Doxorubicina lipozomală pegilată

Sinonim: DLp

Denumirea comercială comuna: Caelyx, Doxil

Clasificare: antibiotic antineoplazic antraciclinic, cytotoxic

Antraciclinele lipozomale au fost dezvoltate pentru a reduce riscul de cardiotoxicitate experimentata cu doxorubicina conventională păstrând în acelasi timp eficienta anti-tumorala. Antraciclinele lipozomale realizeaza cardiotoxicitate mai mica prin schimbarea distributiei tisulare si prin scaderea ratei de eliberare a medicamentului. Lipozomii nu pot parasi spatiul vascular în zonele jonctiunii capilare înguste, cum ar fi muschiul cardiac, dar pot ajunge in tesuturi si organe care nu au jonctiuni capilare înguste, cum ar fi zonele de crestere tumorala.

 Formulările doxorubicinei lipozomale includ:

-doxorubicină lipozomala

-doxorubicina lipozomală pegilată

Doxorubicină lipozomală pegilata(DLP) este o formulare de doxorubicină în lipozomi inveliti de polietilen glicol (PEG) Stealth. “Pegilarea” este procesul prin care lipozomii continând doxorubicină sunt protejati de un strat de PEG. Pegilarea protejează lipozomi de detectarea prin sistemul fagocito-mononuclear si asigură un efect de stabilizare care reduce adeziunea la celule, peretii vaselor de sânge si alte suprafete. In timpul circulatiei, cel putin 90% din DLP rămâne încapsulată în lipozomi, rezultând un timp de înjumătătire prelungit comparativ cu doxorubicina conventionala. Ingredientul activ al formulării este doxorubicina.

Distribuita este limitata în special la volumul circulant vascular. Nu traverseaza  bariera hemato-encefalică.

Metabolitul activ este doxorubicinolul detectat în plasmă după administrarea la nivele foarte scăzute. Se excreta prin urină 5,5% după 72h. Nu exista nici o informatie despre elimnarea pe cale fecala. Timpul de injumatatire terminal este de 73.9 h ( 24-231 h).

Cancerul de san

Cancer ovarian

Sarcomul Kaposi

Flacoane cu 20 mg/10ml si 50mg/25ml. Se pastreaza la 2-8⁰C, se evita congelarea.

            -infuzie intermitenta: <90mg in 250 ml G5%; >90 mg in 500 ml G 5%.

Doza initiala se administreaza la un ritm nu mai mare de 1 mg/minut; daca nu apare nicio reactie de infuzie, infuziile ulterioare se administreaza in 60 minute

            -a. la 2 saptamini: 20 mg/m2 IV in ziua 1 in 250 ml G5% in 60 minute

            -b. La 4 saptamini: 50 mg IV in ziua 1 in 500 ml G5% in 60 minute

Contraindicat la pacientii cu următoarea conditii:

-hipersensibilitate la formularea conventională de doxorubicină

-hipersensibilitate la oricare dintre componentele preparatului DLP

Toxicitate cardiaca a fost văzut cu DLP la doze cumulative atât deasupra cat si sub 550 mg /m2, desi la o frecventă semnificativ mai mica decât cu doxorubicina conventionala. Un studiu care a comparat utilizarea DLP cu doxorubicina conventională la pacientii cu cancer de san metastatic au  găsit o frecventă de 3,9% cardiotoxicitate la pacientii tratati cu DLP, comparativ cu o frecventă de 18,8% la pacientii tratati cu doxorubicin conventionala. Cardiotoxicitatea a fost definita ca o reducere pre-specificata în fractia de ejectie a ventriculului sting in repaus(FEVS).  În acest studiu niciun pacient care a primit DLP nu au dezvoltat insuficientă cardiacă congestivă (ICC) simptomatica, în timp ce 3,9% dintre pacientii care au primit doxorubicina conventională au dezvoltat ICC.

Studii retrospective si prospective nu au identificat o doza cumulativa maximă de DLP “sigura cardiac” , doza peste care ICC este de asteptat să apară, în ciuda dozelor  mai mari de 2.000 mg / m2 utilizate la unii pacienti. Este necesară prudentă  la pacientii care au primit alte antracicline sau antracendione si la pacientii care au un istoric de boli cardiovasculare.  Scanarea MUGA ar trebui să fie efectuata la toti pacientii tratati cu DLP. Scanarea  Muga trebuie efectuată după doza cumulativă care atinge 400 mg / m2 si din nou la fiecare crestere a dozei cumulative cu100-120 mg /m2. La pacientii care au primit tratament cu antracicline anterior sau care au alti factori de risc predispozanti, scanarea MUGA trebuie efectuata mai frecvent.

Cancerigen: Potentialul carcinogen al DLP nu a fost determinat; Cu toate acestea, doxorubicina conventională este carcinogen la animale si este potential cancerigen la oameni.

Mutagenicitate: doxorubicina conventională este mutagena.  Componenta lipozomala STEALTH  a DLP a fost negativa la testul Ames.

Fertilitatea: Desi nu este specifica DLP, doxorubicina conventională poate produce supresia gonadelor, care determina amenoree sau azoospermie.

Sarcina: FDA il include la medicamente permise in Sarcina la  Categorie D. Femeile la vârstă fertilă trebuie sfătuite să evite sarcina în timp ce ele sau partenerii lor primesc DLP si timp de sase luni dupa intreruperea tratamentului. Desi există dovezi de risc fetal uman, beneficiile de la utilizarea la femeile gravide pot fi acceptate în ciuda riscului (de exemplu, dacă este nevoie de droguri într-o situatie  ce pune în pericol viata sau pentru o boală gravă pentru care medicamentele sigure nu pot fi utilizate sau sunt ineficiente).

Alăptarea nu este recomandată din cauza secretiei potentiale in laptele matern.

Formulările DLP nu sunt interschimbabile cu doxorubicina conventională sau cu alte antracicline lipozomale.Trebuie să fie evitata confuzia DLP cu doxorubicina conventională sau alte antracicline lipozomale si DLP ar trebui să fie depozitata separat de doxorubicina conventionala.

1. Mielosupresia: neutropenia(12-62%), trombocitopenia(13-65%), anemie(6-74%). Varful mielosupresiei este la 10-14 zile si se remite la 21-28 de zile.

2. Greturile si varsaturile sunt frecvente la doze mari. Pot apare constipatie, anorexie, diaree.

3. Toxicitate cardiaca a fost văzut cu DLP la doze cumulative atât deasupra cat si sub 550 mg /m2, desi la o frecventă semnificativ mai mica decât cu doxorubicina conventionala.

4. Reactii acute  la perfuzie pot fi grave si uneori amenintatoare de viata. Acestea apar la cateva minute de la începerea infuziei DLP. Cele mai vechi si mai frecvente simptome ale acestei reactii sunt dificultăti de respiratie, ameteli, transpiratie si hipotensiune. Alte simptome includ edem facial, vasodilatatie, urticarie, dureri de spate, dureri în piept, frisoane, febră, tahicardie, greată, faringită, eruptii cutanate si prurit. La primul semn de  reactie acuta la perfuzie, viteza de perfuzare trebuie redusă sau temporar intrerupta. Incetinirea ratei sau întreruperea perfuziei va rezolva, de obicei, simptomele, desi antihistaminicele IV, blocantele H2 sau steroizi sunt necesare la unii pacienti. La majoritatea pacientilor, tratamentul poate fi reluat după ce toate simptomele s-au rezolvat. Pentru a reduce riscul aparitiei reactiilor la perfuzie, doza initială trebuie să fie administrata la o rată nu mai mare de 1 mg /minut.  Reactiile legate de perfuzie rareori reapar după prima perfuzie si perfuziile ulterioare pot fi administrate pe o perioda de 60 minute. Spre deosebire de o reactie alergica mediata -IgE(tip I), această reactie are loc cu prima expunere la medicament fără o sensibilizare prealabilă. Componenta lipidică, mai degrabă decât doxorubicina este probabil responsabilă pentru aceste reactii acute de infuzie.

5. Eritrodisestezie palmo-plantară (EPP) numita si reactie cutanată mână-picior, se caracterizează prin eruptii cutanate maculo papulare dureroase care includ tumefactie, durere si uneori, descuamare a pielii de pe mâini si picioare. EPP poate afecta si alte părti ale corpului, inclusiv axila si zona inghinala sau oricare suprafata a pielii care este calda. EPP este, în general, văzuta după 2 sau 3 cicluri de tratament, dar poate să apară si timpuriu. Pacientii de obicei experimenteaza usoara senzatie de amorteala si furnicături, zile sau chiar săptămâni înainte eritemului. La majoritatea pacientilor, reactia este usoară si se va rezolva într-o săptămână sau două, cu sau fără tratament cu corticosteroizi. Unii pacienti vor necesita o reducere a dozei pentru a gestiona EPP, în timp ce pacientii cu EPP severa si debilitanta necesita întreruperea terapiei. La fiecare vizita pacientii trebuie întrebati dacă au experimentat amorteală sau furnicături oriunde pe corpul lor de la ultima doza . Dacă a avut loc amorteală sau întepături intervalul dintre doze trebuie prelungit.  Piridoxina la o doza de 50-150 mg pe zi a fost folosit pentru profilaxia si tratamentul EPP fără a interfera cu eficacitatea antitumorală a DLP.  Corticosteroizii pot reduce, de asemenea, incidenta EPP în cursul tratamentului cu DLP.  Pentru a preveni sau reduce la minimum EPP se recomanda evitarea urmatoarelor, timp de 3 zile dupa tratamentul cu DLP:

-lezarea pielii

-imbrăcămintea strâmtă (in special in jurul taliei, vintre, incheieturile si degetele)

-Presiunea sau frecarea  pielii

-Apa calda (inclusiv dusuri ) începând cu 24 ore înainte de tratament

-Expunerea la soare,

-Activitati viguroase, cum ar fi aerobica, spalarea viguroasa si grădinăritul

-Sprijinirea pe proeminente osoase, cum ar fi coatele

6. Stomatita poate apărea la orice doză de DLP, dar doze mai mari sunt asociate cu un risc crescut de stomatite. Alti factori de risc includ: consumul anterior de alcool si de tutun, starea de nutritie, igienă dentară precară si utilizarea concomitentă a medicamentelor, cum ar fi antihistaminice, anticolinergice, fenitoina si steroizii.