Data reviziei: 26 05 2024/Autor:Plesan Constantin
CARCINOM AMPULAR
INTRODUCERE
Tumorile periampulare sunt neoplasme care apar în vecinătatea ampulei lui Vater. Neoplasmele care apar în acest loc pot avea originea din pancreas, duoden, canalul biliar comun distal(CBD) sau din structurile complexului ampular.
Carcinoamele ampulare sunt definite ca fiind cele care apar în cadrul complexului ampular, distal de confluența canalului biliar comun distal și a canalului pancreatic.
Prezentare generală
Cancerele ampulare sunt definite ca tumori care provin din ampula lui Vater (formate din 3 componente anatomice: ampula, porțiunea intraduodenală a canalului biliar și porțiunea intraduodenală a canalului pancreatic), în timp ce cancerele periampulare pot apărea din locații care cuprind capul pancreasului, ductul biliar distal, duodenul sau ampula lui Vater.
Deși relativ rar, reprezentând doar 0,2% din tumorile maligne gastrointestinale și 6% din toate cancerele periampulare, adenocarcinomul ampular este o entitate importantă având în vedere variațiile patologice și prognosticul asociat. Supraviețuirea globală (SG) la 5 ani pentru cancerul ampular este între 35% și 50%; cu toate acestea, prognosticul poate varia foarte mult în funcție de o varietate de factori, cum ar fi vârsta pacientului, clasificarea TNM (tumora, nodul, metastaza), gradul de diferențiere și modalitatea de tratament primită. Detectarea precoce ar putea contribui parțial la acest model de prognostic.
Ampula lui Vater este o regiune complexă din punct de vedere anatomic, iar distincția tumorilor periampulare în funcție de locul de origine este deosebit de dificilă, în special pentru tumorile mari care au invadat organele înconjurătoare la prezentare. Ampula Vater este compusă din două tipuri de țesut mucoasei: mucoasa ductală pancreatobiliară și mucoasa intestinală. Prin urmare, cancerul ampular poate fi împărțit în două subtipuri histologice: subtipul pancreatobiliar și subtipul intestinal.
CDX2 și MUC1 sunt biomarkeri utili pentru a distinge cele două subtipuri (subtip pancreatobiliar: CDX2 negativ, MUC1 pozitiv; subtip intestinal: CDX2 pozitiv, MUC1 negativ) și s-au dovedit a fi factori de prognostic independenți în studii multiple. Alți biomarkeri care au s-au dovedit utile în a face această distincție sunt MUC2 și CK20.
Genetica cancerului ampular La nivel genomic, există asemănări și diferențe importante între cancerul ampular și alte tipuri de cancer periampular.
Mai exact, subtipul pancreatobiliar corespunde semnăturii genomice a adenocarcinomului pancreatic, care se caracterizează printr-o incidență ridicată a mutațiilor KRAS. Subtipul intestinal corespunde semnăturii genomice a adenocarcinomului colorectal, care este caracterizat prin mutații în APC și PI3KCA, sarcină mutațională tumorală mai mare (TMB) și deficiență de reparare a nepotrivirii ADN (MMR) (dMMR). Cu toate acestea, a existat o heterogenitate genomică semnificativă în cadrul fiecărui subtip histologic.
Semne si simptome
Semnele și simptomele carcinomului ampular sunt în mare măsură legate de obstrucția căii biliare sau a canalului pancreatic. Acestea includ următoarele:
Icter secundar obstrucției biliare – cea mai frecventă prezentare clinică
Durere abdominală
Dispepsie
Starea de rău
Febră/frisoane
anorexie
Pancreatita – poate fi prima manifestare clinică, din cauza obstrucției ductului pancreatic
Prurit – secundar obstrucției biliare
Greaţă
Vărsături
Pierdere în greutate
Diaree
Sângerare gastrointestinală superioară și scaune heme pozitive – pot apărea din cauza ulcerației masei ampulare (mai puțin frecvente)
Vezica biliară Courvoisier (adică, o vezică biliară destinsă, palpabilă la un pacient cu icter)
Studii de laborator
Studiile de rutină de laborator includ următoarele:
Hemoleucograma completă
Panel electrolitic
Studii ale funcției hepatice: timp de protrombină, bilirubină (directă și indirectă), transaminaze și fosfatază alcalină
CA 19-9: Marker tumoral seric care este adesea crescut în tumorile maligne pancreatice și poate avea un rol în evaluarea răspunsului la terapie și/sau în prezicerea recidivei tumorii
Antigen carcinoembrionar (CEA): un marker tumoral nespecific care este uneori crescut în afecțiunile maligne pancreatice; poate avea un rol în evaluarea răspunsului la tratament sau în prezicerea recidivei tumorii
Prezentare clinică și Evaluare
Evaluarea pacienților care prezintă suspiciune clinică de neoplasm ampular constă în CT pancreatic (abdomen și pelvis urmat de esofagogastroduodenoscopie (EGD) cu sau fără EUS cu biopsie și colonoscopie (dacă nu a fost efectuată anterior conform ghidurilor stabilite).
Biopsiile endoscopice ale adenocarcinomului ampular au arătat o acuratețe diagnostică slabă, cu rate ridicate de rezultate fals-negative raportate în literatură (~20% până la 40%). Prezența adenocarcinomului într-un adenom poate fi omisă de biopsiile endoscopice, deoarece focarele de adenocarcinom au fost raportate în analiza patologică finală a ceea ce a fost diagnosticat inițial ca adenoame ampulare.
EUS(edoscopic ultrasaund) și CT sunt tehnici imagistice utilizate în mod obișnuit în diagnosticul inițial și stadializarea ulterioară a neoplasmelor ampulare, cu EUS remarcată ca modalitatea mai specifică și mai sensibilă.
Pacienții care prezintă adenocarcinom ampular ar trebui să efectueze suplimentar CT toracic, CT pancreas de abdomen/pelvis, teste ale funcției hepatice și detectarea CA 19-9 inițial și antigenul carcinoembrionar (CEA). Colangiopancreatografia retrogradă endoscopică (ERCP)/colangiografia transhepatică percutanată (PTC) poate fi considerată ca fiind indicată clinic.
ERCP/PTC a fost utilizat frecvent în evaluarea ulterioară a neoplasmelor ampulare și poate oferi o date de diagnosticare suplimentară, deși cu morbiditate crescută și chiar mortalitate, dincolo de ceea ce pot oferi EGD/EUS și CT. Un nivel crescut al CA 19-9 poate indica un adenocarcinom ampular, deși au fost raportate niveluri normale la 37% dintre pacienți.
În urma analizei de mai sus, pacienții fără boală metastatică trebuie să efectueze RMN pentru a evalua leziunile hepatice. PET/CT poate fi utilizat atunci când RMN nu poate fi efectuat (de exemplu, pacient dependent de stimulator cardiac).
Dacă este posibil, trebuie efectuată și subtipizarea histologică a tumorii ca pancreatobiliară, intestinală sau mixtă. Pacienții cu boală metastatică trebuie să efectueze biopsie de confirmare, de preferință de la un sediu metastatic. Biopsia de bază este recomandată, dacă este posibil, pentru a obține țesut adecvat pentru testarea moleculară.
Profilul molecular al țesutului tumoral trebuie efectuată. Mai exact, profilul molecular tumoral/somatic este recomandat pacienților cu boală local avansată/metastatică care sunt candidați pentru terapia anticancer pentru a identifica mutații mai puțin frecvente. Testarea în mod specific pentru a descoperiri modificari somatice potențial acționabile, inclusiv, dar fără a se limita la fuziuni (de exemplu, ALK, NRG1, NTRK, ROS1, FGFR2, RET), mutații (de exemplu, BRAF, BRCA1/2, KRAS, PALB2), amplificări (HER2), Se recomandă MSI, dMMR sau TMB printr-un test bazat pe secvențiere de generație următoare aprobat de FDA. Se preferă testarea pe țesutul tumoral; cu toate acestea, testarea ADN-ului tumoral circulant poate fi luată în considerare dacă testarea țesutului tumoral nu este fezabilă.
TRATAMENT PENTRU BOLI LOCALIZATE
Singurul tratament potențial curativ pentru carcinomul ampular este rezecția chirurgicală. Rezecția completă a tumorii cu margini negative (rezectia R0) este o condiție prealabilă pentru vindecare.
Poate fi dificil să distingem un carcinom ampular primar de alte tumori periampulare preoperator. Cu toate acestea, cancerele ampulare adevărate au un prognostic mai bun decât tumorile maligne periampulare de origine pancreatică sau biliară. Ratele de rezecabilitate sunt mai mari, iar ratele de supraviețuire la cinci ani sunt de aproximativ 30 până la 50 la sută la pacienții cu implicare limitată a ganglionilor limfatici. Prin contrast, mai puțin de 10 la sută dintre pacienții cu cancer pancreatic complet rezecat cu ganglioni pozitivi sunt în viață la doi ani. Astfel, este necesară o abordare agresivă a diagnosticului și tratamentului tumorilor periampulare pentru a se asigura că pacienții cu aceste cancere comparativ favorabile sunt tratați optim.
Tendințele actuale pentru cancerul pancreatic local avansat, limită(borderline) și categoric nerezecabil sunt de a administra chimioterapie în avans (neoadjuvantă), cu sau fără radioterapie, înainte de explorare. Cum va afecta tratamentul inițial cu chimioradioterapie sau cu regimuri de chimioterapie agresive, cum ar fi FOLFIRINOX (leucovorin plus fluorouracil perfuzional pe termen scurt plus oxaliplatin și irinotecan) prognosticul cancerelor din regiunea periampulară care se dovedesc a fi cancere ampulare și nu ale capului pancreatic la momentul respectiv de rezecție nu este cunoscută. Cel puțin unele date sugerează un potențial beneficiu pentru terapia neoadjuvantă la un subgrup de pacienți cu cancer ampular, dar selecția candidaților adecvați nu este stabilită.
Pancreaticoduodenectomia — Pancreaticoduodenectomia (operația Whipple) este considerată abordarea standard pentru cancerul ampular (figura 3). Aceasta se poate face ca o procedură de conservare a pilorului sau ca o pancreaticoduodenectomie convențională, care include o antrectomie.
Drenaj biliar preoperator – Cel mai frecvent simptom de prezentare al carcinomului ampular este icterul obstructiv (80 la sută) cauzat de obstrucția sau compresia canalului biliar distal de către tumoră.
Incertitudinea cu privire la beneficiile drenajului preoperator a condus la abordări diferite. Unii chirurgi decomprimă în mod obișnuit pacienții cu icter cu un stent plasat endoscopic înainte de operație. Cu toate acestea, alții rezervă decompresia biliară pentru pacienții selectați la care intervenția chirurgicală va fi întârziată sau cei cu prurit debilitant sau tablou clinic de colangită cu febră și leucocitoză.
În practică, majoritatea pacienților care prezintă icter obstructiv vor fi stentati inainte de stabilirea diagnosticului și se știe dacă pacientul este sau nu candidat la intervenție chirurgicală; chirurgul are de obicei o influență redusă asupra deciziei.
Pentru cei care nu sunt stentati, preferința noastră este să procedăm cu colangiopancreatografia retrogradă endoscopică (CPRE) și stentarea numai atunci când există icter de grad înalt (>15 mg/dL de bilirubină) și intervenția chirurgicală nu va avea loc în săptămâna următoare.
Creșterea markerului tumoral — Nivelurile preoperatorii crescute ale markerilor tumorali serici CA 19-9 (antigenul carbohidrați 19-9, numit și antigenul canceros 19-9) și antigenul carcinoembrionar (CEA) sunt asociate cu un prognostic mai prost față de indivizii cu valori normale. Într-un studiu, nivelurile limite optime ale CA 19-9 pentru a stratifica riscul de recidivă a bolii au fost > 150 unități/ml la pacienții fără icter și > 300 unități/ml în prezența colestazei.
Modele de recurență — În multe serii, recidivele sunt împărțite aproximativ egal între recurența locoregională și diseminarea la distanță
Timpul median până la recidivă a fost de 11,4 luni, iar factorii de risc pentru recidiva locoregională au fost prezența invaziei pancreatice și dimensiunea tumorii.
Cel mai frecvent loc de diseminare la distanță este ficatul, dar alte locuri includ peritoneul, osul, ganglionii limfatici supraclaviculari și plămânul.
TERAPIA ADJUVANTĂ
Mulți clinicieni nu recomandă chimioradioterapie sau chimioterapia adjuvantă pentru cancerele ampulare rezecate, invocând prognosticul mai favorabil al cancerului ampular în comparație cu alte cancere ale tractului biliar și lipsa datelor din studiile randomizate care să demonstreze un avantaj de supraviețuire.
Cu toate acestea, sugerăm. ca acești pacienți să fie tratați într-o manieră similară cu abordarea utilizată pentru cancerul pancreatic rezecat.
Se recomanda terapie adjuvantă tuturor pacienților cu cancer ampular rezecat în stadiul T2N0 sau mai mare care poate fi Chimioterapie sau Chimioradioterapie
Pentru pacienții cu o stare de performanță excelentă, care sunt capabili să o tolereze, recomandăm FOLFIRINOX modificat (oxaliplatin plus irinotecan cu leucovorin și fluorouracil perfuzional pe termen scurt ), mai degrabă decât un regim pe bază de gemcitabină.
Pentru pacienții mai puțin apți, gemcitabină plus capecitabină sau gemcitabină plus nabpaclitaxel sunt alternative rezonabile.
pentru pacienții cu o stare de performanță limită sau un profil de comorbiditate care exclude chimioterapia combinată rezervăm gemcitabină în monoterapie.
Când nu se administrează chimioradioterapie, sugerăm șase luni de chimioterapie adjuvantă.
FOLFIRINOX se administreaza la 14 zile
Oxaliplatin 85mg/m2 IVP in 2 ore,
Leucovorin 400mg/m2 IVP in 2 ore,
Irinotecan 150mg/m2 IVP in 2 ore,
FUR(5 fluorouracil) 400mg/m2 IV in bolus si
FUR(5 fluorouracil)2400mg/m2 IVP in perfuzie continua 46 ore
Gemcitabina/Capecitabina
Gemcitabina 1000mg/m2 IV in zilele 1 si 8
Capecitabina 1000mg/m2 X 2/zi PO zilele 1-14
Repeta la 21 de zile
GEMCITABINA PLUS NABPACLITAXEL
Nabpaclitaxel 125mg/m2 IV in 30 minute zilele 1,8,15
Gemcitabina 1000mg/mg/m2 in 60 minute, zilele 1, 8, 15
Se repeta la 4 saptamani
Gemcitabină
Gemcitabină 1000 mg/m2 IV în 250 ml ser fiziologic (concentrație nu mai mare de 40 mg/mL) și se administrează timp de 30 până la 60 de minute; săptămânal timp de șapte săptămâni, urmată de o săptămână de odihnă în primul ciclu(ciclu de 8 saptamani, apoi săptămânal timp de trei săptămâni, urmată de o săptămână de odihnă în toate ciclurile ulterioare(ciclu de 4 saptamani).
Gemcitabina
Gemcitabina 1000mg/m2 IVP in 2 ore ziele 1,8,15
Repeta la 28 de zile
CHIMIORADIOTERAPIA
De asemenea, sugerăm adăugarea chimioradioterapiei concomitente la chimioterapia sistemică pentru pacienții cu cancere ampulare rezecate în stadiul T2N0 sau mai mare, mai degrabă decât chimioterapia singură. În timpul chimioradioterapiei concomitente, preferăm FU perfuzie, dar capecitabina orală este o alternativă acceptabilă.
PACIENȚI CU BOALĂ METASTATICĂ
Nu a fost stabilit regimul optim pentru terapia sistemică a tumorilor ampulare adevărate. Pe baza rezultatelor studiului ABC, combinația de gemcitabină plus cisplatină este o abordare rezonabilă pentru pacienții care sunt capabili să o tolereze.
Alții folosesc inițial gemcitabină cu un singur agent, urmată de un regim pe bază de oxaliplatină, sau invers, într-un mod similar cu tratamentul cancerului pancreatic.
Mulți consideră că Gemcitabina /Cisplatin reprezintă regimul standard pentru cancerele ampulare și biliare avansate.
GEMCITABINA /CISPLATIN
Gemcitabina 1000mg/m2 IV in G5% in 2 ore in zilele 1 si 8
Cisplatin 25 mg/m2 in zilele 1 si 8
Se repeta la 21 de zile
GEMCITABINĂ(alternand cu FOLFOX)
Gemcitabină 1000 mg/m2 IV în 250 ml ser fiziologicin 30 – 60 de minute; săptămânal timp de 3 saptamani, urmată de o săptămână de odihnă în primul ciclu(ciclu de 4 saptamani)
alternanand cu
FOLFOX (se repeta cura la 14 zile)
Oxaliplatin 85mg/m2 IVP in 2 ore,
Leucovorin 400mg/m2 IVP in 2 ore,
FUR(5 fluorouracil) 400mg/m2 IV in bolus si
FUR(5 fluorouracil)2400mg/m2 IVP in perfuzie continua 46 ore
Toți pacienții care ar putea fi candidați pentru terapia sistemică țintită ar trebui să fie supuși unor teste genomice somatice și germinale pentru modificări moleculare potențial acționabile. Deficiența de reparare a nepotrivirii ADN (dMMR)/niveluri ridicate de instabilitate a microsateliților (MSI-H) și alte modificări genetice potențial acționabile ale liniei germinale și somatice (tumorale) se găsesc mai frecvent în cancerele ampulare decât în neoplasmele pancreatice sau biliare și pot identifica pacienții pentru care terapia țintită molecular (de exemplu, pembrolizumab pentru dMMR/MSI-H) poate fi o opțiune.
Prognostic
Factorii care se asociaza cu un prognostic prost sunt:
-profunzimea invaziei tumorale (stadiul T)
-statusul ganglionar,
-histologia de grad înalt
-marginile chirurgicale pozitive
Urmarire(Supraveghere)
Imagistica la fiecare 3–6 luni timp de 2 ani, apoi la fiecare 6–12 luni până la 5 ani,a sau cin functie de situati clinica
Markeri tumarali CEA și CA 19-9 la 3-6 luni in primii 5 ani
Bibliografie
- Harvey Mamon, MD, PhDCarlos Fernandez-del Castillo, MD, Ampullary carcinoma: Treatment and prognosis, Jul 06 2023, https://www.uptodate.com/
- Ayana Allard-Picou, MD, FACS; Chief Editor: N Joseph Espat, MD, MS, Ampullary Carcinoma, https://emedicine.medscape.com/ Updated: Aug 24, 2022
- Ampullary Adenocarcinoma, NCCN Guidelines Version, 2024,https://www.nccn.org/
- Cloyd JM, Wang H, Overman M, et al. Influence of preoperative therapy on short- and long-term outcomes of patients with adenocarcinoma of the ampulla of Vater. Ann Surg Oncol 2017;24:20312039.
- Varadhachary GR, Wolff RA, Crane CH, et al. Preoperative gemcitabine and cisplatin followed by gemcitabine-based chemoradiation for resectable adenocarcinoma of the pancreatic head. J Clin Oncol 2008;26:3487-3495.
Data reviziei: 26 05 2024/Autor:Plesan Constantin