Sinonim (e): RP56976
Denumirea comercială comuna: TAXOTERE, DOCEFREZ
Clasificare: inhibitor mitotic
Mecanism de actiune:
Docetaxelul este un derivat taxan similar cu paclitaxel. Docetaxelul se leagă la tubulină, componenta proteică a microtubulilor si simultan promovează asamblarea si inhibă dezasamblarea lor. Stabilizarea microtubulilor duce la inhibarea diviziunii celulare (mitoza) si a proliferarii tumorale, rezultând moartea celulelor. Atât docetaxel cat si
paclitaxel se leaga de acelasi sedii ale microtubulilor.
Docetaxelul este de aproximativ de 2 ori mai potent decat paclitaxel si cel putin
de 5 ori mai puternic împotriva cellulelor rezistente la paclitaxel. Desi unele rapoarte indica o rată de reactivitate încrucisată de 90% între docetaxel si paclitaxel, altii sugerează că acest lucru nu se produce consistent. Docetaxel este agent specific al ciclului celular pentru faza G2/M.
Docetaxelul este un agent radio-sensibilizant si un immunosuppressant.
Farmacocinetica:
Biodisponibilitate orală a solutiei IV este de 8%. Traverseaza bariera hemato-encefalică dar la niveluri foarte scăzute. Legarea de proteinele plasmatice este > 95%. Metabolizarea se face în principal hepatic prin CYP 3A4. Excretia în principal prin fecale(80%) iar prin urină nemodificat (5-6%). Timpul de injumatatire este11 de ore.
Indicatii:
Cancer de san,
Cancerul pulmonar cu celule non-mici
Cancer ovarian
Cancerul de prostata
Cancerului capului si gatului
Alte indicatii:
Sarcom Ewing
Neuroblastom
Osteosarcom
Precautii speciale:
Contraindicatii:
antecedente de reactii severe de hipersensibilitate la docetaxel.
Atentie:
-Pacientii cu retentie severă de lichide preexistenta trebuie monitorizati cu atentie pentru posibila exacerbare a efuziunilor.
– Pacientii cu insuficientă hepatică preexistentă au un risc mai mare de a dezvolta reactii adverse severe.
Cancerigen: nu exista nici o informatie.
Mutagenitate: Nu este mutagen.
Fertilitatea: atrofie testiculară sau degenerare a fost observată în studiile pe animale.
Sarcina: FDA il cosidera de Categorie D in sarcina. Există dovezi pozitive de risc fetal dar beneficiile in utilizarea la femeile gravide poate fi acceptabilă în ciuda riscului (de exemplu, dacă este nevoie de droguri într-o situatie ce pune viata în pericol
sau pentru o boală gravă pentru care medicamente mai sigure nu pot fi utilizate sau sunt ineficiente). Docetaxelul s-a dovedit a fi embriotoxic si fetotoxic în studiile pe animale, cauzând mortalitate intrauterină, scăderea greutătii fetale si osificare fetală întârziată.
Alăptarea nu este recomandată din cauza secretiei potentiale în laptele matern.
Forma de prezentare
Flacoane de 20 mg, 80 mg si 160 mg in concentratie de 10mg/ml. Se pastreaza la temperatura camerei. Se protejeaza de lumina.
Dozaj si administrare
a. Se administreaza IV in 250 ml SF sau G5% prin infuzie intermitenta in 1 ora.
Scheme de administrare:
1. 75-100 mg/m2 , IV in ziua 1 la 3 saptamini in perfuzie de 500 ml SF sau G5%
2. 30 mg/m2 IV , saptaminal in zilele 1,8,15,22, 29(doza totala 150 mg/m2) se reia in ziua 37(la 6 saptamini) in perfuzie de 250 ml SF sau G5%.
3. 36 mg/m2 IV saptaminal, in zilele 1,8,15,22, 29, 36(doza totala 216 mg/m2) la 8 saptamini(se reia in ziua 52) in perfuzie de 250 ml SF sau G5%.
b. Intravesical: Au fost utilizate doze de inductie de 75 mg in 100 ml SFsăptămânal timp de 6 săptămâni, urmate de întretinere lunară timp de 1 an; solutia este retinuta intravezical timp de 1-2 ore după instilarea, dupa care se elimina prin mictiune.
Premedicatie:
– in administrare la 3 saptamini : Dexametazone 8 mg po x2/zi timp de 3 zile, se incepe cu 1 zi inainte de administrarea docetaxelului.
– in administrare saptaminala: 8 mg po, 1 doza cu 1 h inaintea infuziei.
In caz de insuficienta renala nu se gasesc informatii
In caz de insuficienta hepatica:
Fosfataza Alcalina | GPT si/sau GOT | Bilirubina | Doza | ||
<2,5 x LSN | si | <1,5 x LSN | – | – | 100 mg/m2 |
2,5 -6 x LSN | si | 1,5-3,5 x LSN | – | – | 75 mg/m2 |
>6 x LSN | si | >3,5 x LSN | sau | >LSN | Nu se administreaza |
Reactii adverse:
1. Mielosupresia este comuna. Anemia apare la 90%, leucopenia la 96% , neutropenia severa la 20% si trombocitopenia la 8%.
2. Greturi si varsaturi sunt frecvente dar de scurta durata(grturi, varsaturi, stomatita la 20-40%).
3. Reactii de hipersensibilitate la 17-21 %. Constau in flush, hipotensiune(rar hipertensiune), dispnee, febra.
Mai mult de un mecanism ar putea explica reactiile si mecanismele pot fi diferite între indivizi. Mecanisme sugerate includ: mecanisme mediate de IgE, mediate non-IgE, reactii minore mediate de histamină mediată si mechanisme mediate de triptaza. Sunt caracterizate prin flush, eruptii cutanate (cu sau fără prurit), senzatie de apăsare în piept, dureri de spate, dispnee, febră sau frisoane. Reactiile severe includ hipotensiune arterială, bronhospasm, eruptii cutanate/ eritem sau foarte rar, anaphylaxie. Majoritatea reactiilor de hipersensibilitate se dezvolta în timpul primei sau celei de a doua perfuzie, în primele câteva minute după initierea infuziei. Reactiile de hipersensibilitate au fost raportate cu o incidentă mai mare la pacientii tratati cu docetaxel în linia a doua , posibil datorită stimularii imunologice cauzate de alte medicamente utilizate în situatie adjuvanta sau prima linie. Răspunsul de hipersensibilitate la docetaxel poate fi, de asemenea, afectat de secventa de infuzii în cadrul schemei de tratament.
De exemplu, reactiile de hipersensibilitate s-au dovedit a fi reduse atunci când docetaxel este secvential infuzat după ciclofosfamida, posibil datorită unui efect imunosupresor al cyclophosphamidei. Prezenta de comorbiditati (diabet zaharat, boli pulmonare obstructive cronice, hipertensiune arteriala si boli coronariene) nu sunt asociate cu dezvoltarea de reactii la docetaxel. Premedicatia cu corticosteroizi si antihistaminice reduce incidenta si severitatea reactiilor. Reactiile grave sunt reduse de la 30% la 2% atunci cand dexametazona este utilizata ca premedicatie si administrat în doze de 8 mg de două ori pe zi timp de 3 zile, începând cu o zi înainte administrare.
Toate reactiile se rezolva odata cu întreruperea tratamentului urmat de therapie adecvata pentru managementul reactiilor de hipersensibilitate.
4. Retentia de fluide la 60 -80% din pacienti.
Retentia de lichide datorită docetaxel poate fi cauzată de cresterea permeabilitătii capilare, mai degrabă decât hipoalbuminemia sau afectarea cardiaca, hepatica sau renala. Membrana anormală a capilarului permite o acumulare de proteine în spatiul interstitial. Simptomele includ edem periferic progresiv, revărsat pleural, ascită, revărsat pericardic
si crestere in greutate. Simptomele severe includ edem periferic prost tolerat, edem generalizat, dispnee de repaus, tamponada cardiacă, colectii pleurale care necesită drenaj de urgentă sau distensie abdominala pronuntata. Edemul este lent reversibil
după ce tratamentul cu docetaxel este oprit. Pacientii trebuie să primească un minim de 3 doze de dexametazona, înainte de fiecare tratament pentru a reduce incidenta si severitatea retentiei de lichide.
5. Reactii cutanate si subcutanate ce se manifesta prin alopecie(80%), modificari ale unghiilor(31%).
Reactiile cutanate de obicei se prezinta ca o eruptie cutanată, cu sau fără prurit, pe mâini, picioare, brate, fată sau torace. Eruptiile pot apărea în termen de o săptămână, dar se rezolva înainte de următoarea administrare. Reactii cutanate severe au fost raportate si includ cazuri rare de lupus eritematos, eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxica si modificari like sclerodermia. Docetaxelul nu trebuie să fie întrerupt pentru reactii minore cum ar fi înrosirea fetei sau reactii cutanate localizate, dar poate necesita o reducere a dozei pentru reactiile cutanate severe sau cumulative. Întreruperea docetaxel trebuie luată în considerare la pacientii care prezintă reactii severe, în ciuda ajustarii dozei. Modificarile de unghii sunt caracterizate prin hiperpigmentare, hemoragie in aschie, hematom subungial si hipercheratoza, decolorare portocalie, linii Beau-Reil (care indică încetarea cresterii unghiilor) si paronichie acuta. Unele modificari sunt cosmetice si asimptomatice, în timp ce altele pot fi însotite de disconfort sau durere. Modificările sunt de obicei tranzitorii si dispar la retragerea tratamentului, desi există rapoarte de modificari persistente. Slăbirea sau pierderea unghiilor (onicoliza) apare la 2-22%. Infectii ale patului unghiilor poate fi o complicatie si aplicarea de antibiotice topice sau antifungice poate fi necesara. Aplicarea principiului de vasoconstrictie indusa de frig prin purtarea de mănusi congelate pe mâini în timpul tratamentului poate reduce incidenta toxicitatii tegumentare si ale unghiilor. Într-un studiu, incidenta globala a toxicitătii la nivelul unghiilor a fost redus prin tratament cu mănusă congelata de la 51% la 11%, iar incidenta toxicitatii de gradul 2 (onicoliza) a fost redus de la 22% la 0%. În plus, timpul median de aparitie a fenomenelor toxice unghiale a fost amânat până la 106 zile, cu tratament prin mănusă congelata, spre deosebire de 58 zile fara.
6. Neuropatia este legată de doza cumulativă de docetaxel si poate limita potential numărul de cicluri care pot fi administrate. Neuropatie senzitiva usoară până la moderată a fost raportată la pacientii tratati cu doze cumulative IV între 50-720 mg/m²; cu toate acestea, debutul si severitatea sunt foarte variabile printre indivizi. Smptomele neuropatice senzitive severe includ parestezii, disestezie si durere. Timpul median până la disparitia simptomelor este de 9 săptămâni. Cu toate acestea, simptomele pot persista in formele neuropatice usoară pentru mai multe luni sau permanent. Neuropatie motorie periferică severa este rară si se caracterizează prin slabiciunea extremitatilor distale. Multi pacienti descriu declin generalizat în toleranta la efort, care poate fi, in parte din cauza neuropatiei motorii usoare. Reducerea dozelor trebuie luată în considerare dacă apar simptome neuropatice severe. Tratamentul poate fi întrerupt dacă simptomele
nu se rezolvă în urma unei reduceri a dozei.
7. Caderea parului, inclusiv pe cap, sprâncene, gene, zona pubiana si in axila apare la majoritatea pacientilor.Alopecia are un debut brusc si apare la 14-21 zile după inceperea tratamentului. Parul creste din nou o dată ce tratamentul a fost finalizat; cu toate acestea, au fost raportate cazur cu o recrestere lenta a părului sau pierderea parului persistentă..Unii pacienti pot prezenta pierderea parului prelungita, pe o durata de peste 24 luni si eventual irreversibila.
8. Lăcrimare sau ochi aposi, lacrimosi, cu sau fără conjunctivită au fost raportate. Obstructionarea conductelor lacrimale poate fi implicata. Simptomele includ, tulburări tranzitorii reversibile, vizuale (flash-uri, lumini intermitente, vedere defecitara) de obicei în asociere cu reactii de hipersensibilitate. Media debutului lacrimarii cu docetaxel săptămânal este de 2 luni, dupa o doză medie cumulativă de 497 de mg (140-843 mg). Medie debutului lacrimarii cu Docetaxel la 3 săptămâni este de 3 luni, cu o doză medie cumulativă de 420 mg (162-1438 mg) Tratamentul cu topice pe baza de
antibiotice si corticosteroizi rezolvă simptomele. Unii pacienti pot beneficia de stent al conductului lacrimal dacă fibroza este observata.
9. Toxicitate pulmonară a fost asociata cu docetaxel, inclusiv sindromul de detresă respiratorie acută, pneumonie interstitială, boală pulmonară interstitială, infiltrat pulmonar, fibroza pulmonara, insuficienta respiratorie, fenomene radice de redesteptare precum si pneumonită de iradiere. Toxicitatea pulmonara de obicei se prezintă cu febră, tuse, dispnee, infiltrate pulmonare difuze si la unii pacienti, simptome rapid progresive si
duce la insuficienta prelungită respiratorie care necesita ventilatie mecanica. S-au raportat rezultate letale. Mecanismul de toxicitate pulmonară nu este clar. Debutul toxicitatii poate fi amânat. Cazuri au fost raportate de la 8-14 zile de la primirea ciclul 2 sau 3 de tratament si până la 21 zile după ciclu 6.
Odată aparuta toxicitatea, se ia în considerare reducerea sau întreruperea docetaxelului si initierea tratamentului cu corticosteroizi.