Carboplatin

Sinonim (e): CBDCA, JM8, CNVM 241240

Denumire comercială comună : PARAPLATIN

Clasificare: agent alchilant

Carboplatin este un analog al cisplatinei. Ca  si cisplatina contine un atom de platina înconjurat într-un plan de doua grupuri de amoniac si alti două liganzi în pozitie cis. Alti doi liganzi din carboplatin sunt prezenti într-o structura  inelara si nu doi atomi de clor ca în cisplatin. Această diferentă face carboplatinul mai stabil si mai putin nefrotoxic, neurotoxic, ototoxic si emetogen. Mecanismul exact de actiune al carboplatinului nu este cunoscut. Carboplatinul suferă activare intracelulara pentru a forma complecsi de platină reactivi care se crede că inhibă sinteza ADN prin formarea legaturilor intercatenare si intracatenare a moleculeleor  de ADN. Carboplatin este un agent radiosensibilizant. Este agent nespecific de faza a ciclului celular.

Absorbtia orală este slaba; calea orală nu este utilizata clinic. Nivelul peakului plasmatic dupa 2-4 ore de la instilarea intraperitoneala este 65% din doza absorbita dupa 4 ore stagnare intraperitoneala. Este distribuit larg, mai ales în rinichi, ficat, piele, tesut tumoral si eritrocite. Traverseaza bariera hemato-encefalică.

Suferă o hidroliză intracelulara pentru a forma complecsi de platină reactivi, metaboliti activi si metaboliti inactivi.

Excretia renală se face prin filtrare glomerulară; este îndepărtat extensiv prin hemodializă. Se elimina pe cale renala prin urina (71%) în 24 de ore. Timpul de injumatatire este de 6 zile pentru platina totala si 12 zile pentru eliminarea platinei din eritrocite.

Clearance-ul la vârstnici poate fi redus din cauza afectarii renale legate de vârstă.

Utilizări primare:

Tumori cerebrale

Cancer endometrial

Tumorile celulelor germinale

Cancer capului si gâtului

Cancer Ovarian

Alte indicatii: Cancerul vezicii urinare, Cancer de san, Cancer col uterin, Sarcom Ewing, leucemie limphocitara acută, cancerul pulmonar cu  celule non-mici, cancerul pulmonar cu celule mici, limfom, non-Hodgkin, melanoma, neuroblastoma, osteosarcoma, rhabdomyosarcoma, retinoblastoma, cancer testicular, tumour Wilms

Flacoane cu solutie de carboplatin de 50mg, 150 mg, 450 mg, 600mg in concentratie de 10mg/ml.  Se pastreaza la temperatura camerei si se protejeaza de lumina.

Doza de administrat se dilueaza in 250 ml SF sau G%  si se perfuzeaza IV in 30 minute

Se poate administra si in perfuzie continua de 24 de ore

Dozaj: se prefera dozajul prin calcularea cu formula Calvert[Dose (mg) = AUC x (Cl. Cr. + 25)],

            a.-AUC 4-7, IV, in ziua 1, in SF 250 ml in 30-60 minute, la 3-4 saptamini, depinzind de terapia anterioara si celelalte droguri utilizate.

Doza de administrare in mg = tinta AUC x [(clearence la creatinina) + 25]

             b.-300-400 mg/m2 IV, in SF 250 ml in 30-60 minute, la 3-4 saptamini

c. doze mari: 200-500 mg/m2 /zi IV timp de 3-5 zile cu celule stem rescue in caz de transplant medular

In caz de insuficienta hepatica nu este necesara ajustarea dozei.

In caz de insuficienta renala se recomanda ajustarea dozei:

Calcularea Clearence la Creatinina= N x (140-varsta) x greutate in Kg/creatinina serica(μmol/l)

N=1,04 la femei si 1,23 la barbati

Contraindicatii: Producatorul afirmă că carboplatinul este contraindicat la pacientii cu hipersensibilitate cunoscută la carboplatin, alti derivati de platină (de exemplu, cisplatin) sau mannitol. Cu toate acestea, cu măsuri de precautie adecvate, retratarea cu carboplatin sau trecerea la cisplatină a fost tolerata de către unii pacienti cu reactii de hipersensibilitate la carboplatin.

Geriatrie: Incidenta neuropatiei periferice creste si mielosupresia poate fi mai severa la pacientii cu varsta > de 65 de ani. În plus, pacientii vârstnici sunt mai susceptibili de a avea afectarea functiei renale legată de vârstă, ceea ce poate necesita reducerea dozei si monitorizarea atentă a hemogramei.

Expunerea inainte la cisplatină: creste riscul si severitatea toxicitătii(de exemplu, mielosupresie, greată, vărsături, neuropatie periferică, ototoxicitate).

Cancerigen: nu a fost studiat pe deplin, dar medicamente cu mecanisme similare de actiune si mutagenitate au fost raportate ca fiind carcinogene.

Mutagenitate: mutagen atât in studiile in vitro cât si in vivo.

Fertilitatea: poate provoca supresia gonadelor (amenoree, azoospermie), care este în general legată de doza si durata tratamentului si poate fi irreversibila.

Sarcina: FDA il include la medicamente permise in Sarcina la Categoria D. Există dovezi pozitive de risc fetal om, dar beneficiile de utilizare la femeile gravide poate fi acceptabilă în ciuda riscului (de exemplu, dacă este nevoie de droguri într-o situatie amenintatoare de viata sau pentru o boală gravă pentru care medicamente mai sigure nu pot fi utilizate sau sunt ineficiente).

Alăptarea nu este recomandată din cauza secretiei potentiale in laptele matern.

1. Mielosupresia este toxicitatea limitatoare de doza, de obicei manifestata ca trombocitopenie si mai rar ca leucopenie, neutropenie si anemie. Factorii de risc includ tratamentul anterior citotoxic (în special cisplatină), status de performantă prost, varsta inaintata, insuficientă renală si terapie mielosupresivă concomitentă.

Mielosupresia este dependentă de doză, în strânsă legătură cu clearance-ul renal al carboplatinului si minimalizat prin utilizarea formulei de dozare Calvert bazat pe AUC(aria de sub curba). Anemia este mai frecventa cu cresterea expunerii la carboplatin si transfuzii de  sânge pot fi necesare în timpul tratamentului de lungă durată  cu carboplatin (de exemplu, mai mult de 6 cicluri) .

2. Hipersensibilitatea a fost raportată la 2% din pacientii tratati cu carboplatin singur si la 9-30% dintre pacientii care primesc carboplatin cu alte droguri citotoxice. Reactiile  sunt similare cu cele observate cu alti agenti de platină (de exemplu cisplatină) si includ anafilaxie si reactii anafilactoide.  Simptomele pot varia în severitate si includ prurit, eruptii cutanate, eritem palmar, febră, frisoane, rigiditate, edem (fata, limba, bratul cu infuzie), tulburari GI, dispnee, wheezing, tahicardie, hipertensiune si/sau hipotensiune. Reactiile se pot dezvolta în timpul sau la câteva ore sau zile după administrarea de carboplatin. Riscul aparitiei reactiilor creste cu expunerea repetata la derivati de platină, în special după 7 cure de carboplatina sau ca terapie de linia a 2 a cu carboplatin după terapia anterioara cu platina. Hipersensibilitatea pare a fi, în principal o reactie imediată tip I – IgE mediata, dar poate, de asemenea implica eliberarea directa de histamină. Unele reactii pot fi, de asemenea, ca urmare a prezentei manitolului în unele formulari.

 Managementul include tratament prompt al anafilaxiei si difenhidramina oral, 25-50 mg la fiecare 4-6 ore pentru reactiile întârziate minore. In unele cazuri, terapia cu carboplatin poate fi continuata cu administrare profilactica de corticosteroizi si antihistaminice si/sau desensibilizare.

3. Greata si varsaturile apar de obicei în termen de 6-12 ore de la administrare si pot persista până la 24 de ore sau mai mult.

Vărsăturile acute par a fi mediate prin mecanisme locale gastrointestinale si centrale serotoninice si este mai frecventă la pacientii cu terapie citotoxică anterioara cu potential emetogen sau la care se administrează medicamente emetogene concomitent. Incidenta si

severitatea vărsăturilor poate fi redusa prin antiemetice profilactic. Exista unele dovezi ca incidenta greată si vărsăturile este redusa atunci când carboplatina se administrează ca o perfuzie de 24 de ore, iv continuă sau în doze divizate in 5 zile consecutive.

4. Neurotoxicitate cum ar fi neuropatie senzoriala periferica (parestezii) este mai putin frecventă sau severă decât la cisplatină.

Neuropatia periferică este mai frecventă la pacientii cu vârsta peste 65 de ani, a primit terapie prelungita cu carboplatin sau terapie anterioara cu cisplatină. Pacientii cu neurotoxicitate periferica preexistentă indusa de cisplatin în general, nu se agraveaza în timpul terapiei cu carboplatin.  Evaluările neurologice trebuie efectuate regulat.

5. Nefrotoxicitatea este mai putin frecventa sau severa decat la cisplatin. Hidratarea  IV si diureză concomitenta, în general, nu este necesara cu carboplatin. Riscul si severitatea nefrotoxicitătii sunt crescute de regimurile cu doze mari de carboplatin, mai ales atunci când se administrează concomitent cu alta chimioterapie nefrotoxica.