Everolimus(Afinitor, Votubia))

A fost aprobat in SUA in 2009.

Everolimus este un inhibitor de mTOR, un agent antineoplazic. Everolimus este un inhibitor al tintei rapamicinei la mamifere(m-TOR: mammalian target of rapamycin), o serin-treonin kinaza, in aval de calea PI3K/AKT. Calea m-TOR este dereglata in unele cancere umane. Everolimus se leaga la o proteina intracelulalra, FKBP-12, determinind formarea unui complex inhibitor cu complexul M-TOR1 si astfel determina inhibitia activitatii m-TOR kinazei. Everolimus a redus activitatea protein kinazei ribozomale S6(S6K1) si a proteinei ligand a factorului eukariotic 4E(4E-BPI), care sunt efectorii in aval ai m-TOR inplicati in sinteza proteica. Protein kinaza ribozomala S6(S6K1) este un substrat al m-TOR1 si fosforileaza activarea domeniului 1 al receptorului estrogenic care determina activarea receptorului independent de ligand. In plus everolimus a inhibat expresia factorului indus de hipoxie(HIF) si a redus expresia factorului de crestere vasculoendotelial(VEGF). Inhibitia m-TOR prin everolimus reduce proliferarea, angiogeneza si preluarea glucozei in vitro si in vivo. Activarea caii PI3K/AKT/m-TOR poate contribui la rezistenta endocrina in cancerul de san. Studiile in vitro au aratat ca celulele canceroase estrogen dependente, HER2 neu pozitive sunt sensibile la efectele inhibitorii ale everolimus si ca asocierea terapeutica a everolimus cu inhibitori AKT, HER2 sau inhibitori de aromataza creste activitatea antitumorala a everolimus intr-o maniera sinergica.

Inhibitia m-TOR este completa dupa administrarea a 10 mg /zi.  Excretia prin fecale este in proportie de 80% si pe cale renala in 5%. Timpul de injumatatire este de 30 de ore.

Everolimus(Afinitor). In Romania exista aprobare numai in cancerul renal

            1. Carcinom renal avansat(RCC) dupa ineficienta tratamentului cu sunitinib, sorafenib sau citochine.

            2. Cancer de San avansat cu Receptori Hormonali(RH) pozitivi, HER 2 neu negativ in asociere cu exemestane dupa ineficienta tratamentului cu letrozole si anastrozole.

            3. Tumori neuroendocrine de origine pancreatica(PNET) progresive, nerezecabile, local avansate sau metastatice.

Eficacitatea si siguranta AFINITOR in tumrile carcinoide nu au fost stabilite.

1. Angiolipom renal si scleroza tuberoasa care nu necesita tratament chirurgical imediat(Everolimus-Votubia).

2. Astrocitom subependimal cu celule gigante asociat cu scleroza tuberoasa care nu sunt candidati pentru interventie chirurgicala curativa(Everolimus-Votubia).

Doza de Everolimus(Afinitor) este de 10 mg odata pe zi cu sau fara mancare.

Pentru pacientii cu astrocitom subependimal cu celule gigante doza doza de everolimus(votubia) este de 4,5mg/m2 odata pe zi.  Pentru pacientii cu angiolipom renal doza de everolimus(votubia) este de 10 mg/zi.

Tabletele nu se zdrobesc.

Pentru pacientii cu insuficienta hepatica se reduce doza de everolimus. In caz de insuficienta hepatica usoara(Child-Pugh clasa A) se reduce doza de everolimus la 7,5 mg. In caz de insuficienta hepatica moderata(Child-Pugh clasa B) se reduce doza de everolimus la 5 mg.

Daca se utilizeza inhibitori de CYP3A4 si/sau Glicoproteina –P(ketoconazol, claritromicina, fluconazol, eritromicina, aprepitant, verapamil, diltiazem, grapefriut, sucul de grape), se reduce doza de Afinitor cu 50% (la 2,5 mg) odata pe zi. Daca se utilizeaza inductori de CYP3A4 si/sau Glicoproteina –P(fenitoin, carbamazepin, rifampicina, fenobarbital) se creste doza cu 5-10 mg(se dubleaza doza).

Reducerea dozei sau intreruperea tratamentului poate fi necesara paentru a trata reactiile adverse ale medicamentului.

Tablete de 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10mg

            Hipersensibilitate la everolimus, la alti derivati de rapamycina sau la orice excipient.

             1. Pneumonite non infectioase; au aparut si cazuri fatale. Se recomanda monitorizarea simptomelor clinice sau radiologice. Se recomanda reducerea dozei sau intreruperea tratamentului pina dispar simptomele. Se indica utilizarea de corticosteroizi.

            2. Infectii; pot apare infectii, unele fatale. Se recomanda monitorizarea pentru semne si simptome si tramentul prompt.

            3. Ulceratii orale: ulceratii bucale, stomatite si mucozite oral sunt frecvente. Tratamentul consta in spalaturi bucale (fara alcool sau apa oxigenata) si topice.

            4. Insuficienta renala, uneori cu evolutie fatala a fost observata la pacientii tratati cu everolimus.

            5. Alterarea testelor de laborator: cresteri ale creatininei, glicemiei si lipidelor pot apare. Pot apare  scaderea hemoglobinei, neutrofilelelor si trombocitelor.

           6. Evitarea vaccinurilor vii si a contactului cu persoane care au primit vaccinuri vii.

           7. Toxicitate embriofetala poate apare in caz de administrare la persoane gravide. Se informeaza femeile gravide asupra potentialului toxic asupra fatului.

Majoritatea reactiilor adverse (>30%) constau in stomatite, infectii, rash, oboseala, diaree, durere abdominala, greturi, febra, astenie tuse, cefalee si apetit scazut.

Alaptare: se intrerupe alaptatul sau drogul.

Insuficienta hepatica: se reduce doza de afinitor. In astrocitom subendimal cu celule gigante cu insuficienta hepatica Child-Pugh clasa C nu se recomanda administrarea de everolimus. In astrocitom subendimal cu celule gigante cu insuficienta hepatica Child-Pugh clasa A si B nu se recomanda ajustarea dozei de everolimus.

Nu este necesară ajustarea dozei.

Insuficienţă hepatică

Insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A) – doza recomandată este de 7,5 mg zilnic.

Insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B) – doza recomandată este de 5 mg zilnic.

Insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) – Afinitor este recomandat numai dacă beneficiul dorit depăşeşte riscul. În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depăşită. Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului.