Crizotinib(Xalkori)

A fost aprobat in SUA in anul 2011

Crizotinib este un inhibitor oral de receptor de tirozin kinaza incluzind ALK, receptorul factorului de crestere hepatocitar(HGFR, c-MET), ROS1(c-ros) si receptorul de origine Nantais(RON). Translocatiile care afecteaza gena ALK determina expresia proteinei de fuziune oncogenica. Formarea proteinei de fuziune ALK determina activarea si reducerea expresiei genice si semnalizarii care poate contribui la proliferarea si supravietuirea celulara crescuta in tumorile care exprima aceste proteine. Crizotinib a demonstrat inhibitia dependenta de concentratie a ALK, ROS1 si fosforilarea c-MET in liniile celulare tumorale si a demonstrat activitate antitumorala la soarecii cu grefe tumorale care exprima EML4 sau proteine de fuziune NPM-ALK sau c-MET. Crizotinib este metabolizat in ficat prin CYP3A4/5. Timpul de injumatatire este de 42 de ore. Eliminare medicamentului se face prin fecale in 63% si prin urina in 22%.

1.Cancer bronhopulmonar NSCLC metastatic la pacientii ale caror tumori sunt pozitive pentru kinaza limfomului anaplazic, ALK(anaplastic lymphoma kinaze).

2. Cancer bronhopulmonar NSCLC metastatic la pacientii ale caror tumori sunt pozitive pentru rearanjamentele ROS1(nu exista aprobare in Romania)

Doza recomandata este de 250 mg, oral, de doua ori pe zi(500mg doza totala pe zi). Capsulele trebuie înghiţite întregi, de preferinţă cu apă şi nu trebuie sfărâmate, dizolvate sau deschise. Ele pot fi luate împreună cu sau fără alimente. Grapefruit sau sucul de grapefruit trebuie evitat, deoarece pot creşte concentraţia plasmatică de crizotinib; sunătoarea trebuie evitată, deoarece poate scădea concentraţia plasmatică de crizotinib

La pacientii cu insuficienta renala severa(CL. La Creatinina <30ml/min) si care nu necesita dializa se recomanda 250 mg, oral, odata pe zi.

Intreruperea tratamentului si/sau reducerea dozei poate fi necesara in caz de reactii adverse. La pacientii cu insuficienta hepatica crizotinib nu a fost studiat. Crizotinib se metabolizeaza extensiv in ficat. Studiile clinice au exclus pacientii cu cresteri ale GOT si GPT >2,5 ori. Prin urmare se utilizeaza cu atentie la pacientii cu insuficienta hepatica.

Capsule de 200mg si 250 mg

Niciuna

Hepatotoxicitate fatala a aparut la 0,2% din pacienti. Se recomanda monitorizarea perodica a testelor hepatice. Se suspenda temporar sau permanent sau se reduce doza in caz de hepatotoxicitate.

Boala interstitiala pulmonara(BIP)/Pneumopatii au aparut la 2% din pacienti. Se intrerupe permanent tratamentul la pacientii cu BIP.

Alungirea intervalului QT a aparut la 2,7% din pacienti. Se monitorizeaza prin EKG si dozare de electroliti la pacientii care au istoric sau predispozitie pentru alungirea intervalului QT. In functie de caz se suspenda temporar sau permanent drogul sau se reduce doza.

Bradicardie poate apare in timpul tratamentului cu Crizotinib. Se monitorizeaza ritmul cardiac si TA. In functie de caz se suspenda temporar sau permanent drogul sau se reduce doza.

Toxicitate embriofatala. Crizotinib poate determina afectare fetala daca se administreaza la femeile gravide.

Reactiilre adverse cele mai frecvente(>25%) sunt tulburari de vedere, greturi, diaree, varsaturi, constipatie, edem, cresterea transaminazelor si oboseala.

Crizotinib nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Din studiile clinice efectuate au fost excluşi pacienţii cu AST sau ALT >2,5 × limita superioară a valorilor normale (LSVN) sau, dacă acestea erau datorate afecţiunii maligne existente, >5,0 × LSVN sau cu bilirubina totală >1,5 × LSVN. Tratamentul cu crizotinib trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată. Crizotinib nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (bilirubina totala >3mg/dl

Nu se recomandă ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei [CLcr] 60-90ml/min) sau moderată ( CL cr <60-30 ml/min). Concentraţiile plasmatice de crizotinib pot fi crescute la pacienţii cu insuficienţă renală severă ( CLcr< 30ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală severă care nu necesită dializă peritoneală sau hemodializă, doza iniţială de crizotinib trebuie ajustată la 250 mg, administrată oral, o dată pe zi. Doza poate fi crescută la 200 mg de 2 ori pe zi, pe baza siguranţei şi tolerabilităţii individuale, după cel puţin 4 săptămâni de tratament.