsa poftei de mâncare, prurit, oboseală, urină închisă la culoare, anorexie persistentă,  simptome asemănătoare gripei inexplicabile, hyperbilirubinuria, icter, sau sensibilitate in cadranul abdominal superior drept. Dacă un pacient are icter sau valori ale transaminazelor crescute > 2 ori limita superioară a valorilor normale, flutamidă trebuie imediat întrerupta cu  urmarirea indeaproape a testelor funcției hepatice până la rezolutie.

2.Diaree(12%, severa la 5%). Necesita intreruperea tratamentului

3.Ginecomastie (9%), cu monoterapie (34-42%) Este reversibila, sensibilitatea sanului (<1%); însoțite uneori de galactoree reversibila.

4.Bufeurile (61%)

5.Anorexie (4-6%)

7. Creșterea poftei de mâncare (4-6%),castig in  greutate