Fludarabina

Sinonime: 9-BD-arabinofuranozil-2-fluoradenină 5′-monofosfat, FAMP, 2-fluoro-ara-A monofosfat, 2-fluoro-ara-AMP, fludarabină fosfat, NSC-3128871

Denumirea comercială comuna: FLUDARA

Fosfatul de fludarabină este un analog sintetic fluorinat al vidarabinei un agent antiviral (ara-A). Spre deosebirede  vidarabina, fludarabină fosfat este rezistentă la deaminare prin actiunea  adenozin-deaminasei. Fosfatul de fludarabină este un precursor solubil în apă, care este defosforilat rapid la 2-fluoro-vidarabina (2F-ara-A). 2F-ara-A este transportat activ în celule si este apoi refosforilat prin deoxicitidin kinază la un derivat trifosfat activ  2F-ara-ATP. 2F-ara-ATP inhibă competitiv sinteza ADN prin inhibarea ADN-polimerazei, ribonucleotid reductaza, ADN primaza si ligaza ADN. 2F-ara-ATP previne alungirea ADN-ului prin încorporarea directă în ADN ca un fals nucleotid. Apare inhibitia partiala a  ARN-polimerazei II si reducerea în sinteza proteinelor ca rezultat. Citotoxicitatea se produce în principal în faza S a diviziunii  celulare; fludarabina este, de asemenea, activ împotriva celulelor care nu se afla in faza de proliferare. Fludarabina induce apoptoza în vitro.

Se absoarbe oral 50-75% independent de doza si este neafectata de alimentatie. Nu exista informatii referitor la traversarea membranei–hematoencefalice. Se metabolizeaza rapid si complet în plasmă la 2-F-ara-A; datele farmacocinetice se bazează pe 2F-ara-A. Metabolitul activ este 2F-ara-ATP. Metabolitii inactivi sunt reprezentati de 2F-ara-A, 2-F-ara-adenosinediphosphate, 2F-ara-hipoxantina, 2-fluoro-vidarabina.

Excretia se face urinar in 40-60%, 23% ca 2-fluoro-vidarabina în 24 de ore; eliminarea renală este dependentă de doză: 24% la 25 mg / m2 /zi, 40-60% la doze mai mare. Nu exista informatii despre elimnarea pe cale fecala. Timpul de injumatire terminal este de 15-23 h.

Leucemie limfocitară cronică

Leucemie prolymphocitara

Limfom non Hodgkin indolent

Macroglobulinemie Waldenstrom

Leukemia acuta myeloida

Leukemia hairy cell

Lymphom cutaneous T-cell

Flacoane cu fludarabina fosfat de 50mg. . Doza de administrat se dilueaza in 50-100 ml SF si se administreaza IV in perfuzie de 20-30 minute. Tablete cu fludarabina fosfat de 10 mg. Tabletele nu se zdrobesc sau nu se mesteca.

– Oral: 40 mg/m2, PO , zilele 1-5 , la 4 saptamini

– Intravenos: 25 mg/m2, IV, zilele 1-5, in 50-100 mL SF in 20 – 30 minute.

In caz de insuficienta renala se face ajustarea dozei:

CrCl (mL/min) = N x (140 – varsta) x Greutate (kg)/ serum creatinine (µmol/L)

unde N = 1.04 pentru femei si  1.23 pentru barbati.

Nu exista informatii in ceea ce priveste administrarea dozei in caz de insuficienta hepatica.

Contraindicat la pacientii care au antecedente de reactii de hipersensibilitate la fludarabina sau orice component al formularii, la pacientii cu insuficientă renală cu clearance la creatinina mai mic de 30 ml/minut, iar la pacientii cu anemia hemolitica decompensată

-Utilizati fludarabina cu precautie la pacientii cu insuficientă severă a functiei măduvei osoase, imunodeficienta sau un istoric de infectii oportunistice.

-Boala grefa-contra-gazda legata de transfuzie, amenintatoare de viata poate apărea la pacientii cu limfopenie severă; pacientii care primesc fludarabina trebuie să primească produse din sânge iradiate, eliminând în mod eficient această risc.

-Terapia concomitentă cu corticosteroizi si fludarabina creste riscul de infectii cu germeni oportunisti, cum ar fi Pneumocistis, Listeria si Cytomegalovirus; combinatia ar trebui să fie evitata.

-Dozele mari de fludarabină( > 96 mg/m2/zi timp de 5-7 zile) au fost asociate cu toxicitate SNC ireversibila severă caracterizata prin encefalopatia progresiva tardiva cu convulsii, orbire, paralizie, comă si deces; neurotoxicitate severă a apărut rareori la dozele recomandate.

Hepatita B (VHB) reactivare: Toti pacientii cu limfom trebuie testati pentru ambele virusuri AgHBs si HBcAb. În cazul în care oricare din aceste teste este pozitiv, acesti pacienti trebuie tratati cu lamivudină 100 mg/zi oral, pentru întreaga durată de chimioterapie si timp de sase luni dupa aceea. Acesti pacienti trebuie, de asemenea, monitorizati prin teste frecvente ale functiei hepatice si ADN-ul VHB cel putin la fiecare două luni. Dacă nivelul ADN-ului virusului hepatitei B creste în această monitorizare, managementul ar trebui să fie revizuit cu un specialist adecvat, cu experientă in tratamentul hepatitei iar chimioterapia trebuie stopata.

Grupe speciale: Deoarece pacientii vârstnici pot avea functia renala scazuta, precum si la pacientii cu insuficientă renală pot prezenta un risc crescut de toxicitate indus de fludarabina, acesti pacienti trebuie monitorizati, iar dozele ajustate in consecinta.  Pacientii vârstnici cu leucemie limfocitara cronica stadiul Rai avansat poate necesita reducerea substantiala a dozei.

Cancerigen: nu exista informatii.

Mutagenitate: Nu este mutagen la testul Ames si în testul de mutatie  in vitro la mamifere.

Fertilitatea: Nu au fost efectuate studii pe termen lung la bărbati sau femei pentru a determina efectul asupra fertilitătii. Pacientii cu potential de reproducere trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului si timp de minimum 6 luni dupa terminarea terapiei cu fludarabina

Sarcina: FDA il include la medicamente permise in sarcina la Categorie D. Există dovezi pozitive de risc fetal la om, dar beneficiile rezultate din utilizarea la femeile gravide poate fi acceptabilă în ciuda riscului (de exemplu, dacă este nevoie de droguri într-o situatie ce pune în pericol viata sau pentru o boală gravă pentru care medicamente mai sigure nu pot fi utilizate sau sunt ineficiente).

Alăptarea nu este recomandată din cauza secretiei potentiale în laptele matern.

1. Mielosupresia si alte efecte hematologice: anemia severa la 7-24%, imunosupresie, limfopenie, neutropenie severa(19-54%), trombocitopenie(14-26%). Poate apare anemia hemolitica autoimuna(1-23%), neutropenie autoimuna si trombocitopenie autoimuna.

2. Greturi, varsaturi s ialte tulburari gastrointestinalese pot manifesta prin anorexie, greturi si varsaturi, diaree, mucozita, stomatita.

3. Tulburari dermatologice: alopecie, prurit, rash.

4. Neurotoxicitate severă si potential ireversibilă sau fatala a apărut la  fludarabina. În timp ce aceste efecte apar de obicei cu doze mai mari decât cele recomandate, acestea au avut loc si la doze standard. Neurotoxicitatea apare în general la 21-60 de zile de la fludarabina  si poate cauza confuzie, incontinentă, convulsii, paralizii,  modificari vizuale si coma. La doze obisnuite, neurotoxicitatea este în general, usoara si poate fi reversibila, cauzand dureri de cap, somnolentă, agitatie, confuzie si parestezii. Rar au aparut comă si convulsii.  Mecanismul prin care fludarabina provoacă neurotoxicitate este necunoscut. Nu se cunoaste dacă rata de administrare a drogurilor afectează riscul de neurotoxicitate; neurotoxicitatea a fost raportată la injectii IV rapide si infuzii IV lente. In cazul în care apar tulburări de vedere tratamentul cu fludarabina se întrerupe.

5. Imunosupresia/infectii oportuniste: Pacientii sunt la risc pentru infectii oportunistice din cauza limfopeniei celulelor T, în special celulele CD4, indusă de fludarabina. Limfopenia se dezvoltă în termen de 2-3 luni si scăderea celulelor CD4 poate persista ani dupa terminarea tramentului. La pacientii tratati cu fludarabina, până la 67% din infectii sunt cauzate de microorganisme oportunistice. Infectii oportuniste severe si/sau severe apar în special după cicluri repetate de tratament. Terapia concomitenta cu corticosteroizi si fludarabina creste riscul de infectii oportuniste si combinatia ar trebui să fie evitata.  Profilaxia antiinfectioasă de rutina sau utilizarea imunoglobulinelor nu este recomandată în prezent, dar pot fi luate în considerare pentru pacientii cu risc ridicat Dacă apare o infectie gravă, tratamentul cu fludarabina trebuie întrerupt, dar poate fi reluat după rezolvarea infectiei.

Infectiile asociate fludarabinei sunt cauzate de bacterii, fungi si virusuri.. Streptococcus si Staphylococcus sunt cei mai comuni agenti bacterieni. Infectii cu bacili gram-negativi, Listeria si rareori infectii cu Mycobacteria au fost raportate. Infectiile fungice au fost cauzate de mai multe specii, inclusiv Pneumocyistis, Candida, Aspergillus si Cryptococcus. Infectii virale cu agenti patogeni includ gripa, herpes, hepatita A si B.  Iinfectiile cu virusul Herpes au avut loc în până la 57% din pacientii tratati cu fludarabina. Reactivarea Herpes simplex este cea mai frecventa infectie virala incipienta. Infectii cu virusul Varicela Zoster apar de obicei la 7-8 luni de la initierea fludarabinei. Infectii oculare cu VZV au fost, de asemenea raportate.

6.Anemie autoimuna hemolitica: anemia hemolitică autoimună severa si uneori letala a avut loc după doza initială sau ulterioară de fludarabina la pacienttii cu sau fără antecedente de anemie hemolitică autoimună sau un test pozitiv Coombs, a caror boala poate sau nu sa fie în remisiune. Pacientii care urmează tratament cu fludarabină trebuie monitorizati si tratamentul întrerupt dacă hemoliza este detectata. Transfuzia de produse din sange iradiate si administrarea de corticosteroizi sunt cele mai frecvente masuri terapeutice; nu se stie dacă corticosteroizi sunt benefici în gestionarea anemiei hemolitice  induse de fludarabina. Rituximab poate fi eficace în gestionarea trombocitopeniei autoimune si anemiei hemolitice care rezultă datorita tratamentului cu fludarabina. Reluarea tramentului cu fludarabina ar trebui să fie evitata.

7. Toxicitatea pulmonara, inclusiv detresă respiratorie si insuficienta, fibroză pulmonară, hemoragie si pneumopatie interstitială au fost raportate dupa tratament cu fludarabina. Tusea, dispneea, hipoxia si infiltratele pulmonare pot fi tratate cu corticosteroizi; Simptomele au reapărut după întreruperea steroizilor. Simptomele respiratorii se pot rezolva spontan. Mecanismul exact de toxicitate pulmonară nu este cunoscută, desi o boala de baza sau expunerea anterioară la agenti care provoacă toxicitate pulmonară pot contribui la aparitia ei. Pacientii cu leucemie limfocitara cronica pot prezenta un risc mai mare de a dezvolta toxicitate pulmonara.