Etoposide

Sinonim : VP-16

Denumirea comună conerciala: VEPESID®, ETOPOPHOS®(fosfat etoposid)

Clasificare:  inhibitor de topoizomeraza II

Etopozid este un derivat semisintetic al podofilotoxinei, o epipodofilotoxina. Inhibă ADN topoizomeraza II, inhibând astfel sinteza ADN. Etoposidul este agent dependent de  ciclul celular si specific de fază, care afectează în principal fazele S și G2.

Biodisponibilitatea este variabila intre pacienti

Absorbția orală este dependenta de doza; absorbție scade odată cu cresterea dozelor de etoposid; adică 50% din dozele zilnice mai mari de 200 mg trebuie divizate (BID). Absorbția nu pare să fi modificată de alimente sau modificările de pH gastric sau de evacuare a stomacului. Producătorul recomandă ca medicamentul trebuie luat pe stomacul gol.

Timpul pina la vârful concentratiei plasmatice este de 1-1,5 h.

Este detectat in saliva, ficat, splina, rinichi, miometru, tesutul cerebral sanatos, creier, tesutul tumoral si minim in lichidul pleural. Traverseaza bariera hemato-encefalică în concentratii scăzute si variabile.

Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 95%.

Metabolismul este hepatic cu biotransformare in metaboliti activi si

metaboliti inactivi. Se excreta prin urina in 44-60%(67% nemodificat), prin fecale până la 16% (ca medicament nemodificat si metaboliți) si biliar < 6%. Timpul de înjumătățire terminal este de 7 ore (interval, 3-12).

Clearance-ul este de 19-28 ml/min/m2

Indicatii:

Cancerul vezicii urinare

Tumori cerebrale

Cancerul colului uterin

Ependimom

Tumora cu celule germinale

Neoplazie trofoblastica gestationala

Cancerului capului si gatului

Cancerul pulmonar cu celule mici

Cancerul pulmonar cu celule non-mici

Limfomul

Cancer ovarian

Cancerul de prostata

Cancer testicular

Ewings’s sarcoma

Hepatoma

Kaposi’s sarcoma AIDS-related

Leukemia acuta mieloida

Leukemia acuta lymphocitara

Neuroblastom

Rhabdomyosarcom

Tumora Wilm’s

Forma de prezentare:

Capsule:  Capsulele sunt lichide umplute cu gelatină roz de 50 mg într-un vehicul care conține acid citric, glicerol, polietilen glicol 400 si apa. Capsule trebuie depozitate la temperatura camerei.

Flacoane cu doze multiple (100 mg / 5ml, 500 mg / 25 ml si 1 g / 50 ml) la o

concentrație de 20 mg / ml; este o solutie lipidica ce  conține alcool, alcool benzilic, acid citric, polietilen glicol 300 si polisorbat 80. Flacoanele trebuie păstrate la temperatura camerei. Odată ce a fost întepat flaconul, solutia este stabila timp de 14 zile. A se proteja de lumină.

Fosfat etoposid (ETOPOPHOS®) este furnizat in flacoane  cu 100 mg solutie apoasa si nu contine polisorbate 80.Trebuie pastrat la frigider. Păstrat în ambalajul original si protejat de lumina.

-infuzie intermitenta : a. etoposid injectie se dilueaza intr-o concentratie finala de 0,2-0,4 mg/ml in perfuzie de 30-60 min

                                    b. etoposid fosfat se dilueaza intr-o concentratie finala de 0,1 mg/ml si se perfuzeaza in 30 min(5 min-3,5 ore)

-Infuzie continua: etoposid injectie se dilueaza in concentratie finala de 0,2-0,4 mg si se perfuzeaza 24h, 26 h, 34 h  sau perfuzie continua de 5 zile.

a.     oral: 50-100 mg po, odata pe zi timp de 3-10 zile, adata la 2-3 saptamini (doza totala pe ciclu 150 mg-1000 mg/m2)

b.     IV la 3-6 saptamini, 75-100 mg/m2, zilele 1-5(doza totala pe ciclu 375-500 mg.

c.     IV la 3-7 saptamini, 100 mg/m2 zilele 1-3.

d.     IV la 3-4 saptamini 50 mg/m2  in zilele 3-5(doza totala pe ciclu 150 mg/m2)

-antecedente de reactii de hipersensibilitate la etoposid

Atenti:

-etoposid fosfat(Etopophos®) NU este interschimbabil cu alte formulări de etoposid si nu ar trebui sa fie substituit.

Carcinogenitate: Etoposidul este potential carcinogenic.

Mutagenitate: mutagen în testul Ames si la mamifere la testul de mutație in vitro. Etoposid este clastogenic la mamifere in testele cromozomiale in vitro si in vivo.

Fertilitatea: Efectul etoposidului asupra fertilității la om nu este necunoscut.

Sarcina: FDA il include in Sarcina la Categorie D. Există dovezi pozitive de risc fetal uman, dar beneficiile  prin utilizarea la femeile gravide poate fi acceptabilă în ciuda riscului (de exemplu, dacă este nevoie de droguri într-o situatie ce pune în pericol viata sau pentru o boală gravă pentru care medicamente mai sigure nu pot fi folosite sau sunt ineficiente).

Alăptarea trebuie întreruptă pentru ca etoposidul se excretă în laptele uman.

1.Reacțiile alergice sunt rare, dar pot fi amenintatoare de viata, includ de obicei disconfort toracic, dispnee, bronhospasm, hipotensiune arterială si/sau înrosirea pielii. La majoritatea pacientilor reactiile apar în 5-10 minute de la

infuzie cu recuperarea completă odată ce perfuzia este întreruptă. Există rapoarte de reactii care apar la mai multe ore după administrare. Reactiile sunt foarte rare prin tratament oral cu capsule. Tratamentul trebuie  să fie simptomatic si poate include agenti presori, corticosteroizi, antihistaminice sau volum expanderi. Gestionarea ulterioară a pacientilor care au suferit o reactie de hipersensibilitate este de obicei pentru a omite etoposidul din regimul de chimioterapie.

Rate mai mari ale reactiilor anafilactice au fost raportate la copiii care au primit perfuzii cu etoposid la concentratii mai mari decât concentratile recomandate.

2.Insuficiență cardiacă congestivă si infarct miocardic au apărut la pacientii tratati cu etoposid administrat IV in infuzie continua timp de 5 zile. Unii dintre acesti pacienti au boli cardiovasculare preexistente, iar aceste efecte secundare au fost atribuite volumelor mari de SF folosite ca diluant pentru administrarea drogului.

3.Hipotensiunea arterială poate să apară în urma administrarii IV rapide.

Etoposidul trebuie administrat timp de cel puțin 30 minute (de obicei 30-60 de minute). Perioade de infuzie mai mari pot fi necesare în funcție de toleranța pacientului. Hipotensiuna de obicei răspunde la oprirea perfuziei, si administrarea IV de fluide sau alta terapie de susținere după cum este necesar.

Când se reporneste perfuzia trebuie utilizată o rată mai lentă. Pacienții vârstnici pot fi mai sensibili la hipotensiunea indusa de etoposide.

Hipotensiune arterială întârziată a aparut în urma unei perfuzii IV lente la o doza mai mare decât cea recomandată.

4.Reacții adverse gastro-intestinale apar cu o incidență usor crescută în cazul administrării pe cale orală, comparativ cu administrarea IV.

5.Reacții acute la produse care conțin polisorbat 80 au fost raportate.

6.Reacții adverse legate de excipienți au fost presupuse:

-Polisorbat 80 poate fi responsabil pentru efectele secundare imediate, inclusiv hipotensiunea arterială si hipertensiune arterială, tahicardie, dispnee, bronhospasm, înrosirea feței si exantem.

-Etanol, alcool benzilic, polisorbat 80 si polietilenglicol pot fi responsabile pentru efectele cardiovasculare, neurologice si/sau a efectelor secundare respiratorii.

-dextrani sunt adesea asociati cu reacții alergice.