Autor: Plesan Constantin/ultima revizuire: 26 05 2024
COLANGIOCARCINOAME
Colangiocarcinoamele cuprind toate tumorile cu originea în epiteliul căii biliare. Mai mult de 90% dintre CCA sunt adenocarcinoame și sunt împărțite în trei tipuri histologice în funcție de modelele lor de creștere: formare de masă, infiltrare periductală și creștere intraductală sau CCA extrahepatic. CCA extrahepatice sunt mai frecvente decât CCA intrahepatice. Analizele datelor SEER din 1973 până în 2012 au arătat că incidența CCA intrahepatic a crescut dramatic, în timp ce incidența CCA extrahepatic a crescut într-un ritm mai lent. CCA intrahepatice sunt localizate în parenchimul hepatic și au fost, de asemenea, numite „CCA periferice”. CCA extrahepatice apar oriunde în canalul biliar extrahepatic – de la joncțiunea canalelor hepatice drepte și stângi până la canalul biliar comun, inclusiv porțiunea intrapancreatică – și sunt clasificate în continuare în tumori hilare sau distale. CCA hilare (numite și tumori Klatskin) apar la sau în apropierea joncțiunii canalelor hepatice drept și stâng; CCA distale sunt leziuni extrahepatice care apar în căile biliare extrahepatice deasupra ampulei lui Vater și sub confluența canalelor biliare stâng și drept. CCA hilare sunt cel mai frecvent de tip CCA extrahepatice.
Factori de risc
Nu sunt identificați factori predispozanți la majoritatea pacienților diagnosticați cu CCA, deși există dovezi că anumiți factori de risc pot fi asociați cu boala la unii pacienți. Acești factori de risc, sunt asociați cu prezența inflamației cronice. Colangita sclerozantă primară, calculii cronici ai căilor biliare (hepatolitiază), chisturile coledocale și infecțiile parazitare hepatice sunt factori de risc bine stabiliți pentru CCA. Spre deosebire de cancerul vezicii biliare, colelitiaza nu este considerată a fi legată de CCA. Boala inflamatorie intestinală poate fi, de asemenea, un factor de risc pentru CCA, deși această asociere poate fi confundată cu colangita sclerozantă primară. Alți factori de risc pentru CCA intrahepatic, care tinde a fi similar cu HCC, includ infecția cu virusul hepatitei B (VHB), ciroza, diabetul, obezitatea, alcoolul și tutunul.
Cei mai puternici factori de risc atât pentru CCA intrahepatic cât și extrahepatic au inclus chisturile și calculii biliari, ciroza, HBV și virusul hepatitei C.
S-a arătat că boala hepatică grasă nonlcoolică este asociată cu o incidență crescută atât a CCA intrahepatice cat și CCA extrahepatic .
Diagnostic
CCA în stadiu incipient se poate manifesta doar ca modificări ușoare ale testelor serice ale funcției hepatice. Pacienții cu CCA intrahepatic, datorită prezentării lor deseori tardive, sunt mai susceptibili de a prezenta simptome nespecifice, cum ar fi febră, scădere în greutate și/sau dureri abdominale; simptomele obstrucției biliare sunt mai puțin frecvente deoarece aceste tumori nu implică neapărat canalul hepatic/biliar comun. CCA intrahepatic poate fi detectat întâmplător ca o masă intrahepatică izolată la imagistică. În schimb, pacienții cu CCA extrahepatic sunt susceptibili de a prezenta icter urmat de evidența unei obstrucții biliare sau a unei anomalii la imagistica ulterioară.
Semne și simptome
Icter
Scaune de culoarea argilei
Bilirubinurie (urină întunecată)
Prurit
Pierdere în greutate
Durere abdominală
Icterul este cea mai frecventă manifestare a cancerului de canale biliare și, în general, este cel mai bine detectat în lumina directă a soarelui. Obstrucția și colestaza ulterioară tind să apară precoce dacă tumora este localizată în ductul biliar comun sau ductul hepatic comun. Icterul apare adesea mai târziu în tumorile perihilare sau intrahepatice și este adesea un marker al bolii avansate. Excesul de bilirubină conjugată este asociat cu bilirubinurie și scaune acolice.
Pruritul este de obicei precedat de icter, dar mâncărimea poate fi simptomul inițial al colangiocarcinomului. Pruritul poate fi legat de acizii biliari circulanți.
Pierderea în greutate este o constatare variabilă. Poate fi prezentă la o treime dintre pacienți în momentul diagnosticării.
Durerea abdominală este relativ frecventă în boala avansată. Este adesea descrisă ca o durere surdă în cadranul superior drept.
Examen clinic
Dacă colangiocarcinomul este situat distal de decolarea ductului cistic, pacientul poate avea o vezică biliară palpabilă, cunoscută în mod obișnuit ca semn Courvoisier.
O masă abdominală sau o limfadenopatie palpabilă este mai puțin frecventă, dar hepatomegalia poate fi observată la până la 25% dintre pacienți.
Evaluare
Examenul inițial ar trebui să includă teste ale funcției hepatice. Testarea CEA și CA 19-9 poate fi luată în considerare pentru evaluarea inițială, deși acești markeri nu sunt specifici pentru CCA; Markerii tumorali sunt, de asemenea, asociat icu alte afecțiuni maligne și afecțiuni benigne. CA 19-9 poate fi fals crescut din cauza icterului. Serologiile hepatitelor virale trebuie luate în considerare pentru CCA intrahepatic. Deoarece diagnosticul HCC versus CCA intrahepatic poate fi dificil, testarea alfa-fetoproteinei (AFP) poate fi de asemenea luată în considerare, în special la pacienții cu boală hepatică cronică. În plus, există o serie de cazuri mixte de HCC/CCA intrahepatice în care AFP poate fi crescută.
Medicul trebuie să efectueze biopsia numai după ce transplantul (pentru pacienții cu CCA extrahepatic) sau starea de rezecabilitate a fost determinată. Pentru pacienții cu CCA hilar care pot fi candidați pentru transplant, biopsia transperitoneală este contraindicată și probabil va împiedica transplantul pe baza protocoalelor actuale. Metoda optimă de diagnostic este biopsia cu ac tru cut. Pentru pacienții supuși rezecției, biopsia nu este de obicei necesară.
La pacienții cu boală nerezecabilă, vizualizarea directă a căii biliare cu biopsii direcționate este tehnica ideală pentru analiza CCA.
CT/RMN multifazic cu contrast IV al abdomenului și pelvisului pentru a evalua implicarea ficatului, a vaselor majore, a ganglionilor limfatici din apropiere și a sediilor la distanță este, de asemenea, recomandată atunci când se suspectează CCA extrahepatic. Nu există caracteristici CT/RMN patognomonice asociate cu CCA intrahepatic, dar CT/RMN poate indica implicarea vaselor majore și prezența anomaliilor vasculare și a leziunilor satelit. Prin urmare, CT/RMN multifazic cu contrast IV este utilizat pentru a ajuta la determinarea rezecabilității tumorii prin caracterizarea tumorii primare, relația tumorii cu vasele majore din apropiere și cu arborele biliar, prezența leziunilor satelit și a metastazelor la distanță în ficat și afectarea ganglionilor limfatici. În plus, trebuie efectuată CT toracică (cu sau fără contrast) și poate fi luata in considerare laparoscopia de stadializare împreună cu intervenția chirurgicală dacă nu se găsesc metastaze la distanță.
Esofagogastroduodenoscopia și colonoscopia sunt recomandate ca parte a examinării inițiale pentru pacienții cu ACC intrahepatic, deoarece o masă diagnosticată ca adenocarcinom poate fi o boală metastatică. Examenul patologic poate sugera CCA, dar nu este definitiv. Colangita asociată cu IgG4, care se prezintă cu stricturi biliare și icter obstructiv, poate imita CCA extrahepatic. Prin urmare, IgG4 seric trebuie luată în considerare la pacienții pentru care diagnosticul de CCA extrahepatic nu este clar, pentru a evita o rezecție chirurgicală inutilă. Pacienții cu colangiopatie legată de IgG4 trebuie îndrumați către un centru de experți.
MRCP (colangiopancreatografia prin rezonanta magnetica) îmbunătățită cu contrast și/sau CT ca modalitate de diagnostic este recomandată în comparație cu colangiografia directă pentru diagnosticarea cancerelor de canale biliare. Datele susțin, de asemenea, utilizarea MRCP și CT ca metodă preferată de colangiografie pentru evaluarea tumorilor căilor biliare. Colangiografia directă trebuie efectuată numai atunci când este necesar ca procedură de diagnostic la pacienții cu boală nerezecabilă sau la pacienţii la care este necesară o intervenţie terapeutică.
TESTĂRILE MOLECULARE
Cancerele tractului biliar (BTC) sunt cunoscute ca adăpostesc modificări moleculare relevante clinic, care sunt exprimate diferențiat în cancerele vezicii biliare și CCA intrahepatice și extrahepatice (perihilare și distale). Mai exact genotiparea țesutului tumoral, a identificat translocații în FGFR2 și NTRK, mutații în genele IDH1 și BRAF și instabilitatea microsatelita (MSI) împreună cu alte tipuri rare de modificări moleculare pentru care sunt acum disponibile tratamente specifice.
În plus, în timp ce majoritatea carcinoamelor tractului biliar sunt considerate sporadice, până la 10%-15% dintre BTC-uri pot fi asociate cu sindromul de predispoziție la cancer mostenit. Studii recente au evaluat testarea mutațiilor liniei germinale în cohorte mari de pacienți neselectați cu
carcinom al tractului biliar și a descoperit mutații nocive ale liniei germinale cu penetranță mare până la moderată în aproximativ 9% până la 11% dintre BTC, inclusiv CCA intrahepatice/extrahepatice și carcinoame ale vezicii biliare. Cea mai mare prevalență a fost găsită pentru mutația BRCA2 urmată de BRCA1 și într-o măsură mai mică mutații MLH1, MSH2, PALB2, RAD51D, BAP1 și ATM. Aceste constatări sunt în concordanță cu literatura anterioară
sugerând un risc crescut de BTC la pacienţii cu mutaţii BRCA şi sindrom Lynch.
Recomandări
Profilul molecular complet este recomandat pentru pacienții cu BTC nerezecabil sau metastatic care sunt candidați pentru terapie sistemică. Tabelul de mai jos identifica aberația, incidenta si terapia vizată.
Recomandări pentru testarea moleculară în cancerele biliare nerezecabile sau metastatice
Incidența țintelor terapeutice în cancerele avansate ale căilor biliare
| Teste moleculare recomandate | Incidenta | Terapie tintita |
| Fuziune genica NTRK | 1% | Entrectinib, Larotrectinib |
| MSI-H/dMMR | 1-3% | Pembrolizumab |
| TMB-H | <5% | Nivolumab+Ipilimumab |
| BRAF V600E mutatie | 1-5% | Dabrafenib + trametinib |
| FGFR2 fusiune sau rearanjament | 8-15% in CCA intrahepatic | Futibatinib, Pemigatinib |
| IDH1 mutatie | 10-20% in CCA intrahepatice | Ivosidenib |
| HER2((ERBB2) amplificare sau supraexpresie | 5%–20% din CCA, 15%–30% din gallbladder cancer | Trastuzumam deruxtecanum Trastuzumab+Pertuzumab Tucatinib+trastuzumab |
| RET fuziune | <1% | Pralsetinib (category 2B) Selpercatinib (category 2B) |
| KRAS G12C mutatie | 1% | Adagrasib |
TRATAMENT CHIRURGICAL
Principii generale
O biopsie preoperatorie nu este întotdeauna necesară înainte de a continua cu o rezecție definitivă, potențial curativă. O masă suspectă pe imagistica în cadrul clinic adecvat trebuie tratată ca fiind malignă.
Ar trebui luată în considerare laparoscopia diagnostică pentru a exclude boala diseminată nerezecabilă.
Explorarea inițială ar trebui să evalueze boli hepatice multifocale, metastaze ganglionare și metastaze la distanță. Metastaze în ganglioni limfatici
dincolo de porta hepatis și boala metastatică la distanță contraindica rezecția.
Rezecția hepatică cu margini negative este scopul terapiei chirurgicale. În timp ce rezecțiile majore sunt adesea necesare, rezecțiile în pană și rezecțiile segmentare sunt toate adecvate având în vedere că se poate obține o margine negativă.
Se efectuează o limfadenectomie regională a spatiului port hepatic.
Boala hepatică multifocală este în general reprezentativă pentru boala metastatică și este o contraindicație la rezecție. În cazuri foarte selectate poate fi luată în considerare rezecția limitată a bolii multifocale.
Metastazele limfatice macroscopice la nivelul porții hepatice prevestesc un prognostic prost, iar rezecția ar trebui luată în considerare numai in cazuri foarte selectate.
Abordările minim invazive în mâinile cu experiență s-au dovedit a fi sigure și eficiente.
RADIOTERAPIA
Principii generale
Toate tumorile, indiferent de localizare, pot fi adaptate la RT (RT conformă tridimensională [3D-CRT], RT cu intensitate modulată [IMRT]).
RT ghidat de imagine (IGRT) este recomandat cu tărie atunci când se utilizează RT, IMRT și RT corporală stereotactică (SBRT) pentru a îmbunătăți acuratețea tratamentului și a reduce toxicitatea asociată tratamentului.
Tumori nerezecabile SBRT: Dozele cuprinse între 40–60 Gy (în 3–5 fracții; sunt preferate dacă pot fi îndeplinite constrângerile de doză.
Hipofracționare: La centrele cu experiență se recomandă doze cuprinse între 58–67,5 Gy (în 15 fracții);
Dacă nu se poate face SBRT/hipofracţionare: Se recomandă fracţionarea convenţională (doze variind de la 60 Gy/30 fracţii până la 77 Gy/35 fracţii) sau chimioiradierea până la 60 Gy/30 fracţii.
Postoperator RT postoperatorie folosind 3D-CRT sau IMRT convențională este o opțiune pentru ACC extrahepatic rezecat și cancerul vezicii biliare.
Doze: 45 Gy in fractii de 1,8 Gy și 50–60 Gy în 1,8–2 Gy/fracție la patul tumoral, în funcție de pozitivitatea marginii.
RT paliativă este adecvată pentru controlul simptomelor tumorii primare și leziunilor metastatice, cum ar fi osul sau creierul.
TERAPIA ADJUVANTĂ IN COLANGIOCARCINOM LOCALIZAT OPERAT
Indicații — Toți pacienții cu colangiocarcinom rezecat trebuie încurajați să se înscrie în studii randomizate care testează diferite strategii de terapie adjuvantă. Dacă nu este disponibil un studiu clinic sau participarea nu este fezabilă, sugerăm terapie adjuvantă pentru toți pacienții după rezecție, în conformitate cu ghidurile de practică clinică ale Societății Americane de Oncologie Clinică (ASCO)
Alegerea regimului – Sugerăm chimioradioterapie (CRT) plus chimioterapie pentru pacienții cu colangiocarcinom extrahepatic cu margine pozitivă sau ganglion pozitiv și pentru colangiocarcinom intrahepatic cu margine pozitivă și considerăm că chimioterapia este o alternativă rezonabilă pentru cei care nu primesc CRT.
Alegerea regimului specific este empirică; Există puține studii care compară direct schemele de chimioterapie pe bază de gemcitabină cu cele pe bază de fluoropirimidină, cu sau fără CRT concomitent. În opinia noastră, opțiunile acceptabile includ următoarele:
Chimioradioterapie:
- Radioterapia concomitentă (RT) plus FU perfuzional (225 mg/m2 pe zi), așa cum este utilizat pe scară largă pentru alte afecțiuni maligne ale tractului gastrointestinal, urmată de încă patru luni de chimioterapie cu capecitabină în monoterapie (1000 mg/m2 de două ori pe zi pentru 14 din 21 zile).
- Patru cicluri de capecitabină plus gemcitabină urmate de RT concomitent plus capecitabină orală (1330 mg/m2 pe zi, împărțite în două doze zilnice), așa cum a fost utilizat în Southwest Oncology Group (SWOG)
- Trei săptămâni de gemcitabină în monoterapie, urmate de CRT concomitent pe bază de FU și trei luni suplimentare de monoterapie cu gemcitabină
Chimioterapia:
- Capecitabină în monoterapie, nu mai mult de 1500 mg de două ori pe zi.
Capecitabina
Capecitabina 800-1000mg/m2 X2/zi PO zilele 1-14
Pauza 7 zile si se repeta ciclul
- Gemcitabină ca un singur agent,
Gemcitabină
Gemcitabină 1000 mg/m2 IV Se diluează în 250 ml ser fiziologic și se administrează timp de 30 până la 60 de minute
Se repeta săptămânal timp de șapte săptămâni, urmată de o săptămână de odihnă în primul ciclu, apoi săptămânal timp de trei săptămâni, urmată de o săptămână de odihnă în toate ciclurile ulterioare
- FU modulat cu leucovorină.
Fluorouracil modulat de Leucovorin
Leucovorin 400 mg/m2 IV Se diluează cu 250 ml G5% și se administrează timp de două ore. Ziua 1
Fluorouracil (FU) 400 mg/m2 IV bolus IV bolus lent timp de cinci minute (se administrează imediat după leucovorină). Ziua 1
FU 2400 mg/m2 IV Se diluează în 500 până la 1000 mL G5% și se administrează timp de 46 de ore
Se repeta la 14 zile
Motivul terapiei adjuvante — După rezecția chirurgicală completă, cel mai frecvent model de recidivă pentru colangiocarcinoamele distale și perihilare este local. În timp ce metastazele la distanță (de obicei o recidivă hepatică sau peritoneală) sunt mai puțin frecvente decât cele observate în cazul cancerului vezicii biliare, ele nu sunt rare, în special în cazul colangiocarcinoamelor hilare. Într-o serie, recurența inițială a implicat un loc la distanță la 41% dintre pacienții cu colangiocarcinom hilar (comparativ cu 85% dintre pacienții cu cancer de vezică biliară). Alții raportează că 60% dintre pacienți au dezvoltat metastaze la distanță în urma unei rezecție microscopică completă (R0) pentru colangiocarcinom hilar [82].
Pe de altă parte, marginile de rezecție chirurgicală sunt adesea adecvate pentru colangiocarcinoamele intrahepatice, iar modelul de recurență poate fi fie intrahepatic, ganglionar sau extrahepatic la distanță (de obicei intraperitoneal).
Aceste date oferă motivele pentru explorarea chimioterapiei sistemice adjuvante, precum și a regimurilor locale bazate pe RT.
TUMORA CU HISTOLOGIE MIXTA HCC-CCA
Se estimează că 1% până la 10% dintre pacienții cu tumori hepatice primare au o combinație histologica de carcinom hepatocelular (HCC) și colangiocarcinom (CCA) la revizuirea patologică.
În unele cazuri, tumorile pot conține focare separate atât de HCC, cât și de CCA
în zone discrete ale unei tumori, în timp ce în alte cazuri o tumoare poate fi bifenotipică cu expresia markerilor imunohistochimici asociat independent de HCC și CCA, dar co-exprimat pe aceleași celule. NGS(Secvențierea de generație următoare) a histologie mixte HCC-CCA sugerează o prevalență mai mare a aberațiilor genomice asociate mai frecvent cu HCC decât cu CCA (cum ar fi prezența TP53 și mutatiile promotorului TERT), în special la pacienții cu infecție subiacentă cu virusul hepatitei C, dar interpretarea acestor rezultate este limitată de un eșantion mic.
Rezecția hepatică este considerată tratamentul standard pentru tumora mixta HCC-CCA rezecabila.
Deși lipsesc date prospective, terapia locala directionata hepatic poate fi adecvata pentru pacienții cu o extensie limitată de boală hepatică nerezecabilă, similar cu algoritmii de management pentru HCC și CCA intrahepatic.
La pacienții cu recidivă metastatică sau boala avansată local după o rezecție anterioară sau terapii locale pentru HCC-CCA mixt, o biopsie repetată
ar trebui luată în considerare pentru a stabili histologia dominantă la recidivă. Dacă biopsia la recidivă sugerează o recidivă izolată a fiecărei componente HCC sau CCA, ar trebui luata în considerare o opțiune de terapie sistemică adecvată pentru acea componentă histologică.
Profilul molecular al tumorii trebuie luat în considerare la toți pacienții cu stadii avansate de tumori mixte HCC-CCA pentru a identifica potențialele tinte, care pot fi asociate cu CCA.
Pentru pacienții cu dovezi histologice de HCC-CCA mixt în stadii avansate care necesită terapie sistemică, există date prospective limitate pentru ghidarea alegerii regimului.
Un regim de chimioterapie cu gemcitabină plus cisplatină combinat cu oricare imunoterapie cu durvalumab sau pembrolizumab este o alegere potrivită pentru terapia de primă linie, remarcând că aceste combinații includ agenți
cu activitate antitumorală atât în
La progresie, terapiile țintite molecular ar trebui luate în considerare dacă tumora adăpostește o aberație care poate fi vizată. În absența unei aberații care poate fi vizată, regimurile cu activitate demonstrată atât în
O biopsie repetată la progresia tumorii poate fi justificată pentru a reevalua histologia dominantă a unei leziuni în progres, mai ales dacă există zone discordante de răspuns și progresia și dacă pacientul rămâne candidat pentru terapie sistemică ulterioară.
Cei identificați ca HCC-CCA care se limitează la criteriile de la Milano ca dimensiune ar trebui să fie luați în considerare pentru evaluare într-un centru de transplant.
TERAPIA SISTEMICĂ PENTRU COLANGIOCARCINOMUL AVANSAT
Chimioterapia este o parte integrantă a terapiei inițiale, dar niciun regim de chimioterapie singur nu extinde în mod constant supraviețuirea peste 8 până la 15 luni. Prin urmare, încurajăm înscrierea în studiile clinice, acolo unde este disponibilă.
Stare bună de performanță și fără hiperbilirubinemie – Pentru pacienții cu colangiocarcinom avansat sau metastatic care au o stare bună de performanță ECOG (mai puțin de 2) și fără hiperbilirubinemie (bilirubina totală mai mică de 2,5 ori limita superioară a normalului [LSN]), sugerăm adăugarea imunoterapiei (fie durvalumab, fie pembrolizumab) la gemcitabină plus cisplatină ca tratament inițial, deoarece aceste scheme au îmbunătățit supraviețuirea globală (SG) și au demonstrat răspunsuri durabile în studii randomizate separate. Deși oricare dintre schemele de chimioimunoterapie este adecvată, gemcitabină plus cisplatină și durvalumab prezintă avantajul unui regim de întreținere mai simplu cu durvalumab în monoterapie la fiecare patru săptămâni, care poate fi preferat de unii pacienți și furnizori.
Pentru pacienții care refuză chimioimunoterapie sau se anticipează că nu tolerează toxicitățile acesteia, gemcitabină plus cisplatină este o alternativă adecvată, dat fiind că chimioimunoterapia combinată conferă un beneficiu modest pentru OS.
Alte opțiuni pentru terapia inițială includ gemcitabină plus oxaliplatină, gemcitabină plus capecitabină, gemcitabină plus nabpaclitaxel și gemcitabină plus S-1 (acolo unde este disponibil).
Gemcitabină plus cisplatină și durvalumab – Adăugarea de durvalumab la gemcitabină plus cisplatină îmbunătățește OS și are răspunsuri durabile la pacienții cu tumori ale tractului biliar avansate sau metastatice care nu au primit tratament și fără hiperbilirubinemie (adică, bilirubina totală mai mică de 2,5 ori LSN). După terminarea chimioimunoterapiei de inducție, terapia de întreținere constă într-un singur agent durvalumab la fiecare patru săptămâni până la progresia bolii sau la o toxicitate inacceptabilă.
La o urmărire mediană de 17 luni, comparativ cu placebo plus chimioterapie, durvalumab plus chimioterapie a îmbunătățit OS (mediana 12,8 față de 11,5 luni).
De asemenea, combinarea durvalumabului cu chimioterapie nu a crescut toxicitatea comparativ cu placebo cu chimioterapie
Pe baza acestor date, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA a aprobat durvalumab, în combinație cu gemcitabină și cisplatină, pentru pacienții adulți cu cancer de tract biliar local avansat sau metastatic.
Cisplatin/Gemcitabina/Durvalumab
Durvalumab 1500mg IVP in 60 minute
Cisplatin 25 mg/m2 IV zilele 1 si 8
Gemcitabine 1000 mg/m2 IV zilele 1 si 8
Repeta in ziua 21 X 8 cicluri
Continua cu Durvalumab 1500mg la 4 saptamani in terapie de mentinere pana la aparitia toxicitatii sau evolutia bolii
Gemcitabină plus cisplatină și pembrolizumab
Adăugarea de pembrolizumab la gemcitabină plus cisplatină este o opțiune pentru terapia inițială la pacienții cu tumori avansate sau metastatice ale tractului biliar. Într-un studiu de fază III, această combinație a îmbunătățit OS cu răspunsuri durabile și a fost bine tolerată. După terminarea chimioimunoterapiei de inducție, terapia de întreținere pentru majoritatea pacienților a constat atât din gemcitabină, cât și pembrolizumab timp de până la 35 de cicluri (doi ani), inclusiv cicluri de inducție, urmate de monoterapie cu gemcitabină până la progresia bolii sau până la o toxicitate inacceptabilă.
Cisplatin/Gemcitabina/Pembrolizumab
Pembrolizumab 200mg IV in 30 minute sau
Cisplatin 25 mg/m2 IV zilele 1 si 8
Gemcitabine 1000 mg/m2 IV zilele 1 si 8
Repeta in ziua 21 X 6 cicluri
Continua cu Pembrolizumab si Gemcitabina in terapie de mentinere pana la aparitia toxicitatii sau evolutia bolii
Pembrolizumab 200mg IV in 30 minute sau
Gemcitabine 1000 mg/m2 IV zilele 1 si 8
Repeta la 3 saptamani
Gemcitabină plus cisplatină — Gemcitabină plus cisplatină este o alternativă adecvată pentru pacienții cu colangiocarcinom avansat netratat, stare bună de performanță ECOG și fără hiperbilirubinemie (adică, bilirubina totală mai mică de 2,5 ori LSN) care declina chimioimunoterapie sau sunt anticipate să nu-și tolereze toxicitățile. Gemcitabina plus cisplatină a îmbunătățit OS față de gemcitabină ca un singur agent într-un studiu randomizat. Gemcitabină plus cisplatină este, de asemenea, bine tolerată în majoritatea studiilor.
Cisplatin/Gemcitabina
Cisplatin 25 mg/m2 IV zilele 1 si 8
Gemcitabine 1000 mg/m2 IV zilele 1 si 8
Repeta in ziua 21 X 8 cicluri
ALTE REGIMURI
Gemcitabină plus oxaliplatin – Gemcitabin plus oxaliplatin (GEMOX) este o opțiune alternativă pentru terapia inițială în colangiocarcinomul avansat. GEMOX este utilizat de unele instituții, deoarece este un regim activ, bine tolerat, care nu a fost inferior față de CAPOX într-un studiu de fază III.
Gemcitabină plus oxaliplatin(GEMOX)
Gemcitabine 1000 mg/m2 IV zilele 1, (8) si 15
Oxaliplatin 100 mg/m2 IV zilele 1 si 15
Repeta la 28 de zile X 6 cicluri
GEMOX modificat
Gemcitabine 900 mg/m2 IV zilele 1 si 8
Oxaliplatin 80 mg/m2 IV zilele 1 si 8
Repeta la 21 de zile X 6 cicluri
Gemcitabină plus capecitabină — Gemcitabină plus capecitabină este un regim activ, bine tolerat în tumorile biliare avansate, pe baza datelor din studiile de fază II. Deși gemcitabină plus capecitabină este o alternativă rezonabilă pentru terapia inițială, nu a fost comparată direct cu gemcitabină plus cisplatină în studiile randomizate.
Gemcitabină plus Capecitabină
Gemcitabine 1000 mg/m2 IV Days 1 and 8
Capecitabină 650 mg/m2 X 2/zi pe cale orală zilele 1 – 14
Repeta la 21 de zile
Gemcitabină plus nabpaclitaxel — Gemcitabină plus paclitaxel legat de nanoparticule de albumină (nabpaclitaxel este, de asemenea, un regim inițial activ în tumorile biliare avansate. Acest regim este o alternativă adecvată pentru cei cu o contraindicație la cisplatină. Toxicitățile comune de grad ≥3 au inclus neutropenie (43 la sută) și oboseală (14 la sută).
Gemcitabină plus nabpaclitaxel
Nabpaclitaxel 125 mg/m2 IV in 30 minute zilele 1, 8,
Gemcitabine 1000 mg/m2 IV I n 250 mL SF in 30 – 60 minute, dupa nabpaclitaxel zilele 1, 8, 15
Repeta la 28 de zile
Stare bună de performanță și obstrucție biliară persistentă
Regimuri pe bază de fluorouracil — Pentru pacienții cu o stare bună de performanță care au hiperbilirubinemie în ciuda stentului, preferăm un regim care nu este bazat pe gemcitabină, cum ar fi FU modulat cu LV sau o fluoropirimidină plus oxaliplatină, cum ar fi FOLFOX sau CAPOX.
Starea de performanță de granita — Pentru pacienții cu o stare de performanță limită sau cu comorbiditate extinsă, opțiunile pentru terapia inițială includ FU modulat cu VS , capecitabină ca un singur agent și gemcitabină ca un singur agent
Fluorouracil /Leucovorin
Leucovorin 400 mg/m2 IV Se diluează cu 250 ml G5% și se administrează timp de două ore. Ziua 1
Fluorouracil (FU) 400 mg/m2 IV bolus IV bolus lent timp de cinci minute (se administrează imediat după leucovorină). Ziua 1
FU 2400 mg/m2 IV Se diluează în 500 până la 1000 mL G5% și se administrează timp de 46 de ore
Se repeta la 14 zile
FOLFOX
Oxaliplatin 85 mg/m2 IV IV in 2 ore, ziua 1
LeucovorinΔ 400 mg/m2 IV in 2 ore, ziua 1
Fluorouracil (FU) 400 mg/m2 IV bolus, ziua 1
FUR 2400 mg/m2 IV in perfuzie de 46 de ore, zilele 1-2
Repeta la 14 zile
Gemcitabină
Gemcitabină 1000 mg/m2 IV Se diluează în 250 ml ser fiziologic și se administrează timp de 30 până la 60 de minute
Se repeta săptămânal timp de șapte săptămâni, urmată de o săptămână de odihnă în primul ciclu, apoi săptămânal timp de trei săptămâni, urmată de o săptămână de odihnă în toate ciclurile ulterioare
Capecitabina
Capecitabina 800-1000mg/m2 X2/zi PO zilele 1-14
Pauza 7 zile si se repeta ciclul
LINII ULTERIOARE DE TERAPIE
Gemcitabină anterioară plus cisplatină – Pentru majoritatea pacienților care au progresie a bolii în timp ce primesc gemcitabină plus cisplatină și care păstrează o stare de performanță adecvată și nu au ținte moleculare potențial acționabile, sugerăm tratamentul cu FOLFOX. Alte alternative includ capecitabină plus oxaliplatină (CAPOX), irinotecan lipozomal plus FU modulat cu LV, o fluoropirimidină în monoterapie sau GEMOX cu sau fără bevacizumab.
Gemcitabină anterior plus oxaliplatină – Pentru pacienții care nu au GEMOX, opțiunile adecvate pentru un regim de linia a doua includ capecitabină plus cisplatină sau gemcitabină sau FU perfuzional pe termen scurt plus LV și irinotecan (FOLFIRI)
Cisplatin/Gemcitabina
Cisplatin 25 mg/m2 IV zilele 1 si 8
Gemcitabine 1000 mg/m2 IV zilele 1 si 8
Repeta in ziua 21 X 8 cicluri
Fluorouracil /Leucovorin
Leucovorin 400 mg/m2 IV Se diluează cu 250 ml G5% și se administrează timp de două ore. Ziua 1
Fluorouracil (FU) 400 mg/m2 IV bolus IV bolus lent timp de cinci minute (se administrează imediat după leucovorină). Ziua 1
FU 2400 mg/m2 IV Se diluează în 500 până la 1000 mL G5% și se administrează timp de 46 de ore
Se repeta la 14 zile
FOLFOX
Oxaliplatin 85 mg/m2 IV IV in 2 ore, ziua 1
LeucovorinΔ 400 mg/m2 IV in 2 ore, ziua 1
Fluorouracil (FU) 400 mg/m2 IV bolus, ziua 1
FUR 2400 mg/m2 IV in perfuzie de 46 de ore, zilele 1-2
Repeta la 14 zile
FOLFIRI
Irinotecan 180(150)mg/m2 IV ziua 1
Leucovorin 400 mg/m2 IV , ziua 1
Fluorouracil (FU), bolus 400 mg/m2 IV, ziua 1
FU, infusional 2400 mg/m2 IV perfuzie de 46 ore zilele 1-2
Se repeta la 14 zile
Terapie țintită molecular
Aproximativ 68% dintre colangiocarcinoamele avansate pot prezenta o modificare moleculară pentru care ar putea fi disponibil un tratament țintit.
– Pentru persoanele care nu au primit durvalumab sau pembrolizumab ca parte a terapiei inițiale, imunoterapia în cazul reparației deficitare a nepotrivirii ADN (dMMR), supraexprimarea ligandului 1 al morții celulare programate (PD-L1) sau niveluri ridicate de sarcină mutațională tumorală ( TMB).
–Pemigatinib, infigratinib sau futibatinib pentru modificări ale genei receptorului 2 al factorului de creștere a fibroblastelor (FGFR2).
-Ivosidenib pentru mutațiile izocitrat dehidrogenazei (IDH).
– Un inhibitor al receptorului kinazei de tropomiozină (TRK) pentru cei cu cancere pozitive la fuziune TRK.
-Selpercatinib pentru un cancer RET pozitiv la fuziune.
– Combinația dintre un BRAF și un inhibitor de kinază extracelulară activată de mitogen (MEK) pentru cei cu mutații BRAF V600E.
-terapie țintită HER2 pentru persoanele cu supraexpresie sau amplificare HER2.
Prognostic
Pacienții cu tumori perihilare care sunt complet rezecate pot obține supraviețuire pe termen lung. Prognosticul este cel mai prost pentru pacienții cu tumori intrahepatice.
Pacienții cu tumori extrahepatice distale pot avea cea mai bună speranță de supraviețuire dacă tumorile sunt excizate complet; tumorile de la acest loc sunt cele mai susceptibile de a fi rezecabile. Acești pacienți pot avea o rată de supraviețuire la 5 ani de până la 40%. Durata medie de supraviețuire la pacienții supuși rezecției și chimioradierii postoperatorii poate fi de până la 17-27,5 luni.
Cel mai prost prognostic este pentru pacientul cu boală nerezecabilă, cu sau fără boală metastatică evidentă, care poate tolera doar plasarea de stent paliativ.
Urmarire(Supraveghere)
Imagistica la fiecare 3–6 luni timp de 2 ani, apoi la fiecare 6–12 luni până la 5 ani,a sau cin functie de situati clinica
Markeri tumarali CEA și CA 19-9 la 3-6 luni in primii 5 ani
Bibliografie
- Waseem D, Tushar P. Intrahepatic, perihilar and distal cholangiocarcinoma: Management and outcomes. Ann Hepatol 2017;16(1):133–139.
- Peter E Darwin, MD; Chief Editor: N Joseph Espat, MD, MS, Cholangiocarcinoma, https://emedicine.medscape.com/ May 28, 2024
- Keith E Stuart, MD, Systemic therapy for advanced cholangiocarcinoma May 30, 2024. https://www.uptodate.com/
- Tushar Patel, Kabir Mody, and Sunil Krishnan, Cancer of the Biliary Tree in DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer, 12th Edition 2023
- Biliary Tract Cancers Version 2.2024 — April 19, 2024- https://www.nccn.org/
Autor: Plesan Constantin/ultima revizuire: 26 05 2024
