Ciclofosfamida

Sinonime: Cytoxane,  Neosar, Procitox, CTX, CYC, CYT

Clasificare: agent alkilant

Ciclofosfamida este un agent de alkilare de tipul nitrogen mustar. O formă activată de ciclofosfamida, fosforamid mustar, alchileaza sau se leaga de ADN. Efectul său citotoxic se datorează în principal legarii incrucisate a lanturilor de  ADN si ARN, precum si inhibarii sintezei de proteine Aceste actiuni nu par sa fie specifice de  ciclu celular.

Producătorul recomandă ca medicamentul trebuie luat pe stomacul gol, dar poate fi luat

împreună cu alimente pentru a reduce absorbtia gastro-intestinala. Traverseaza bariera hemato-encefalică intr-un grad limitat.  Se metabolizeaza in principal de catre enzimele microzomale hepatice via  citocromul P450 (CYP) în primul rând CYP 2B69. Metabolitii activi sunt reprezentati de  4-hidroxiciclofosfamidă, aldofosfamida, mustar fosforamidă, acrolein.

Excretia se face în primul rând prin oxidare enzimatică în metaboliti activi si inactivi, care sunt în principal excretati în urina (5-25% nemodificat), prin fecale( 31-66% ) după doză orală.

Timpul de injumatatire  este de 6,5 ore (1.8-12.4 h).

Cancer de san

Regim de conditionare pentru transplant cu celule stem

Sarcom Ewing

Leucemii acute limfobalstice si mieloblastice

Limfom Hodgkin si nonhodgkin

Neuroblastom si tumora Wilms a copilului

Cancer ovarian

Retinoblastom

Rhabdomiosarcom

Mielom multiplu

Macroglobulinemia Waldenstrom

Neoplasm trofoblastic gestational

Tablete de 25 mg sau 50 mg

Flacoane de 200 mg , 500 mg, 1000mg, 2000mg. Nu contine prezervant. Se protejeaza de lumina. Flaconul se dilueaza in SF la o concentratie de 20 mg/ml.

– Se poate administra direct IV la un ritm de 100mg in 1-2 minute.

– Perfuzie intermitenta in 50-100 ml de SF administrata in 20-60 minute.

–         300-400 mg/m2, po, zilele 1-5 la 3-4 saptamini sau

–         60-100 mg/m2, po zilnic(sau timp de 2 saptamini cu pauza de 2 saptamini)

            – 600 mg/m2 IV in perfuzie, ziua 1, la 3 saptamini

            – 1000-1500 /mg/m2 in perfuzie, ziua 1, la 3-4 saptamini

            – regimuri cu doze mari: 4-7 g/m2 cu protectie de mesna sau hidratare si transplant de celule stem.

In insuficienta hepatica nu este necesar ajustarea dozei.

In cazuri de insuficenta renala cu dializa se pot administra si doze mari cu hemodializa care incepe la 12 ore de la administrarea medicamentului.

In insuficienta renala se face ajustarea dozei:

Contraindicat la pacientii care au antecedente de reactii de hipersensibilitate la cyclophosphamida. Există posibila sensibilitatea încrucisată cu alti agenti.alchilanti. Cancerigen: afectiuni maligne secundare s-au dezvoltat la pacientii tratati cu ciclofosfamidă în monoterapie sau în asociere cu alte antineoplazice. Apar cel mai frecvent cancer al  vezicii urinare,  boli mieloproliferative si limfoproliferative maligne. Afectiunile maligne secundare sunt mai frecvente la pacientii tratati initial pentru boli mieloproliferative sau boli limfoproliferative sau pentru conditii non-maligne cu patologie imuna. Malignitatile urinare maligne ale vezicii urinare sunt cele mai frecvente la pacientii care au prezentat cistită hemoragică.

Mutagenicitate: Datorită potentialului mutagen al ciclofosfamidei, metode adecvate de contraceptie ar trebui utilizate de către pacienti (bărbati si femei), in  timpul si cel putin patru luni dupa tratment.

Fertilitatea: suprimarea gonadala poate să apară si sterilitatea poate fi ireversibila la unele paciente.  Vârsta si durata chimioterapiei sunt principalii factori care contribuie la la insuficienta ovariana. De exemplu, tratamentul cu ciclofosfamida, metotrexat si fluorouracil timp de sase luni duce la insuficienta ovariana permanenta la 70% din femeile peste 40 de de ani si în 40% din femeile mai tinere. Timpul median până la aparitia insuficientei ovariane este mai scurt la femeile in varsta decat la femeile mai tinere (2-4 luni fata de 6-16 luni) si insuficienta ovariană este mai putin probabil să fie reversibila la femeile în vârstă (în jur de 10% fata de pana la 50%). Rata de insuficientă ovariană permanenta este mai mica cu regimuri de doxorubicină si ciclofosfamidă decât cu ciclofosfamida, metotrexat si fluorouracil.

Bolile de inima: Este necesară prudentă în tratamentul cu ciclofosfamidă la pacientii care au boala de inimă preexistenta.

Sarcina: FDA o include la medicamente permise in sarcina de Categorie D.

Există dovezi pozitive de risc fetal la om, dar beneficiile de utilizare

la femeile gravide poate fi acceptabilă în ciuda riscului(de exemplu, dacă este nevoie de droguri într-o situatie amenintatoare de viata sau pentru o boală gravă pentru care medicamente mai sigure nu pot fi utilizate sau sunt ineficiente).

Alăptarea trebuie întreruptă înainte de initierea tratamentului cu ciclofosfamidă pentru ca acest medicament este excretat în lapte matern.

1. Mielosupresia este limitatoare de doza. Trombocitele sunt relativ menajate. Varful mielosupresiei este atins la 8-15 zile si recuperarea apare din ziua 17-21.

2. Greturile si varsaturile apar mai frecvent la doze mai mari si mai putin frecvente dupa administrare orala( > 90% pentru doze >1500mg/m2, 60-90% pentru doze de 750-1500 mg/m2, 30-60% pentru doze < 750mg/m2 sau administrare orala). De obicei incep la 6-10 ore dupa administrare.

3. Cistita hemoragica apare in pina la 40% din pacienti. Este mai frecventa la doze mari si/sau administrare pe termen lung. De obicei este reversibila prin intreruperea tratamentului, dar poate persista si poate conduce la fibroza si deces. Frecventa este diminuata prin aport lichidian amplu si administrarea matinala a medicamentului(ciclofosfamidei).

Cistita hemoragica se poate dezvolta în câteva ore sau poate fi întârziată, in cateva saptamini. Diagnosticul clinic include simptome nespecifice, cum ar fi

hematurie, disurie,  frecventa crescuta a urinarii si poate fi confirmată folosind cystoscopie. Cistita hemoragica severa poate duce la constrictia vezicii urinare, anemie, infectii recurente ale tractului urinar, perforatia  vezicii urinare, insuficientă renală si deces.  Complicatii pe termen lung includ fibroza si contractura vezicii urinare , reflux urinar si tumori ale vezicii urinare cu celule de tranzitie. Cistita non-hemoragica, edem al  vezicii urinare si sangerare suburetrala poate de asemenea, sa apara.

Măsurile profilactice includ incurajarea pacientilor să bea multe lichide în timpul tratamentului(majoritatea adultilor vor necesita cel putin 2 l/zi), de a urina în mod frecvent si de a evita luarea de droguri pe timpul noptii.  Pacientii trebuie să fie bine hidratati înainte si 24-72 ore după treatment. De asemenea, ciclofosfamida trebuie administrata cât mai devreme în ziua administrarii pentru a reduce cantitatea de medicament rămasă în vezica urinara pe timpul noptii. La  doze mari  IV,  hidratarea IV  este de obicei recommendata. Utilizarea mesna si/sau irigarea vezicii urinare continua este rareori necesar pentru doze < 2g /m2.

Cu toate acestea, mesna a fost utilizata la pacientii tratati cu ciclofosfamidă pentru boli mediate imunologic(de exemplu, granulomatoza Wegener, lupus eritematos sistemic, dermatomiozita, poliartrita). Masuri suplimentare de reducere a incidentei cistitei includ cateter de drenaj al vezicii urinare, irigarea vezicii urinare irigare pe sonda vezicala cu triplu lumen, hidratare intravenoasa cu diureza, hiperhidratare, precum si administrarea de mesna. Hiperhidratarea nu este, în general recomandata pentru ca aceasta plasează pacientul la risc pentru supraincarcare lichidiana si dezechilibru electrolitic, având în vedere în special efectul antidiuretic al cyclophosphamidei.  Diureticele pot fi indicate în cazul în care scade de productia urină la <100 ml/m2. Se pare că mesna si hiperhidratarea sunt la fel de eficiente în prevenirea cistitei indusă de ciclofosfamidă.

Tratamentul cistetei hemoragice începe cu întreruperea ciclofosfamidei. Aportul de lichide trebuie sa fie crescut si numărul de trombocite trebuie mentinută la > 50 000 / mm3 pentru a minimaliza gradul de sângerare. Sunt mai multe optiuni de tratament sustinut în prezent, în functie de severitatea hemoragiei.

Prima linie de terapie este  hiperhidratarea. Hiperhidratarea standard poate consta din SF sau 1/2 SF la o rată de 3,0 l / m2 pe o perioadă de 24 de ore. În functie de nivelul electrolitilor, KCl și MgS04 sunt în general adaugati la lichidul de perfuzie la concentratii 20-40 mEq/l si 2-4 g/l, respectiv. Pacientii care au cheaguri vizibile in urina, sau au spasme ale vezicii urinare ar trebui sa primeasca irigarea vezicii urinare in mod continu. Tratamentul este  continuat, în general, pentru 48 de ore după revenirea la normal a culorii urinii si simptomele s-au rezolvat.

A doua linie de terapie este de a initia o irigare a vezicii urinare cu Alum (aluminiu sulfat de potasiu) care este preparată in farmacie ca o solutie de 1% pentru administrare intravezicală. Aceasta este insuflata la o rata de 300-1000 ml/oră, iar rata este ajustata pentru a mentine un drenaj clar roz. Răspunsurile la Alum sunt îmbunătătite

după îndepărtarea cheagurilor din vezica urinara folosind fie cistoscopie sau irigarea vezicii inainte de tratament. Deorece Alum contine cantităti semnificative de aluminiu, nivelurile de aluminiu ar trebui să fie determinate la pacientii cu insuficientă renală

 sau la pacientii care necesită tratament prelungit.

A treia linie de tratament este cu prostaglandină (carboprost), care este gandit pentru a stimula agregarea plachetara si provoca vasoconstrictie locală. Doza este în general 0,8-1,0 mg/dl la 50 ml NS (400-500 mcg) insuflat în vezică; se clampeaza cateterul si se permite solutiei sa stagneze timp de 60 de minute; repeta la fiecare sase ore, până la

respons. Ca si la Alum, aceasta terapie functioneaza cel mai bine atunci când vezica este evacuata de cheaguri înainte de a începe. Pacientii care răspund vor face acest lucru 5-7 zile. Carboprost poate provoca spasm intens al vezicii urinare si acest lucru poate fi

o problemă majoră. Terapia cu Oxibutinin, Belladonna si supozitoare cu opiu, sau narcotice analgezice sistemice poate fi necesară. In cazuri rare, cistită hemoragică este rezistent la tratamentele de mai sus si este nevoie de fulguratia vezicii urinare cu formol sau alte substante chimice.

Multe dintre aceste cazuri sunt cauzate de infectii virale secundare sau infectie bacteriana a mucoasei lezate. Cultura pentru agenti patogeni, citomegalovirus (CMV) si adenovirus ar trebui să se facă înainte de începerea tratamentului primar. Terapia primara este cu hiperhidratare, eventual cu irigarea vezicii urinare. Pacientii pot sa fie tratati în cazul in care agentul patogen este găsit(de exemplu, ganciclovir sau foscarnet pentru CMV, ribavirină pentru adenovirus, antibiotice pentru infectii bacteriene).

4. Cardiotoxicitate acuta si potential fatala apare la terapia cu doze mari de ciclofosfamida. Anomaliile includ efuziune pericardica, insuficienta cardiaca, voltaj scazut al complexelor QRS, microtrombi de fibrina in capilarele cardiace cu lezare endoteliala si necroza hemoragica.

7. Inhibitia hormonului antidiuretic(ADH) este semnificativa numai in cazul administrarii dozelor mari de ciclofosfamida.

9. Retentia de apa si hiponatremie de dilutie: Administrarea de ciclofosfamida în doze mai mari de 30-40mg/kg a fost asociată cu retentie de apă si hiponatremie de dilutie. Copiii pot fi deosebit de sensibili. Mecanismul este legat de lezarea directa a tubilor renali distali  si a ductelor  colectoare de metabolitii ciclofosfamidei. Simptomele includ scăderea fluxului de urină, scăderea osmolaritătii serice si a sodiului si cresterea osmolaritătii urinare. Acestea pot să apară la 4-12 de ore de la administrarea ciclofosfamidei  si  se rezolva în termen de 20 – 24 ore după terapie.