Cisplatin

Sinonime: CDDP, cis-Diamminedichloroplatinum, cis-dichlorodiammineplatinum(II), cis-Patinum II,  DDP, 4

Nume comerciale: PLATINOL; Platinol-AQ, generic disponibile

Clasificare: compusi de  Platina

Cisplatin este similar cu agentii alchilanti bifunctionali. Acesta se leaga covalent de ADN si perturbă function ADN. După ce cisplatin intra in celule, liganzii de clorură sunt înlocuiti cu molecule de apă. Această reactie are ca rezultat formarea de complexe de platină încărcate pozitiv care reactionează cu site-urile nucleofile  de pe ADN

Aceste complexe de platină se leagă covalent la ADN, formand legaturi incrucisate in interiorul lantului ADN si intre cele doua lanturi ale ADN determinind crearea de aducti(amestecuri cristaline in care o substanta este inglobata in reteaua cristalina a alteia) de cisplatină-ADN prevenind astfel sinteza de  ADN,  ARN si proteine.

Această actiune este nonspecifica de faza ciclului celular.

Cisplatinul are, de asemenea, proprietati imunosupresoare, radiosensibilizante si proprietăti antimicrobiene.

Cisplatin nu se absoarbe pe cale orala. Dupa injectare difuzeaza rapid in tesutri cu concentratii foarte mari in ficat, prostata si rinichi; se distribuie rapid in efuziunile pleurale si lichidul de ascita.

Sufera conversia non-enzimatica la cativa metaboliti inactivi care sunt legati de proteinele plasmatice.Se excreta in principal prin urina ( 90%) si nesemnificativ prin fecale. Timpul de injumatatire al cisplatinului total este de 5 zile, iar al cisplatinului ultrafiltrabil este de 20-45 minute.

Cisplatinul este aprobat pentru a fi utilizat singur sau împreună cu alte medicamente in tratamentul urmatorelor tipuri de cancer:

1. Cancerul de vezică urinară, care nu poate fi tratat cu o interventie chirurgicală sau radioterapie.

2. Cancerul de col uterin, care este avansat si nu poate fi tratat cu o interventie chirurgicală sau radioterapie.

3. Mezoteliom malign care nu poata fi tratat cu o interventie chirurgicală.

4. Cancer pulmonar cu celule non-mici si mici, care este avansat local, avansat sau are metastaze (s-a raspandit in alte parti ale corpului) si nu poate fi tratat cu interventii chirurgicale.

5. Cancerul ovarian care este avansat sau are metastaze la pacientii a caror boala nu a evoluat  mai bine cu alte tipuri de tratament sau chimioterapie.

6. Carcinomul cu celule scuamoase al capului si gâtului, care este avansat local si nu poate fi tratat cu interventii chirurgicale.

7. Cancer testicular la pacientii care au avut deja o interventie chirurgicala sau radioterapie.

Cisplatin este studiat, de asemenea, în tratamentul altor tipuri de cancer.

Se administrează cu prudentă la persoanele cu insuficientă renală preexistentă, mielosupresie sau tulburari de auz.

Alăptarea nu este recomandată, deoarece cisplatin este excretat în laptele uman.

Efecte cancerigene: s-a dovedit a avea un efect cancerigen la animale de laborator.

Contraindicatii: la pacientii care au un istoric de reactie de hipersensibilitate la cisplatin sau alti compusi de platina.

Fertilitatea: Cisplatinul este asociat cel putin temporar cu infertilitatea în majoritatea pacientilor. In rândul bărbatilor tratati cu cisplatină pentru cancerul testicular, aproape toti au devenit azospermici în primele două cicluri de tratament, dar recuperarea morfologiei normale a spermei, mobilitatea si numarul normal de spermatozoizi au apărut la 40% din pacienti  în termen de 1,5-2 ani.

Hidratarea este necesara pentru a minimaliza nephrotoxicitatea. Producătorul recomandă  hidratare pretratament cu 1 sau 2 L de lichid infuzat in 8-12 ore înaintea dozei de cisplatina. Hidratarea cu   cu SF solutie hipertonica salină si diureza indusa de manitol

sau de furosemid este utilizata pentru a scădea în mod eficient nefrotoxicitatea indusa de cisplatin .

 Doze mai mici de cisplatin sunt administrate cu hidratare mai putin intensă. De exemplu, pacientii care au primit doze de 35 mg/m2 au fost pretratati cu 500 SF ml timp de o oră, fără post-hidratare.

Pacientii care au primit doze de 25 mg / m2 au fost pretratati cu hidratare puternică orală (de exemplu, 600-900 ml) în dimineata zilei de tratament si 8 pahare (de exemplu, 2000 ml / zi) zi, timp de câteva zile după tratament. .

Înlocuirea accidentala a cisplatinului cu carboplatin poate duce la o supradozare potential letala.  Precautii ar trebui luate pentru a se evită supradozarea, precum scrierea dozei de cisplatină ca doză zilnică, nu ca  doză totală de cisplatină utilizată într-un ciclu de terapie. Producătorul recomandă ca un mecanism de alertare sa fie instituit pentru a verifica orice comanda de cisplatina > 100 mg/m2  pe ciclu la  3-4 saptamani.

Mutagenicitate: s-a dovedit a avea un efect mutagen usor pana la moderat

1. Mielosupresia la 25%-30% din pacienti manifestata in special prin anemie. Anemia poate avea o componenta hemolitica si adesea este rezolvata prin administrarea de eritropoietina.

2. Greturi, varsaturi si alte efecte gastro-intestinale la > 90% din cazuri. De regula incep la 1 h dupa inceperea administrarii cisplatinului si dureaza 8-12 ore. Aceste efecte pot fi minimalizate prin tratament cu dexametazon, ondansetron, granisetron si lorazepam.

Nefrotoxicitatea este o preocupare majoră atunci când prescriem cisplatina. Disfunctia renală din cauza cisplatinei se poate manifesta ca insuficientă renală, hipokaliemie si hipomagneziemie. Riscul acestor efecte adverse este legat de doza si intervalul de administrare al cisplatinei si pot fi minimalizat prin hidratare adecvata. Pacientii vârstnici pot fi, de asemenea, expusi la un risc crescut.

Producătorul recomandă hidratare pretratament cu 1 sau 2 L de lichid infuzat 8-12 ore înainte de doza cisplatină.  Altii sugerează hidratare cu SF, infuzie de solutie hipertona salina si diureza indusa de  manitol sau furosemide pentru a reduce în mod eficient nefrotoxicitatea indusa de cisplatin.

Există numeroase regimuri de hidratare. Regimuri de hidratare ar trebui să ia în considerare următoarele: starea pacientului, functie renală adecvată, euvolemia  înainte de administrarea de cisplatină, sa  nu existe contraindicatii pentru incarcare cu solutie salină (de exemplu, afectiuni cardiace decompensate, anasarca) si capacitatea de a respecta protocolul recomandat de rehidratare orală, sau de asteptare ca statusul volumic sa poata fi mentinut (de exemplu, cu fluide prin tub de alimentare enterală sau IV).

*Cisplatinul se administreaza in SF in concentratie de 1mg/1ml SF in timp de 1h(o ora) la celalalt brat (nu la bratul cu hidratarea). Se incepe administrarea cisplatinului dupa ce s-a facut hidratare cu 500-1000 ml SF in 1-2 h si daca debitul urinar este de de cel putin 250 ml/ora.

Daca eliminarea urinara este mai mica cu mai mult de 1 l de lichide fata solutia perfuzata sau apar semne de insuficienta cardiaca se administreaza 40 mg de furosemid IV.

Pentru pacientii cu insuficienta cardiaca sau afectare cardiaca(fractia de ejectie ventriculara stanga < 45%) se recomanda o hidratare mai mica cu conditia ca doza de cisplatin sa fie mai mica de 60mg/m2. O alternativa ar fi inlocuirea cisplatinului cu carboplatin.

Tulburările electrolitice pot fi grave si includ în principal hipomagneziemie, hipocalcemie si hipokaliemie.

Hipofosfatemia si hiponatremia au apărut la unii pacienti tratati cu regimuri cu cisplatin.

Aceste efecte se datorează afectarii tubulare renale. Cisplatin creste foarte mult excretia urinară de magneziu si calciu,  excretie crescută de potasiu, zinc, cupru si aminoacizi. Hipomagneziemia si/sau hipocalcemia poate deveni simptomatica, cu iritabilitate sau crampe musculare, clonus, tremor, spasm carpopedal si/sau tetanie. Copiii pot prezenta un risc mai mare de a dezvolta hipomagneziemie.

6. Anafilaxie poate apare dupa dupa cateva administrari. Se trateaza cu adrenalina, corticoterapie si antihistaminice.

7. Neuropatie periferica apar dupa doze cumulative mai mari de 300 mg/m2

Efectele asupra sistemului nervos sunt, de obicei, neuropatii periferice si senzoriale (de exemplu, parestezii ale extremitatilor superioare si inferioare). Acestea pot include, de asemenea dificultăti motorii (în special de mers); reflexe ale tendoanelor profunde reduse sau absente pot apărea, precum si slăbiciune in membre. Neuropatia periferica este cumulativă si de obicei, reversibila, desi recuperarea este adesea lenta. Pacientii vârstnici pot prezenta un risc mai mare pentru aceste neuropatii induse de cisplatin.

Au fost raportate crampe si, de obicei au apărut la pacientii cu neuropatie periferică simptomatică care au primit doze cumulative relativ mari de cisplatină. Semnul Lhermitte (o senzatie asemănătoare socului electric în timpul  flexiei capului) de multe ori este prezent ca neuropatie indusă de cisplatin. Aparitia semnului Lhermitte poate coincide cu

debutul neuropatiei periferice si poate dura timp de 2-8 luni. Când apar semne de neuropatie, cisplatinul ar trebui să fie întrerupt.