Capecitabina(Xeloda)

Denumirea comercială comuna: Xeloda

Clasificare: Antimetabolit

Capecitabina este un promedicament care este selectiv activat tumoral prin timidin

fosforilaza la fragmentul citotoxic, fluorouracil. Fluorouracilul este metabolizat mai departe la doi metaboliti activi, 5-fluoro-2-deoxiuridină monofosfat (FdUMP) si trifosfat 5-fluorouridina (FUTP), in interiorul celulelor normale si tumorale. FdUMP inhiba

sinteza ADN prin reducerea productiei normale de timidina, în timp ce FUTP inhiba ARN si sinteza proteinelor prin competitie cu uridin triphosphate. Forma activă de capecitabină, fluorouracil, este agent specific de faza S a ciclului celular.

Este rapid si aproape complet absorbit nemodificat din tractul GI; alimentele scad viteza si gradul de absorbtie, dar semnificatia clinica este neclara. Se recomandă să fie administrat cu alimente, deoarece eficacitatea si siguranta se bazează pe studii atunci când a fost administrat la 30 min după masa. Timpul pina la vârful concentratiei plasmatice este de 1,5 ore pentru capecitabină si 2 ore pentru fluorouracil. Nu exista informatii referitor la traversarea barierei hemato-encefalice. Legarea de proteinele plasmatice a capecitabinei si metaboliti ei este  < 60%. Este metabolizat în ficat la 5′-deoxi-5-fluorocitidină (5′-DFCR) si apoi la 5′ deoxi-5-fluororuidine (5′-DFUR) în tesuturile hepatice si tumorale. 5′-DFUR este activat la fluorouracil în principal in sediul tumoral. Fluorouracil este metabolizat la metabolitii activi FdUMP si FUTP în celulele normale si tumorale si in metabolitul inactiv α-fluoro-β-alanină(FBAL) prin intermediul enzimei dihidropirimidin dehidrogenază. Disfunctia hepatică usoara pina la moderata nu are nici o influentă semnificativă clinic asupra farmacocineticii capecitabinei si metabolitilor ei.

Metabolitii activi ai  fluorouracilului sunt  5′-DFCR, 5′-DFUR, FdUMP, FUTP si metabolitul inactiv, FBAL. Excretia este in principal renală, prin urină, 84% în primele 24 de ore si 96% in 7 zile ca si capecitabină si metabolitii.

Timpul de injumatatire terminal al capecitabinei este de 0,75 h si a fluorouracilului este de 0,75 ore.

Cancer de san

Cancer colorectal

Cancer pancreatic

Nu exista indicatii pediatrice.

Tablete cu capecitabina de 150mg si 500 mg. Se pastreaza la temperatura camerei.

Oral:  1250 mg/m2 , PO, de 2 ori/zi, zilele 1-14(doza totala pe zi 2500mg/m2/zi).

Se administreaza la 30 minute dupa masa.

Dozajul in insuficienta renala usoară (ClCr 50-80 ml/min): nu necesita  ajustarea dozei.

-disfunctie renală moderată (ClCr 30-50 ml / min): se reduce doza la 75% din cea recomandată.

-disfunctie renală severă(ClCr <30 ml / min):contraindicată de producator;

Dozajul în insuficienta hepatică: nu este necesară ajustarea dozei in caz de disfunctie hepatica usoară până la moderată datorită metastazelor hepatice. Nu au fost efectuate studii la pacientii cu disfunctie hepatică severă.

Contraindicat la pacientii cu hipersensibilitate cunoscută la capecitabină sau fluorouracil si la pacientii cu disfunctie renală severa(ClCr <30 ml / min).

Deficienta de Dihidropirimidin dehidrogenază (DPD): DPD este o enzimă limitatoare în metabolismul fluorouracilului, fragmentul activ din capecitabină. Deficitul de DPD este prezent la aproximativ 3% din pacientii cu cancer si urmează unei mosteniri autosomal recesive. Pacientii cu deficit de DPD sunt la un risc mai mare de toxicitate severa  legat de capecitabină. Capecitabina trebuie utilizata cu precautie la acest grup de pacienti si poate necesita reducerea dozei. În prezent, screening-ul pentru deficitul de  DPD nu este disponibil.

Geriatrie: Pacientii peste 65 ani(în special peste 80 ani) pot fi mai sensibili la efectele adverse ale fluorouracilului, in special toxicitatea GI severă (de exp, diaree, greată, vărsături). Reducerea dozei poate fi necesara.

Carcinogenicitate: Nu există informatii..

Mutagenitate: Nu este mutagen în testul Ames si la mamifere în testele de mutatie in vitro. Fluorouracil este mutagen la testul Ames la mamifere in testele in vivo.

Fertilitatea: Studiile la animale au arătat scăzut fertilitatea.

Sarcina: FDA il include in Sarcina la Categoria D. Există dovezi pozitive de risc fetal  la om, dar beneficiile de utilizare la femeile gravide pot fi acceptabile în ciuda riscului (de exemplu, este nevoie de droguri într-o situatie ce pune în pericol viata sau pentru o

boală gravă pentru care medicamentele sigure nu pot fi utilizate sau sunt ineficiente).

Alăptarea nu este recomandată deoarece cantităti semnificative de metaboliti ai capecitabinei au fost găsiti în lapele animalelor studiate.

1. Mielosupresie si alte efecte hematologice: anemie severa la 4%, limfopenie severa la 40%, neutropenie severa la 4%, trombocitopenie severa la 1-4%.

2. Greturi si varsaturi si alte efecte gastrointestinale: greturi (45%), varsaturi( 35%),. Diareea apare la 55% si la 15% din pacienti este severa ce poate pune viata in pericol. Anorexia apare la 26% din pacienti

3. Cardiotoxicitatea apare la 3% dintre pacientii tratati cu capecitabină si poate fi fatala. Spectrul cardiotoxicitatii este similar cu cel raportat cu 5-fluorouracil (5-FU) si include infarctul miocardic, angina, aritmii, stop cardiac, insuficientă cardiacă si modificari ECG. Simptomele apar de multe ori în 2-3 zile de la inceperea tratamentului cu capecitabina.  Mecanismul cardiotoxicitatii legate de capecitabină nu este cunoscut. Factorii de risc includ antecedente de cardiotoxicitate asociate cu terapia cu 5-FU si antecedente de boala coronariană. Managementul include întreruperea capecitabinei.

4. Reactie cutanată mână-picior: cunoscuta sub numele de sindromul mana-picior si eritrodisestezie palmo-plantară. Palmele si tălpile devin uscate, brăzdate, rosii, amortite,  furnicături, cu sau fără tumefactie. Reactia poate interfera cu activitătile zilnice, mai ales atunci când apar  vezicule, descuamare umedă, durere severă, sau ulceratii. Mecanismul exact al reactiei este necunoscut, desi munca manuală sau exercitiile fizice intense pot exacerba conditia. Apare, de obicei, în timpul primelor cicluri, dar poate apărea si la ciclurile ulterioare cu capecitabină. Simptomele se pot manifesta în orice moment într-un

ciclu de tratament sau în între cicluri si de obicei se amelioreaza cu întreruperea capecitabinei. Când reactia cutanată mână-picior ≥ gradul 2 (modificari ale pielii cu durere, dar nu interferează cu functia) apare, terapia cu capecitabină trebuie întreruptă imediat si reluată la o doză redusă în cazul în care toxicitatea se remite la gradul 0. Date limitate sunt disponibile pentru prevenirea si gestionarea reactiei cutanate mână-picior dar următoarele măsuri au fost sugerate:

-se evita pantofi stramti sau presiune /frecare repetitiva la mâini si picioare, cum ar fi cea produsă de activitati fizice intense.

-se aplica creme care contin lanolină din belsug si frecvent in zonele afectate.

-desi vitamina B6 (piridoxină) 50-150 mg oral, zilnic a fost propusă anterior pentru prevenirea paresteziilor, dovezile actuale sugerează că piridoxina nu este eficienta.

5. Hiperbilirubinemie: hiperbilirubinemie severă a fost raportată, de două ori mai frecvent la pacientii cu metastaze hepatice. Cresteri ale fosfatazei si/sau transaminazelor pot apărea concomitent cu cresterea hiperbilirubinemiei. Dacă hiperbilirubinemia este ≥ de gradul 2 de severitate(bilirubină plasmatică > 1,5 ori limita superioară normală), tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt imediat până ce hiperbilirubinemia se rezolvă; reducerea dozei poate fi necesara pentru dozele de capecitabina ulterioare. Efectul disfunctiei hepatice severe asupra capecitabina este necunoscuta.