Cancerul Renal

Ultima actualizare: 25 12 2021 / Autor: Dr. Plesan Constantin

                                                   

                                                                       

                                                        CANCERUL RENAL

GENERALITATI

Carcinomul cu celule renale (RCC) reprezintă aproximativ 3% din tumorile maligne la adulti si 90-95% din neoplasmele care iau nastere in rinichi.

Se estimează că 76.080 de americani vor fi diagnosticați cu cancer renal și 13.780 vor muri de boală în Statele Unite în 2021. Carcinomul cu celule  renale(RCC) cuprinde aproximativ 3,8% din totalul de cazuri noi de cancer, cu o vârstă medie la diagnostic de 64 de ani. Aproximativ 85% din tumorile renale sunt RCC, iar aproximativ 70% din acestea sunt tumori cu celule clare(ccRCC). Alte tipuri celulare mai puțin frecvente includ papilar, cromofob și tumorile canalelor Bellini (ducturile colectare). Carcinomul renal medular este o varianta a carcinomului ductelor colectare și apar excluziv  la pacienții care sunt pozitivi pentru caracterul de siclemie.

Carcinomul renal se caracterizează printr-o lipsă de semne de avertizare timpurie, diverse manifestări clinice, precum si rezistenta la radiatii si chimioterapie. Nefrectomia radicala este standardul pentru tumorile mai mari și centrale.

Rata de supraviețuire la 5 ani pentru CCR localizat a crescut de la 88,4% (în perioada 1992–1995) la 92,6% (în perioada 2007–2013) și pentru boala avansată de la 7,3% (în perioada 1992–1995) la 11,7% (în perioada 2007–2013). ). Cei mai importanți determinanți prognostici ai supraviețuirii la 5 ani sunt stadiul tumorii, gradul, extinderea locală a tumorii, prezența metastazelor ganglionare regionale și dovada bolii metastatice la prezentare. RCC metastazează în primul rând la plămâni, os, ficat, ganglioni limfatici, glanda suprarenală șicreier.

EPIDEMIOLOGIE

Cancerul renal reprezintă 3% din malignităţile adultului. In UE in 2020 numarul estimat de cazuri de cancer renal a fost de 138.611 reprezentand o incidenta ASR de 9,5/100.000 de locuitori. La barbati numarul estimat de cazuri noi de cancer renal a fost de 85.821 reprezentand o incidenta ASR de  13,1/100.000, iar la femei numarul estimat de cazuri noi a fost de 52.790 reprezentand o incidenta ASR de 6,4/100000.  In general rata cancerului este mai mare in tarile dezvoltate economic. Rata incidentei cea mai crescuta este la grupa de varsta 55-65 ani. In UE in 2020 numarul estimat de cazuri decedate prin cancer renal a fost de 54.054 reprezentand  o mortalitate ASR de 2,9/100.000 de locuitori.  La barbati numarul estimat de decese prin cancer renal a fost de 34.601 reprezentand o mortalitate ASR de 4,5/100.000, iar la femei numarul estimat de decese a fost de  19.453 reprezentand  o mortalitate ASR  de 1,7/100000.

In prezent, cancerul de rinichi și pelvis renal este a saptea cauza de cancer la barbati in  SUA, reprezentând 5% din cazuri si a 10-a cauza de cancer la femei, reprezentând 3% din cazuri. Societatea Americana de Cancer estimeaza ca in 2021 vor exista 76.080(48,780 la barbati si 27,300 la femei)  cazuri de tumori maligne renale diagnosticate, cu 13.780 decese(8790 la barbati si 4990 la femei). Carcinomul cu celule renale este de așteptat să reprezinte 80% din această incidență și mortalitate.

În majoritatea țărilor din Europa, incidența cancerului renal a scazut sau stabilizat în ultimii zece ani, probabil, în parte din cauza fumatului mai redus la bărbați. Mortalitatea prin cancer renal a scazut, de asemenea, în majoritatea țărilor din Europa, în principal în Scandinavia și alte țări din Europa de Vest.

Carcinomul cu celule renale este mai frecvent la persoanele de origine din nordul Europei (scandinavi) și nord-americani decât la cele de origine asiatică sau africană. In Statele Unite, incidența este ușor mai mare la negri decat la albii: 21,3 față de 19,2 la 100.000 de locuitori la bărbați și 10,3, față de 9,9 la 100.000 de locuitori  la femei. În plus, incidența la bărbați este mai mare decât la femei (1,6 / 1).

Vârsta mediană la momentul diagnosticului in perioada  2002-2006 a fost de 64 de ani. În grupuri familiale boala a fost raportata la persoanele mai tinere.

In Romania pentru anul 2020 numarul estimat de cazuri noi a fost de 2750 reprezentand o incidenta(ASR) estimata pentru cancerul renal la ambele sexe de 7/100000 de locuitori (10,7/100000 de barbati si 5/100000 la femei). Numarul estimat de decese pentru anul 2020  a fost de 1066 reprezentand o mortalitatea estimata(ASR) prin cancerul renal la ambele sexe de 2,6/100.000 de locuitori  (3,8/100.000 la barbati si 1,6/100.000 la femei)[Globocan 2020].

FACTORI DE RISC

Genul si varsta:

Este de 2 ori mai frecvent la barbati ca la femei. Majoritatea cazurilor de cancer renal au fost raportate intre decada a 4-a si a 6-a de varsta, dar poate apare la orice varsta. Majoritatea formelor de cancer renal sunt forme sporadice si foarte rar (2%) ca forma familiala.

Fumatul

Fumatul este un factor bine stabilit pentru cancerul renal. O meta-analiza recenta a gasit un un risc crescut de cancer renal de 38% la fumatori comparativ cu nefumatori. Riscul a fost mai mare la barbati(crestere de 54%) decat la femei(crestere de 22%). Intreruperea fumatulului reduce riscul, dar numai pentru aceea care  au intrerupt fumatul de mai mult de 10 ani. Exista o corelatie intre riscul de cancer renal si numarul de  tigari  fumate pe zi.  Riscul de cancer renal atribuit fumatului este intre 21%-23%.

Obezitatea este direct legata de riscul de cancer renal. O meta-analiza asupra obezitatii si cancerului a gasit un risc de cancer renal de 1,24 pentru o crestere cu 5kg/m2 in BMI la barbati si de 1,34 la femei. Proportia cancerelor renale atribuite supraponderii si obezitatii este estimata sa fie mai mare de 40% in SUA si mai mult de 30% in Europa.

Activivitatea fizica poate scade riscul de cancer renal printr-un numar de cai inrudite, incluzind scaderea greutatii corporale, scaderea tensiunii arteriale, ameliorarea sensibilitatii la insulina, reducea inflamatiei cronice si a stresului oxidativ. Totusi in prezent nu exista suficiente dovezi pentru a trage o concluzie asupra rolului activitatii fizice si riscul de cancer renal.

Arsenicul in apa de baut  Arsenicul este carcinogen la oameni si determina anomalii cromozomiale. Riscul de cancer este cel mai crescut pentru aporturile cele mai mari de arsenic.

Expunerea la tricloroetilen se asociaza cu un risc de cancer renal ce variaza de de la 1 la 2. S-a gasit o incidenta mai mare de mutatie somatica von Hippel-Lindau la pacientii  expusi la tricloroetilen si s-a gasit o incidenta mai mare a mutatiei somatice la pacientii cu cancer renal expusi la tricloroetilen.

Expunerea la azbest este inprobabil sa constituie un risc pentru cancerul renal. Totusi expunerea marcata la azbest ar putea atrage un risc mic de cancer renal.

Expunerea la gazolina este un factor de risc controversat. Majoritatea studiilor nu gasesc nicio legatura intre gazolina si cancerul renal, in timp ce alte doua studii au gasit un risc semnificativ de 1,3 si 1,6.

Istoricul familial de cancer renal constituie un risc realtiv de cancer renal de 2,21.

HTA si tratamentul antihipertensiv sunt factori de risc controversati.

Factori genetici:

In cancerul renal familial apar translocaţii ce implică cromozomul 3: translocaţia t (3:8), t (3:11) sau t (3:6). În cancerul renal sporadic apar deleţii ale cromozomului 3 p.

Cel puțin patru sindroame ereditare asociate cu carcinomul cu celule renale sunt recunoscute, după cum urmează:

– sindrom von Hippel-Lindau (VHL)

– carcinom renal papilar ereditar (HPRC)

– oncocitom renal familial (FRO) asociat cu sindromul Birt-Hogg-Dube (BHDS)

– carcinom renal ereditar (HRC)

FIZIOPATOLOGIA

Țesutul de origine pentru carcinomul cu celule renale (RCC) este epiteliul tubular renal proximal.  Cancerul renal apare într-o forma sporadică (nonereditar) și o formă ereditară, iar ambele forme sunt asociate cu modificări structurale ale brațului scurt al cromozomului 3 (3p). Studiile genetice ale familiilor cu risc crescut de a dezvolta cancer renal a dus la clonarea de gene ale caror alterari duc la formarea tumorilor. Aceste gene sunt fie supresoare tumorale (VHL, TSC) fie oncogene (MET).

Cancerul renal similar cancerului de san si de colon apare atat sub forma sporadica(nonereditara) cat si ca forma ereditara. S-a estimat ca 3-5% din pacientii cu cancer renal au forme mostenite de boala.

Se cunosc cel putin 4 forme de cancer renal ereditar:  sindromul von Hippel-Lindau, carcinomul renal papilar ereditar, carcinomul renal ereditar asociat cu sindromul Birt-Hogg-Dube si carcinomul renal ereditar asociat cu leiomiom.

Boala von  Hippel-Lindau(VHL)

Este o boală autozomal dominantă ce se asociază cu carcinoame renale în care apar frecvent deleţii ale cromozomului 3 p.+

Boala von Hippel-Lindau este o boala familiala caracterizata prin aparitia de tumori multiple ce includ carcinom renal bilateral, feocromocitom, hemangioblastoame ale SNC, angioame retiniene si chiste pancreatice. Carcinomul renal este un carcinom cu celule clare. Gena VHL a fost localizata pe cromozomul 3, iar modul de transmitere este autosomal dominant cu pierderea heterozigotiei regiunii 3p in cancerul renal si alte tumori cu boala VHL. Analiza molecular genetica a carcinomului renal sporadic au evidentiat  disparitia heterozigotiei cromozomului 3p in aproximativ 90% din tumori si aproape toate cazurile de carcinom renal cu celule clare.  Mutatiile genei VHL au fost observate la 50% din carcinoamele cu celule clare. Inactivarea genei VHL poate apare si prin  afectarea genei prin metilare care apare la 10% din pacientii cu carcinom cu celule clare. Inactivarea bialelica a genei VHL apare la aproape 75% din pacientii cu cancer renal sporadic cu celule clare iar disparitia functiei genei VHL este un eveniment important in patogeneza cancerului renal. Disparitia functiei genei supresoare tumorale va avea ca rezultat activarea genelor inductoare ale hipoxiei, de pilda factorul de crestere vasculoendotelial(VEGF).

Carcinomul cu celule renale se dezvoltă la aproape 40% dintre pacienții cu boală von Hippel-Lindau și este o cauză majoră de deces la acești pacienți. Delețiile cromozomului 3p apar frecvent în carcinomul cu celule renale asociat cu boala von Hippel-Lindau. Cromozomul 3p conține mai multe gene asociate cu cancer renal, inclusiv BAP-1 și PBRM-1, printre altele.
Gena VHL este mutantă într-un procent ridicat de tumori și linii celulare de la pacienți cu carcinom renal cu celule clare (non-hereditare) sporadice. Mai multe familii cu carcinom familial cu celule clare au o translocație echilibrată constituțională între cromozomul 3p și cromozomul 6 sau cromozomul 8.
Mutațiile genei VHL au ca rezultat acumularea de factori ce induc hipoxie (HIFs) care stimulează angiogeneza prin factorul de creștere endotelio-vascular (VEGF) și receptorul său (VEGFR). VEGF și VEGFR reprezintă noi obiective terapeutice.

Carcinomul papilar renal ereditar(HPRC)  este un sindrom al cancerului ereditar in care indivizii afectati au un risc crescut de a dezvolta carcinoame renale papilare multifocale tip1. Gena implicata este oncogena c-Met(Met este receptorul celular de suprafata pentru factorul de crestere hepatocitar). Mutatiile din aceasta gena sunt mutatii de activare in domeniul tirozin kinazei.

Sindromul Birt-Hogg-Dube este un sindrom familial mostenit autozomal dominant in care indivizii afectati pot avea manifestari cutanate (fibrofoliculoame pe fata, gat si trunchiul anterior), chisturi pulmonare care se pot manifesta prin pnumotorax spontan si au un risc crescut de a dezvolta tumori renale multifocale bilaterale. Gena BHD a fost identificata pe cromozomul 17 si are caracteristici de gena supresoare tumorala.

Carcinomul renal ereditar asociat cu leiomiom in care indivizii afectati au risc crescut de a dezvolta leiomioame cutanate si uterine si cancere renale. Gena pentru acest sindrom este gena fumarat hidrataza o enzima a ciclului Krebs.

In ultimii ani mai multe gene noi asociate cu cancerul renal au fost raportate (PBRM1, SETD2, BAP1). Rolul lor in patogeneza si ca biomarkeri prognostici este in prezent in investigatii.

TIPURI HISTOLOGICE

1. Adenocarcinoame (cele mai frecvente, se mai numesc şi hipernefroame sau tumora Grawitz)

Adenocarcinoamele se clasifică în 5 tipuri (clasificarea Mainz) pe baza examenului histopatologic şi cytogenetic:

-Carcinom cu celule clare ( 75-85%) are originea  în tubii proximali şi prezintă deleţia braţului scurt al cromozomului 3 si aspectul clasic clar al celulelor datorita glicogenului si lipidelor din citoplasma lor.

-Carcinom papilar (cromofilic), care reprezinta < de 15% din cancerele renale, nu prezintă deleţia 3p, sunt bilaterale şi multifocale

-Carcinom cromofob(< 5%) are originea în tubii colectori corticali şi are prognostic bun.

-Oncocitoame renale (3%) sunt considerate leziuni benigne

-Carcinomul ductului collector (2%) ia naştere din tubii colectori medulari şi este foarte agresiv.

2. Carcinom cu celule tranziţionale
3. Nefroblastom (tumora Wilms) la copii
4. Limfoame şi sarcoame
5. Tumori  juxtaglomerulare (reninoame)
6. Hemangiopericitoame
7. Tumori renale metastazice de la cancerul pulmonar, ovarian, colon şi sân.

Carcinomul cu celule clare se caracterizează prin celule neobișnuit de clare, cu o citoplasmă bogată în lipide și glicogen și se asociaza cu deletie de 3p. Tumorile papilare (cromofilice) tind să fie bilaterale și multifocale și pot avea trisomia 7 și/sau trisomia 17. Carcinomul cromofobic se caracterizează prin celule mari, poligonale, cu citoplasmă pal reticulara și nu prezintă deletia 3p.

Oncocitomul renal constă în principal din celule eozinofile, într-un model de cuib, care nu prezintă deletia 3p sau trisomia 7 sau 17. Aceste tumori metastazează rar.

Carcinomul de ducte colectoare este o variantă neobișnuită caracterizată printr-o evolutie clinica foarte agresiva. Aceasta boala tinde sa afecteze pacientii mai tineri si se poate prezenta ca boala locala sau avansata. Aceste celule pot avea trei tipuri diferite de modele de creștere: acinar, sarcomatoid și tubulopapilar. Varianta sarcomatoida, care poate avea orice tip de celulă histologic, este asociata cu un prognostic semnificativ mai prost.

Tabel: Tipurile de carcinom cu celule clare(adenocarcinom, hipernefrom, tumora Grawitz)

Tip celular	Caracteristici	Model de crestere	Celula de origine	Citogenetica
Celule clare	Cel mai frecvent	Acinar sau sarcomatoid	Tubul proximal	Deletia 3p+
Cromofilic(papilar)	Bilateral si multifocal	Papilar sau sarcomatoid	Tubul proximal	Trisomia 7+, sau 17+, -Y
Cromofobic	Evolutie indolenta	Solid, tubular sau sarcomatoid	Tub colector cortical	Hipodiploid, nu are deletia 3p
Oncocitic	Rar metastazeaza	“In cuiburi”	Tub collector cortical	Nedeterminat; nu are deletia 3p si trisomia 7+ sau 17+
Ducte colectare	Foarte agresiv	Papilar sau sarcomatoid	Tub collector cortical	nedeterminat

SEMNE ŞI SIMPTOME

Carcinomul renal poate ramine clinic ocult pe toata perioada evolutiei. Mai mult de 50% din CCR sunt in prezent detectate incidental.

Triada clasica cu hematurie, durere lombară, tumoră în flanc apare in 10% din cazuri, este indiciu de boala avansata si se asociaza cu un prognostic grav.

Douăzeci și cinci pana la treizeci la suta (25%-30%) dintre pacienti sunt asimptomatici, iar carcinoamele lor cu celule renale sunt gasite prin studiu radiologic accidental.

Frecvența componentelor individuale ale triadei clasice este următoarea:

– hematuria – 40%

– durere in flanc – 40%

– masă palpabilă în flanc sau abdomen -25%

Alte semne și simptome includ:

– scădere în greutate (33%)

– febră (20%)

– hipertensiune arterială (20%)

– manifestări de hipercalcemie (5%)

– transpirații nocturne

– indispoziție

– Varicocelul (2% din bărbați) apare de obicei pe partea stânga, din cauza obstrucției venei testiculare.

Aproximativ 30% din pacientii cu cancer renal se prezinta cu boala metastatica, 25% cu boala local avansata si 45% cu boala localizata.

Metastazele pe care le determina cancerul renal se localizeaza la plamin (75%), tesuturi moi (36%), os (20%), ficat (18%), cutanat (8%) si sistem nervos central (8%).

Alte semne precum anemie, febră, scădere ponderală, disfunctie hepatica non-metastatica, hipercalcemie, eritrocitoza sunt prezente la 30% din pacienti in momentul diagnosticului.

Prezența varicocelului și a sindroamelor paraneoplazice ar trebui sa ridice suspiciunea clinica pentru acest diagnostic. In plus, se cauta hipertensiunea, adenopatia supraclaviculara și masa tumorala in flanc sau masă tumorala abdominală.

Anemia hipocroma datorita hematuriei si hemolizei au fost observate la 29%-80% din pacientii cu cancer renal. Febra apare la 20% din cazuri iar casexia, oboseala, scaderea ponderala la 33% din pacienti.

Disfunctia hepatica non-metastatica (sindrom Stauffer) este un sindrom reversibil asociat cu carcinomul renal care se asociaza cu febra, oboseala si scadere in greutate, hepatomegalie, fosfataza alcalina si transaminaze crescute. Se remite cind tumora primara este inlaturata. Disfunctia hepatica nonmetastatica deobicei se asociaza cu un prognostic prost si apare la 7% din pacientii cu carcinom renal.

Policitemia a fost raportata la 1-5% din pacienti.

Nivelul reninei este crescut la pacientii cu cancer renal si aceasta revine la normal dupa inlaturarea rinichiului.

Fibrinogenul plasmatic poate fi crescut si se coreleaza cu stadiul bolii, activitatea bolii si raspunsul la terapie.

Disfibrinogenemia castigata a fost raportata in asociere cu carcinomul renal si poate fi un marker plasmatic senzitiv pentru boala si pentru progresia tumorala.

Hipercalcemia de malignitate este frecvent observata in carcinomul renal. Este datorata unui factor produs de tumora, un factor de resorbtie osoasa activ sistemic. S-a demonstrat ca tumora renala produce un factor cu activitate paratiroid like.

Sindroame paraneoplazice:

Eliberarea citokinelor de tumora (interleukina (IL)-6, eritropoietină, oxidul nitric) cauzează aceste condiții paraneoplazice. Rezoluția simptomelor sau anomaliile biochimice pot urma tratamentului  cu succes al tumorii primare sau a focarelor metastatice.

1. Policitemie
2. Hipercalcemie apare la 25% din pacientii cu boala metastatica.
3. Febră
4. Hepatomegalie cu fosfatază alcalină şi transaminaze crescute, fără metastaze hepatice (sindrom Stauffer). Se remite după nefrectomie.
5. Hipertensiune arteriala

EXPLORARI DE LABORATOR SI PARACLINICE

Următoarele sunt studiile inițiale de laborator în evaluarea unui carcinom cu celule renale suspectat (CCR):

– anamneza si examen clinic

– analiza urinei (UA)

– hemograma completa (CBC)

– electroliți

– uree, creatinina

– testarea funcției hepatice (TFH): aspartat aminotransferaza (AST) și alanin aminotransferaza (ALT)

– calciu seric

Se recomanda si alte teste in functie de simptomatologia pacientului.

Un număr de modalități imagistice sunt folosite pentru a evalua și stadializa  masele renale, incluzand următoarele:

– tomografie computerizata (CT) abdomino-pelvina cu sau fara contrast in functie de insuficienta renala sau

– Imagistica prin rezonanta magnetica (IRM) abdomino-pelvin cu sau fara contrast in functie de insuficienta renala

– Imagistica toracopulmonara (radiografie sau CT)

– RMN cerebral daca este indicat clinic

– daca se suspecteaza carcinom urotelial (masa centrala) se recomanda citologie urinara, ureteroscopie

– biopsie tumorala daca se indica clinic

– urografie

– Ultrasonografie

– arteriografie

– venografie

– tomografie cu emisie de pozitroni (PET)

Determinarea dacă o masă renală este benigna sau maligna poate fi dificila. Studiile imagistice ar trebui să fie adaptate pentru a permite o caracterizare suplimentară a maselor renale, astfel încât tumorile nemaligne sa poata fi diferențiate de cele maligne.

Computer Tomografia(CT) cu contrast a devenit procedura imagistica de alegere pentru diagnostic si stadializarea cancerului cu celule renale si a inlocuit practic urografia excretorie si ecografie renala. Examinarea ultrasonografică poate fi utilă în evaluarea leziunilor renale chistice discutabile, dacă imagistica CT este neconcludenta. Tumorile renale papilare mari sunt frecvent detectate prin ecografie renală. Urografia excretorie nu este utilizata în mod frecvent în evaluarea inițială a maselor renale datorită sensibilității si specificitatii sale scăzute. O tumora de mici dimensiuni medii poate fi omisa prin urografie excretorie.

Imagistica prin PET ramane controversata in cancerul de rinichi. Această tehnică are o sensibilitate mai buna pentru detectarea leziunilor metastatice decât pentru determinarea prezenței cancerului la sediul principal renal. O scintigrafie osoasa este recomandata pentru pacienții cu dureri osoase sau un nivel ridicat al fosfatazei alcaline.

Tomografie computerizata si imagistica prin rezonanta magnetica

Tomografie computerizata (CT) cu  contrast a devenit procedura imagistica de alegere pentru diagnosticul si stadializarea cancerului cu celule renale si a inlocuit practic urografia excretorie si ecografia renala. In cele mai multe cazuri, imagistica CT poate diferenția mase chistice de mase solide și furnizează informații despre ganglionii limfatici, vena renală, precum și implicarea venei cave inferioare.

Din 2009 Asociatia Urologica Americana pentru gestionarea masei tumorale renale T1 clinic recomanda  CT- RMN, mai întâi fără și apoi cu contrast intravenos, dacă funcția renală este adecvată. Obiectivele sunt după cum urmează:

– eliminarea unui angiomiolipom

– evaluarea caracteristicilor invazive locale

– studiul anatomiei implicate

– determinarea starii rinichiului neimplicat si vascularizatiei sale

Arteriografie

Arteriografia renala nu mai este utilizată în evaluarea unei mase renale suspecte asa de frecvent ca în trecut. Atunci când este suspectata implicarea venei cave inferioare, este utilizata fie venacavografia inferioara sau angiografia prin rezonanta magnetica (MRA). MRA este in prezent tehnica imagistica preferata. Cunoașterea  implicarii venei cave inferioare este importantă în planificarea aspectului vascular al procedurii operative.

Biopsia percutană aspirativă cu ac fin poate determina însămânţarea tumorală pe traiectul acului, hemoragii. Este indicată la pacienţii cu chisturi renale complexe care nu suportă tratamentul chirurgical sau pentru pacienţii cu boală metastatică. Puncția chistica percutanata si analiza lichidului este utilizată în evaluarea leziunilor renale chistice potential maligne detectate prin ecografie sau prin tomografie computerizată.

În conformitate cu ghidul de management al AUA 2009, o biopsie tumorala renală printr-o abordare percutanata, cu sau fără aspirație cu ac fin, este indicata la pacienții pentru care rezultatele ar putea afecta abordarea tratamentului.  Biopsia este adecvata la pacienții cu dovezi clinice sau radiografice de limfom, abces sau metastaze.

DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL

abces

chist renal

angiomiolipom (neoplasm benign)

oncocitom (neoplasm benign)

adenomul renal (neoplasm benign)

sarcom

metastaze dintr-o leziune primară la distanță

melanom metastatic

infarct renal

pielonefrita acută

cancerul vezicii urinare

pielonefrita cronică

hodgkin, limfom nonhodgkin

tumora Wilms

 

Stadializare

Pentru  diagnostic şi stadializare  se  recomandă:

– istoric, examen clinic,

– hemoleucogramă, teste hepatice şi renale, calcemie, examenul urinii

– radiografie pulmonară sau CT pulmonar

– ultrasonografie abdominala,

– C.T. abdomino-pelvin cu contrast

– MRI abdominal pentru a evalua vena cava inferioara sau tumora renala si stadializarea ei (in locul C.T).

– scintigrafia osoasa in caz de F.A. crescuta sau dureri osoase

– CT sau RMN cerebral numai in caz de simptome sugestive de metastaze cerebrale

– Punctie-biopsie prin ac in caz de leziuni mici pentru stabilirea diagnosticului si a ghida supravegherea activa, criochirurgia si ablatia prin radiofrecventa; sau in caz de leziuni centrale sau o infiltratie omogena a parenchimului renal pentru a elimina un carcinom urotelial sau un limfom.

-citologie urinara, ureteroscopie si biopsie in caz ca se suspecteaza un carcinom urotelial

-valoarea PET CT nu este determinata inca in CCR

 

American Joint Committee on Cancer (AJCC) TNM Staging System for Kidney Cancer (8th ed., 2017)

Stadializare TNM:

tumora primară (t)

 Tx – tumora primară nu poate fi evaluată

T0  – nu există nici o dovadă de tumoră primară

T1 – tumora < 7 cm, limitată la rinichi

T1a – tumora ≤ 4 cm, limitată la rinichi

T1b – tumora >4 – < 7cm, limitată la rinichi

T2 – tumora > 7 cm, limitată la rinichi

T2a- tumora >7- ≤ 10 cm, limitata la rinchi

T2b-tumora >10 cm, limitata la rinichi

T3- tumora se extinde la venele mari sau tesutul perinefric dar nu in glanda suprarenala ipsilaterala si nu depaseste fascia Gerota

T3a – tumora invadează macroscopic vena renala si ramurile ei segmentare sau sistemul pielocaliceal sau ţesutul perinefritic dar nu depăşeste fascia Gerota

T3b – tumora se extinde în vena cavă inferioară subdiafragmatic

T3c – tumora se extinde în vena cavă inferioară deasupra diafragmului sau invadeaza peretele venei cave

T4 – tumora depăşeşte fascia Gerota (incluzand extensia contigua la suprarenala ipsilaterala)

Nodul limfatic (N)

Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi

N0 – nu există metastaze în ganglionii limfatici

N1 – metastază ganglionară in ganglionii limfatici regionali

Metastaza (M)

M0 – nu există metastaze la distanţă

M1 – prezente metastaze la distanţă

 

Stadiul	T	N	M
Stadiul I	T1	N0	M0
Stadiul II	T2	N0	M0
Stadiul III	T1-T2	N1	Mo
	T3	N0-N1	M0
Stadiul IV	T4	Orice N	M0
	Orice T	Orice N	M1

 Gradul Histologic

GX – Gradul nu poate fi evaluat

G1 -Nucleoli absenți sau discreti și bazofili la o mărire de 400x

G2 -Nucleoli evidenti si eozinofili la o marire de 400x, vizibili, dar nu proeminenti la o marire de 100x

G3-Nucleoli vizibili și eozinofili la o marire de 100

G4- Pleomorfism nuclear marcat și/sau celule gigantice multinucleate și/sau diferențiere rabdoidă și/sau sarcomatoidă

 

TRATAMENT

INDICAŢIE TERAPEUTICĂ

Stadiul I, pT1a.

Se recomanda:    -nefrectomie partiala (de preferat)sau

                                -nefrectomie radicala(daca partiala nu a fost posibila sau tumora este localizata central)sau

                               -supraveghere activa in cazuri selectate

                              -tehnici ablative pentru candidatii nonchirurgicali

Stadiul I, pT1b

Se recomanda: nefrectomie radicala sau nefrectomie partiala sau-supraveghere activa in cazuri selectate

 

Stadiul II si III

Se recomanda: nefrectomie radicala sau nefrectomie partiala daca este indicat

Nu se recomanda terapie adjuvnata in stadiul II.

In stadiul III in CR cu celule clare cu risc crescut de recidiva se recomanda: (risc crescut: pT4, orice grad, N0 M0; sau orice pT orice grad, N+ M0):

-trial clinic

-Sunitinib adjuvant (categoria3) timp de 1 an

-Pembrolizumab adjuvant ar trebui să fie considerat opțional pentru pacienții cu ccRCC operabil cu risc intermediar sau înalt (așa cum este definit de studiu) după consilierea atentă a pacientului cu privire la OS și potențialele evenimente adverse pe termen lung.

Tratamentul trebuie să înceapă în decurs de 12 săptămâni de la operație și să continue până la 1 an.

Studiul de fază III KEYNOTE-564 a evaluat pembrolizumab (17 cicluri cu 200 mg la 3 săptămâni) comparativ cu placebo ca terapie adjuvantă pentru 994 de pacienți cu CCR cu celule clare (ccRCC) cu risc intermediar (pT2, grad 4 sau sarcomatoid, N0 M0; sau pT3, orice grad, N0 M0) sau risc ridicat (pT4, orice grad, N0 M0; sau orice pT orice grad, N+ M0); sau M1 și nicio dovadă de boală (NED; după rezecarea completă a tumorii primare plus metastazele țesuturilor moi ≤1 an de la nefrectomie).

In stadiul III CR cu celule nonclare nu se recomanda terapie adjuvanta; se recomanda urmarire dupa intervantia chirurgicala

Stadiul IV

Tumora primara potential rezecabila → Biopsie tumorala. Dupa stabilirea diagnosticului se recomanda nefrectomie citoreductiva la pacienti selectati sau terapie sistemica (preferabil in caz de histologie cu celule clare cu factori de risc crescut}.

Tumora primara nerezecabila. Se recomanda Biopsie tumorala.

Histologie cu celule clare. Se recomanda trial clinic sau Terapie sistemica de linia I-a sau Metastazectomie sau SBRT sau tehnici ablative pentru boala oligosimptomatica si Best supportive care

 Histologie cu celule nonclare. Se recomanda trial clinic sau Terapie sistemica sau Metastazectomie sau SBRT sau tehnici ablative pentru boala oligosimptomatica si best suportive care.

 STADIUL IV                 

 Terapia de linia I a

Se recomanda

1. tumora primara potential rezecabila cu sediu metastatic solitar sau oligometastatic. Se recomanda nefrectomie plus metastazectomie chirurgicala sau tehnici ablative ale metastazelor la pacienti selectati care nu sunt candidati pentru chirurgie.

Se recomanda terapie adjuvanta cu terapia combinată bazată pe agenti anti (PD-1); este standardul de îngrijire pentru pacienții care recidivează în decurs de un an de la nefrectomie.

Ipilimumab–nivolumab

Lenvatinib–pembrolizumab

Axitinib–pembrolizumab

Cabozantinib–nivolumab

2. Tumora primara potential rezecabila cu sedii metastatice multiple. Se recomanda nefrectomie citoreductiva la pacienti selectati anterior efectuarii tratamentului sistemic.

 

3. Stadiul IV chirurgical inoperabil sau recidiva.

 

 Se recomanda biopsie tumorala si ulterior terapia sistemica de linia I-a .

a) Histologie predominent cu celule clare(TERAPIE DE LINIA I A):

la pacientii cu risc favorabil

-Axitinib–pembrolizumab (categoria 1)

-Cabozantinib–nivolumab (categoria 1)

-Lenvatinib–pembrolizumab (categoria 1)

La pacientii cu risc intermediat si nefavorabil

Axitinib–pembrolizumab(categoria 1)

Cabozantinib–nivolumab(categoria 1)

Ipilimumab–nivolumab(categoria 1)

Lenvatinib–pembrolizumab (categoria 1)

Cabozantinib(categoria 1)

Doar combinațiile bazate pe ICI(inhibitori ai punctului de control) cu un avantaj de supraviețuire sunt recomandate în prima linie. Axitinib-avelumab și bevacizumab-atezolizumab nu sunt încă asociate cu un avantaj OS și, prin urmare, nu sunt recomandate.

Încetarea ICI ar trebui luată în considerare după doi ani de terapie.

Alte regimuri utilizate atunci cand  imunoterapia este contraindicata sau nu este disponibila.

–Pazopanib (categoria 1)

-Sunitinib (categoria1)

-Cabozantinib(categoria 2B)la pacientii cu risc favorabil

-Supraveghere activa pentru pacientii asimptomatici

-Best suportive care(BSC) poate include: radioterapie paliativa, metastazectomie, tehnici ablative pentru boala oligometastatica, bisfosfonati sau inhibitorii liganzilor RANK pentru metastaze osoase

 b) Histologie predominent cu celule nonclare, carcinom papilar(terapie de linia I a ):

Regimuri preferate

-Cabozantinib(preferat)

-Sunitinib(preferat)

-Temsirolimus(categoria 1 pentru grupul cu prognostic prost si categoria 2 A pentru celelalte grupuri).

-Savolitinib in tumorile determinate de mutatii MET

Alte regimuri recomandate

-Lenvatinib+everolimus

-Pembrolizumab

-Nivolumab

Utili in anumite circumstante

-Axitinib

-Bevacizumab

-Bevacizumab + Erlotinib pentru pacienti selectati RCC avansat papilar

-Bevacizumab + Everolimus pentru pacienti selectati RCC avansat papilar

-Erlotinib

-Everolimus

-Pazopanib

-Best suportive care(BSC) poate include: radioterapie paliativa, metastazectomie, tehnici ablative pentru boala oligometastatica, bisfosfonati sau inhibitorii liganzilor RANK pentru metastaze osoase

LINIA A II DE TERAPIE SISTEMICA

 Histologie predominent cu celule clare(terapie ulterioara):

Regimuri preferate

-Cabozantinib (categoria 1, preferat)

-Lenvatinib+everolimus(categoria1)

-Nivolumab (categoria 1, preferat)

Alte regimuri

-Axitinib(categoria 1)

-Axitinib+pembrolizumab

-Cabozantinib+nivolumb

-Ipilimumab + Nivolumab

-Lenvatinib + Everolimus

-Pazopanib

-Sunitinib

-Tivozanib

Axitinib+avelumab(categoria3)

Util in anumite circumstante

-Everolimus

-Bevacizumab (categoria 2B)

-Sorafenib(categoria3)

-Temsirolimus (categoria 2B)

-IL high dose(categoria 2B)

-Best suportive care(BSC) poate include: radioterapie paliativa, metastazectomie, tehnici ablative pentru boala oligometastatica, bisfosfonati sau inhibitorii liganzilor RANK pentru metastaze osoase

 TERAPIA SISTEMICA SPECIFICA PENTRU PACIENȚI CU CCR EREDITAR CONFIRMAT

 Desi RCC ereditar este relativ rar (aproximativ 3% din toate cazurile de RCC), s-a considerat că este important să se ofere recomandări pentru pacienții cu un sindrom ereditar suspectat sau confirmat asociat cu RCC. În consecință, ghidurile descriu acum șapte dintre cele mai frecvente sindroame ereditare de RCC care pot predispune pacienții la RCC: sindromul de predispoziție tumorală BAP1 (BAP1-TPDS), sindromul Birt-Hogg-Dubé(BHDS), HLRCC, carcinom renal papilar ereditar (HPRC), sindrom de paragangliom/feocromocitom ereditar (PGL/PCC), complex de scleroză tuberoasă (TSC) și boala VHL.

Terapie sistemica recomandata

HRPC(carcinom renal papilar ereditar).

Se recomanda in anumite circumstante Erlotinib +Bevacizumab

TSC(complex de scleroză tuberoasă)

Se recomanda in anumite circumstante Everolimus

VHL(sindrom von Hippel-Lindau)

Regim preferat: Belzutifan

Util in anumite circumstante: Pazopanib

 MODALITĂŢI TERAPEUTICE

SUPRAVEGHEREA ACTIVĂ ȘI TEHNICI ABLATIVE

Supravegherea activă este definită ca monitorizarea inițială a tumorilor folosind tehnici imagistice abdominale cu interventie intarziata atunci când este indicata. Pacienții vârstnici și cei cu mase renale mici și alte comorbidități au adesea o mortalitate specifica scăzuta. Supravegherea activa si tehnicile ablative, cum ar fi criochirurgia sau ablatia prin radiofrecventa sunt strategii alternative pentru pacienți selectați, în special, a celor în vârstă și a celor cu riscuri concomitente pentru sănătate.

Alte opțiuni la pacienții selectați cu CCR stadiul I (pT1a) include supravegherea activa si ablatie termica. Supravegherea activă este o optiune pentru gestionarea maselor renale localizate și ar trebui să fie o optiune primara la pacienții cu speranța de viață scăzuta sau comorbiditati extinse care i-ar plasa la un risc excesiv pentru o interventie mai invaziva. Rezultatele oncologice pe termen mediu si scurt indica ca o strategie adecvată este de a monitoriza inițial masele renale mici si dacă este necesar, de a le trata in caz de  progresie. Cu toate ca ratele de supravietuire libere de recurenta la distanta a tehnicilor ablative si chirurgiei conventionale sunt comparabile, tehnicile ablative au fost asociate cu un risc crescut de recurenta.

1). TRATAMENT CHIRURGICAL:

-Nefrectomia partiala(chirurgia de menajare a nefronilor) se recomanda la:

-tumori mici-T1a si unele T1b

-rinichi unic, insuficienta renala, tumori renale bilaterale, cancer renal familial.

Laparoscopia sau tehnici chirurgicale robotice pot fi utilizate pentru a efectua nefrectomie partiala sau radicala.

-Observatia sau tehnici ablative(criochirurgia sau ablatia prin radiofrecventa):

-pot fi considerate la pacientii cu tumori T1 clinic care nu sunt candidati chirurgicali

-biopsia leziunilor mici poate fi considerata pentru a confirma diagnosticul de malignitate si a ghida supravegherea, criochirurgia si ablatia prin radiofrecventa.

-tehnicile ablative sunt asociate cu o rata mai crescuta a recidivelor locale decat chirurgia conventionala.

– Nefrectomia radicală presupune excizia fasciei GEROTA şi a conţinutului ei, incluzând rinichiul, suprarenala şi extensia tumorii în vena renală şi vena cavă.

Disectia ganglionilor limfatici regionali este optionala dar este recomandata pentru pacientii cu adenopatii sau imagini de adenopatie preoperatorie sau adenopatie palpabila in momentul interventiei chirurgicale.

Rezectia glandei suprarenale poate fi omisa daca nu este invadata si daca tumora nu are risc crescut pe baza marimii si locatiei.

Rezectia unui trombus din vena cava sau atrial necesita adesea asistenta unui medic cardiochirurg si poate implica tehnici de by-pas veno-venos sau cardiopulmonar, iar mortalitatea legata de tratament poate atinge 10%.

Tratamentul dupa interventia chirurgicala

Dupa tratamentul chirurgical 20-30% din pacientii cu tumori localizate vor prezenta recidiva locala a bolii. Plaminul este sediul de metastaza la distanta cel mai frecvent aparind la 50-60%. Timpul mediu de apartitie al recidivei dupa tratamentul chirurgical este de 1-2 ani, majoritatea recidivelor aparind in primii 3 ani. In prezent tratamentul adjuvant nu are niciun rol la pacientii cu carcinom renal dupa nefrectomie daca s-a efectuat o rezectie completa a tumorii lor. Nu s-a demonstrat nicio ameliorare in timpul pina la recidiva sau a supravietuirii generale prin terapie adjuvanta cu Interferon alfa sau Interleukina 2 in doze mari fata de pacientii tinuti sub observatie.

Standardul de ingrijire dupa nefrectomie pentru stadiile I-II ramine observatia. In stadiul III se recomanda ca optiune de categoria 2B, Sunitinib  sau pembrolizumab optional sau trial clinic sau observatia

-Nefrectomia citoreductiva. In general pacientii care sunt candidati pentru nefrectomie citoreductiva anterior terapiei sistemice trebuie sa aibe:

-Status de performanta foarte bun (ECOG PS <2)

-Fara metastaze cerebrale

–Nefrectomia paliativă este indicată la pacienţii cu metastaze pentru a ameliora unele simptome de pildă durerea, hemoragia severă sau sindromul endocrin paraneoplazic, la pacienţi selectaţi, la care se aşteaptă ca durata de viaţă să fie mai mare de 6 luni şi care întrunesc următoarele criterii:

1. Status de perfomanţă > de 70% (Karnofski)
2. Singurele simptome sunt în aria tumorii primare iar sediile metastatice de boală sunt asimptomatice.
3. Tumora trebuie să aibă o şansă rezonabilă de a fi rezecată.

Selecția pacienților este importanta pentru a identifica pe cei care ar putea beneficia de pe urma terapiei citoreductive. Pacienții care cel mai probabil ar beneficia de nefrectomia citoreductiva înainte de terapia sistemică sunt cei cu metastaze pulmonare, caracteristici bune de prognostic și starea de performanță bună.

Şansa remisiunii spontane a metastazelor după nefrectomie este bine cunoscută, dar rară, mai mică de 1%.  Nu constituie niciodată o indicaţie pentru tratament chirurgical.

Rezecţia metastazelor se ia în considerare în următoarele situaţii:

• Intervalul de timp de la nefrectomie până la detectarea metastazei este de cel puţin  2 ani.
• Metastaza este izolată.

2) TRATAMENTUL MEDICAMENTOS.

 REGIMURI PREFERATE DE TERAPIE SISTEMICA IN LINIA I-A

Histologie predominent cu celule clare(TERAPIE DE LINIA I A):

La pacientii cu risc favorabil

-Axitinib–pembrolizumab (categoria 1)

-Cabozantinib–nivolumab (categoria 1)

-Lenvatinib–pembrolizumab (categoria 1)

 La pacientii cu risc intermediat si nefavorabil

Axitinib–pembrolizumab(categoria 1)

Cabozantinib–nivolumab(categoria 1)

Ipilimumab–nivolumab(categoria 1)

Lenvatinib–pembrolizumab (categoria 1)

Cabozantinib(categoria 1)

Doar combinațiile bazate pe ICI(inhibitori ai punctului de control) cu un avantaj de supraviețuire sunt recomandate în prima linie. Axitinib-avelumab și bevacizumab-atezolizumab nu sunt încă asociate cu un avantaj OS și, prin urmare, nu sunt recomandate.

Încetarea ICI ar trebui luată în considerare după doi ani de terapie.

 Alte regimuri utilizate atunci cand  imunoterapia este contraindicata sau nu este disponibila.

-Pazopanib (categoria 1)

-Sunitinib (categoria1)

-Temsirolimus (categoria 3)

-Axitinib

-Axitinib+avelumab

-Cabozantinib(categoria 2B)la pacientii cu risc intermediar si nefavorabil

-Supraveghere activa pentru pacientii asimptomatici

-Best suportive care(BSC) poate include: radioterapie paliativa, metastazectomie, tehnici ablative pentru boala oligometastatica, bisfosfonati sau inhibitorii liganzilor RANK pentru metastaze osoase

 TERAPIE SISTEMICĂ PENTRU PACIENȚII CU CCR CU CELULE CLARE

Axitinib cu Pembrolizumab (toate grupurile de risc)

Axitinib este un TKI selectiv de a doua generație de VEGFR, în timp ce pembrolizumab este un anticorp monoclonal care se leagă selectiv de receptorul mortii programate-1 (PD-1 exprimat pe celulele T activate) și blochează interacțiunea dintre PD-1 și liganzii mortii programate, ligand 1 (PD-L1) și ligand 2 (PD-L2; ambele exprimate pe celulele prezentatoare de antigen). În aprilie 2019, FDA a aprobat axitinib în combinație cu pembrolizumab pentru tratamentul de primă linie al pacienților cu CCR avansat, a susținut aprobarea terapiei combinate pentru această indicație. Pacienții au primit fie axitinib/pembrolizumab, fie sunitinib; cei care au primit regimul combinat au avut o rată globală de răspuns (ORR) semnificativ mai mare și o PFS mai lungă decât cei care au primit sunitinib. OS mediană nu a fost atinsă pentru niciunul dintre grupuri, dar HR a favorizat axitinib/pembrolizumab. Pe baza acestor date, se recomandă axitinib/pembrolizumab de primă linie ca opțiune preferată de categoria 1 pentru pacienții cu ccRCC din toate grupurile de risc.

Axitinib este un inhibitor de tirozin kinază cu activitate puternică şi selectivă asupra receptorilor

factorului de creştere al endoteliului vascular (VEGFR)-1, VEGFR-2 şi VEGFR-3. Aceşti receptori

sunt implicaţi în angiogeneza patologică, creşterea tumorală şi progresia metastatică a neoplasmului.

S-a demonstrat că axitinib inhibă puternic proliferarea şi supravieţuirea celulelor endoteliale mediate

prin VEGF. Cele mai frecvente (≥ 20%) reacţii adverse observate după tratamentul cu axitinib au fost diaree,

hipertensiune arterială, fatigabilitate, scăderea apetitului alimentar, greaţă, scădere ponderală, disfonie,

sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară (sindrom mână-picior), hemoragie, hipotiroidism, vărsături,

proteinurie, tuse şi constipaţie. Doza recomandată este de axitinib 5 mg de două ori pe zi

Schema folosita estee pembrolizumab 200 mg intravenos la fiecare 3 săptămâni în asociere cu axitinib 5 mg oral de două ori pe zi. Tratamentul a continuat până la progresia confirmată a bolii sau până la toxicitate inacceptabilă. Pembrolizumab s-a administrat maximum 24 de luni.

Cabozantinib cu Nivolumab (toate grupurile de risc)

Cabozantinib este un inhibitor de TK(TKI) multiținta al VEGFR, MET și AXL, în timp ce nivolumab este un anticorp anti-PD-1. În ianuarie 2021, FDA a aprobat cabozantinib în combinație cu nivolumab pentru tratamentul de primă linie al pacienților cu CCR avansat. Date din studiul randomizat de fază III CheckMate 9ER, care a inclus pacienți cu mCCR cu risc favorabil, intermediar sau scăzut, a susținut aprobarea terapiei combinate pentru această indicație. Pacienții au primit fie cabozantinib/nivolumab, fie sunitinib; cei care au primit cabozantinib/nivolumab au avut ORR și PFS semnificativ mai lungi decât cei care au primit sunitinib. Mediana OS nu a fost atinsă pentru niciunul dintre grupuri, dar HR a favorizat cabozantinib/nivolumab. Pe baza acestor date, grupul recomandă cabozantinib/nivolumab de primă linie ca opțiune preferată de categoria 1 pentru pacienții cu mRCC din toate grupurile de risc.

Cabozantinib este conditionat sub forma de comprimate de 20mg, 40mg si 60mg. Doza recomandată de Cabozantinib este de 40 mg o dată pe zi în asociere cu nivolumab 240mg administrat intravenos in perfuzie la 2 saptamani. Comprimatele trebuie înghițite întregi și nu trebuie să fie zdrobite. Pacienții trebuie instruiți să nu consume alimente cu cel puțin 2 ore înainte de și timp de o oră după administrare. Cele mai frecvente reacții adverse grave (incidență > 1%) sunt durerea abdominală, diareea, greața, hipertensiunea arterială, embolismul, hiponatremia, embolia pulmonară, vărsături, deshidratare, oboseală, astenie, scăderea apetitului alimentar, tromboza venoasă profundă, amețeli, hipomagneziemie și sindromul eritrodisesteziei palmo-plantare (SEPP).
Cele mai frecvente reacții adverse de orice grad (la cel puțin  25% dintre pacienți) au fost diaree, oboseală, greață, scăderea poftei de mâncare, SEPP, hipertensiune arterială, scăderea greutății corporale, vărsături, disgeuzie, constipație și creșterea AST.

Schema recomandata este nivolumab (240 mg la fiecare 2 săptămâni) plus cabozantinib (40 mg o dată pe zi). Tratamentul a continuat până la progresia confirmată a bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.

Lenvatinib cu Pembrolizumab (toate grupurile de risc)

Lenvatinib este un inhibitor de TK(TKI) multiținta al VEGFR-1, -2 și -3; receptorul factorului de creștere a fibroblastelor (FGFR)-1, -2, -3 și 4; receptorul factorului de creștere derivat din trombocite (PDGFR-a); c-KIT și RET. Pembrolizumab este un anticorp monoclonal care se leagă selectiv de receptorul mortii programate-1 (PD-1 exprimat pe celulele T activate) și blochează interacțiunea dintre PD-1 și liganzii mortii programate, ligand 1 (PD-L1) și ligand 2 (PD-L2), ambele exprimate pe celulele prezentatoare de antigen).   În august 2021, FDA a aprobat lenvatinib în combinație cu pembrolizumab pentru tratamentul de primă linie al pacienților cu CCR avansat. Pacienții au primit fie lenvatinib/pembrolizumab, lenvatinib/everolimus, fie sunitinib. Cei care au primit lenvatinib/pembrolizumab au avut PFS semnificativ mai lung și un ORR mai mare decât cei care au primit sunitinib. Supravietuirea generala mediana nu a fost atinsa pentru oricare dintre grupuri, dar HR pentru lenvatinib/pembrolizumab versus sunitinib a favorizat regimul combinat. În contrast, OS nu a fost semnificativ diferit între grupurile lenvatinib/everolimus și sunitinib. Pe baza acestor date, se recomandă lenvatinib/pembrolizumab de primă linie ca opțiune de tratament preferată de categoria 1 pentru pacienții cu CCRC din toate grupurile de risc.

Lenvatinb este conditionat sub forma de capsule de 4mg si 10mg.

Lenvatinib se administrează pe cale orală. Doza de Lenvatinib este de 20 mg oral odata /zi. Capsulele trebuie administrate la aproximativ același moment în fiecare zi, cu sau fără alimente. Capsulele trebuie înghițite întregi, cu apă. Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent (apărute la ≥ 30% dintre pacienți) sunt hipertensiune arterială (68,6%), diaree (62,8%), apetit alimentar scăzut (51,5%), scădere ponderală (49,1%), fatigabilitate (45,8%), greață (44,5%), proteinurie (36,9%), stomatită (35,8%), vărsături (34,5%), disfonie (34,1%), cefalee (34,1%) și sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară (EPP) (32,7%).

Hipertensiunea arterială și proteinuria tind să apară în faza inițială a tratamentului cu lenvatinib. Majoritatea reacțiilor adverse de grad 3 până la 4 au apărut în cursul primelor 6 luni de tratament, cu excepția diareii, care a apărut pe tot parcursul tratamentului, și a pierderii ponderale, care a avut tendințe cumulative în timp.

Dozele recomandate pentru pacienții cu CCR avansat sunt lenvatinib 20 mg oral o dată pe zi cu pembrolizumab 200 mg administrat sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute la fiecare 3 săptămâni sau 400 mg administrat sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute la fiecare 6 săptămâni până la 2 ani, până la progresia bolii sau până la o toxicitate inacceptabilă.

Ipilimumab cu Nivolumab (grupuri cu risc crescut/intermediar)

Ipilimumab este un anticorp monoclonal care blochează selectiv interacțiunea dintre antigenul 4 al limfocitului T citotoxic regulator negativ (CTLA-4; exprimat pe celulele T activate) și liganzii săi CD80/CD86 (exprimați pe celulele prezentatoare de antigen); Nivolumab este un anticorp monoclonal de tip  imunoglobulină G4 (IgG4), care se leagă de receptorul 1 cu rol în controlul morţii celulare programate (PD-1) şi blochează interacţiunea acestuia cu liganzii PD-L1 şi PD-L2. Legarea PD-1 de liganzii acestuia PD-L1 şi PD-L2, care sunt exprimaţi în celule de tip antigen și pot fi exprimaţi la nivel tumoral sau de alte celule din micromediul tumoral, duce la inhibarea proliferării celulelor T şi a secreţiei de citokine. Nivolumab potenţează răspunsurile mediate de celulele T, inclusiv răspunsurile anti-tumorale, prin blocarea exercitată asupra legării PD-1 de cei doi liganzi PD-L1 şi PD-L2.

 În aprilie 2018, FDA a aprobat ipilimumab în combinație cu nivolumab pentru tratamentul de primă linie al pacienților cu RCC avansat cu risc intermediar/crescut. Datele din studiul randomizat de fază III CheckMate 214, care a susținut aprobarea FDA, au comparat combinația ipilimumab/nivolumab urmată de monoterapie cu nivolumab cu monoterapia cu sunitinib la pacienții cu RCC avansat. Obiectivele principale coprimare ale studiului au fost ORR, OS și PFS numai la pacienții cu risc intermediar și crescut. La pacienții cu risc mediu/crescut, combinația ipilimumab/nivolumab a condus la o rată mai mare de ORR și CR comparativ cu monoterapia cu sunitinib. PFS mediană nu a atins pragul prespecificat și nu a fost semnificativă statistic între cele două brațe de tratament. Reactiile adverse (AE) legate de tratament au apărut la 93% dintre pacienții din grupul ipilimumab/nivolumab și 97% dintre pacienții din grupul sunitinib; evenimentele de gradul 3 sau 4 au avut loc la 46%, respectiv 63%. Reactiile adverse(AE) au condus la întreruperea tratamentului la 22% și, respectiv, 12% dintre pacienții cărora li s-a administrat ipilimumab/nivolumab și, respectiv, sunitinib. Legat de tratament au avut loc decese la 8 pacienți care au primit terapia combinată și la 4 pacienți care au primit sunitinib. Treizeci și cinci la sută dintre pacienții care au dezvoltat reacții adverse mediate imun după tratamentul cu ipilimumab/nivolumab au primit steroizi în doze mari. Pe baza acestor date, se recomandă ipilimumab/nivolumab de primă linie ca opțiune de tratament preferată de categoria 1 pentru pacienţii cu risc intermediar si crescut cu ccRCC.

Schema folosita a fost nivolumab (3 mg per kilogram de greutate corporală) plus ipilimumab (1 mg per kilogram) intravenos la fiecare 3 săptămâni timp de patru doze, urmat de nivolumab (3 mg per kilogram) la fiecare 2 săptămâni pana la progresia bolii sau intoleranta intratabila.

Cabozantinib (grupuri cu risc crescut/intermediar)

În studiul deschis, randomizat de fază II CABOSUN, pacienții cu CCR avansat cu risc mediu sau crescut au primit fie cabozantinib, fie sunitinib.. Cei tratați cu cabozantinib au prezentat o PFS mediană semnificativ crescută și ORR mai mare în comparație cu cei tratați cu sunitinib. Pe baza acestor rezultate, grupul recomandă cabozantinib de primă linie ca opțiune de tratament de categoria 2A, preferată pentru pacienții cu risc crescut și intermediar cu ccRCC.

Cabozantinib inhibă receptorii multipli ai tirozin-kinazei (RTK) implicați în creșterea tumorală și angiogeneză, remodelarea osoasă patologică, rezistența la medicament și progresia metastatică a cancerului. Cabozantinib a fost evaluat din punct de vedere al activității sale inhibitorii față de o multitudine de kinaze și a fost identificat ca inhibitor al receptorilor MET (proteina receptoare a factorului de creștere al hepatocitelor) și al FCEV (factorul de creştere al endoteliului vascular ). În plus, cabozantinib inhibă și alte tirozin-kinaze, inclusiv receptorul GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, receptorul factorului celulelor stem (KIT), TRKP, tirozin-kinaza-3 similară Fms (FLT3) și TIE-2.

Pentru CCR doza recomandată de Cabozantinib este de 60 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie

continuat până când pacientul nu mai beneficiază din punct de vedere clinic în urma terapiei sau până când

toxicitatea atinge un nivel inacceptabil.

Cele mai frecvente reacții adverse grave la populatia cu CCR (incidență > 1%) sunt durerea abdominală,

diareea, greața, hipertensiunea arterială, embolismul, hiponatremia, embolia pulmonară, vărsături,

deshidratare, oboseală, astenie, scăderea apetitului alimentar, tromboza venoasă profundă, amețeli,

hipomagneziemie și sindromul eritrodisesteziei palmo-plantare (SEPP).

Cele mai frecvente reacții adverse de orice grad (la cel puțin de 25% dintre pacienți) la populația CCR au fost diaree, oboseală, greață, scăderea poftei de mâncare, SEPP, hipertensiune arterială, scăderea greutății

corporale, vărsături, disgeuzie, constipație și creșterea AST.

Doza recomandata este de cabozantinib (60 mg odata pe zi) pana la progresia bolii sau intoleranta intratabila.

 ALTE REGIMURI RECOMANDATE IN LINIA I-a ATUNCI CAND  IMUNOTERAPIA(ICI) ESTE CONTRAINDICATA SAU NU ESTE DISPONIBILA.

Sunitinib, pazopanib  sunt alternative la combinațiile de primă linie bazate pe inhibitori PD-1 atunci când imunoterapia este contraindicată sau nu este disponibilă. Cabozantinib  este, de asemenea, o alternativă în boala cu risc intermediar și crescut pentru acei pacienți care nu pot primi terapie de primă linie pe bază de inhibitori PD-1.

Sunitinib sau pazopanib sunt alternative potențiale la terapia combinată pe bază de inhibitori PD-1 în boala cu risc favorabil, din cauza lipsei de superioritate clară a combinațiilor pe bază de PD-1 față de sunitinib la acest subgrup de pacienți și a eficacității noninferioare a sunitinib și pazopanib demonstrat de studiul COMPARZ.

Pazopanib (toate grupurile de risc)

Pazopanib este un inhibitor oral multidirecționat de TK (TKI)/angiogeneză al VEGFR, PDGFR-α și -β și al receptorului factorului de celule stem (c-KIT). Siguranța și eficacitatea medicamentului au fost evaluate într-un studiu deschis de fază III. Pacienții cu ccRCC avansat care au primit 0-1 tratamente anterioare au primit fie pazopanib, fie placebo. PFS a fost semnificativ mai lungă și ORR a fost semnificativ mai mare cu pazopanib față de placebo în subpopulația naïva la tratament, dar nu a existat nicio diferență în OS între cele două grupuri. Toxicitatea notabilă de grad 3 a fost hepatotoxicitatea, indicată de niveluri crescute de alanină ( 30%) și aspartat(21%) transaminaze. Prin urmare, este esențială monitorizarea funcției hepatice înainte și în timpul tratamentului cu medicamentul. Cele mai frecvente reacţii adverse (care au apărut la cel puţin 10% dintre pacienţi), de orice grad, în  studiile clinice efectuate la pacienţi cu CCR au inclus: diaree, modificarea culorii părului, hipopigmentare cutanată, erupţie exfoliativă, hipertensiune arterială, greaţă, cefalee, fatigabilitate, anorexie, vărsături, disgeuzie, stomatită, scădere ponderală, durere, creştere a valorii serice a alaninaminotransferazei şi creştere a valorii serice a aspartat aminotransferazei.

În plus, studiul de non-inferioritate COMPARZ al sunitinibului față de pazopanib a arătat că aceste două medicamente au o siguranță și eficacitate similare. Pazopanib este conditionat sub forma de comprimate de 200mg sau 400mg.  Doza recomandată de pazopanib pentru tratamentul CCR este de 800 mg o dată pe zi pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.

Sunitinib (toate grupurile de risc)

Sunitinib este un inhibitor de multikinaze care vizează mai multi receptori tirozin kinazici, inclusiv PDGFR-α și -β; VEGFR-1, -2 şi -3; c-KIT; tirozin kinaza 3 asemănătoare FMS (FLT3); receptorul factorului-1 de stimulare a coloniilor (CSF-1R); și receptorul factorului neurotrofic (RET). Eficacitatea sunitinibului in primă linie a fost studiată într-un studiu randomizat de fază III, în care pacienții cu CCR metastatic au primit fie sunitinib, fie IFN-α. Mediana PFS a fost mai mare la cei care au primit sunitinib în toate grupurile de risc. Rezultatele actualizate au demonstrat o tendință puternică către avantajul OS al sunitinibului față de IFN-α în prima linie. Pe baza acestor date, grupul include sunitinib de primă linie ca categorie 2A, un alt regim recomandat pentru pacienții cu ccRCC in toate grupele de risc.

Este conditionat sub forma de capsule de 12,5mg, 25mg, 37,5mg si 50mg. În cazul MRCC, doza recomandată de Sutent este de 50 mg administrată pe cale orală o dată pe zi, timp de 4 săptămâni consecutive, urmat de o perioadă liberă de 2 săptămâni (Schema 4/2)  pentru un ciclu complet de 6 săptămâni, pana la progresia bolii sau reactii adverse intratabile.

Reacţiile adverse cele mai grave asociate tratamentului cu sunitinib, unele letale, sunt insuficienţă

renală, insuficienţă cardiacă, embolie pulmonară, perforaţie gastro-intestinală şi hemoragii (de

exemplu a tractului respirator, gastro-intestinală, hemoragie tumorală, a tractului urinar şi hemoragii

cerebrale). Cele mai frecvente reacţii adverse, indiferent de gradul de severitate au inclus scăderea apetitului, tulburări ale gustului, hipertensiune arterială, fatigabilitate, tulburări gastro-intestinale (de exemplu diaree, greaţă, stomatită, dispepsie şi vărsături), depigmentarea pielii şi eritrodizestezie palmo-plantară. Aceste simptome se pot diminua pe parcursul tratamentului. Hipotiroidismul se poate dezvolta pe durata tratamentului. Tulburările hematologice (de exemplu neutropenie, trombocitopenie şi anemie) se numără printre cele mai frecvente reacţii adverse la medicament.

TRATAMENTE DE PRIMĂ LINIE, UTIL ÎN ANUMITE CIRCUMSTANȚE

Supraveghere activă pentru pacienții selectați, asimptomatici, cu ccRCC

Un subgrup de pacienți cu ccRCC avansat prezintă o progresie indolentă a bolii și ar putea beneficia de supraveghere activă inițială din cauza toxicității terapiilor sistemice. Un studiu de fază II cu pacienți cu CCR metastatic, asimptomatici și naivi tratați a urmărit pacienții aflați sub supraveghere activă prin evaluare radiografică la intervale definite, până când s-a luat decizia de a iniția terapia sistemică. Din cei 48 de pacienți incluși în analiză, timpul median de supravegherea de la înregistrare până la inițierea terapiei sistemice a fost de 14,9 luni. Acest studiu a demonstrat că un subgrup de pacienți cu ccRCC avansat poate fi supus supravegherii active în siguranță înainte de a începe terapia sistemică. Prin urmare, grupul a inclus supravegherea activă ca o categorie 2A, opțiune utilă în anumite circumstanțe pentru pacienții selecționați, asimptomatici, cu ccRCC cu risc favorabil.

Axitinib (toate grupurile de risc)

Ca terapie de linia a doua pentru pacienții cu ccRCC, tratamentul cu axitinib a condus la ORR mai mare și la o SFP mediană mai lungă în comparație cu sorafenib. Într-un studiu randomizat de fază III, pacienții netratați anterior au primit fie axitinib, fie sorafenib; PFS mediană nu a fost semnificativ mai lungă la pacienții cărora li s-a administrat axitinib comparativ cu sorafenib, dar a avut un profil de toxicitate acceptabil. Pe baza acestor date, grupul a inclus axitinib de primă linie ca o opțiune de categorie 2B, utilă în anumite circumstanțe pentru pacienții cu CCRC pentru toate grupele de risc. Axitinib este un inhibitor de tirozin kinază cu activitate puternică şi selectivă asupra receptorilor factorului de creştere al endoteliului vascular (VEGFR)-1, VEGFR-2 şi VEGFR-3. Aceşti receptori sunt implicaţi în angiogeneza patologică, creşterea tumorală şi progresia metastatică a neoplasmului. S-a demonstrat că axitinib inhibă puternic proliferarea şi supravieţuirea celulelor endoteliale mediate prin VEGF. Cele mai frecvente (≥ 20%) reacţii adverse observate după tratamentul cu axitinib au fost diaree, hipertensiune arterială, fatigabilitate, scăderea apetitului alimentar, greaţă, scădere ponderală, disfonie, sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară (sindrom mână-picior), hemoragie, hipotiroidism, vărsături, proteinurie, tuse şi constipaţie. Doza recomandată este de axitinib 5 mg de două ori pe zi

Temsirolimus (pacienți cu risc crescut/intermediar)

Temsirolimus este un inhibitor al proteinei mTOR. Studiul ARCC randomizat, deschis, de fază III, a înrolat pacienți netratați anterior cu CCR avansat, care aveau trei sau mai mulți factori de prognostic nefavorabil. Pacienții au primit IFN-α singur, temsirolimus singur sau combinația de temsirolimus și IFN-α. Cei care au primit temsirolimus singur au prezentat o îmbunătățire a OS și a PFS mediană față de cei care au primit IFN-α singur sau terapie combinată. Pe baza acestor date, s-a inclus ca terapie de prima linie temsirolimus, ca o opțiune de categorie 3, opțiune utilă în anumite circumstanțe pentru pacienții cu ccRCC cu risc crescut si intermediar.

Este conditionat in flacoane, cu Torisel 30 mg concentrat şi solvent pentru soluţie perfuzabilă Doza de temsirolimus recomandată pentru CCR în stadiu avansat este de 25 mg, administrată în perfuzie intravenoasă pe durata a 30-60 de minute, o dată pe săptămână. Tratamentul reacţiilor adverse suspectate poate necesita întreruperea temporară a tratamentului şi/sau reducerea dozei de temsirolimus. În cazul în care o reacţie adversă suspectată nu poate fi controlată prin amânări ale administrării dozei, doza de temsirolimus poate fi redusă în trepte de câte 5 mg pe săptămână.
Pacienţilor trebuie să li se administreze intravenos 25 mg până la 50 mg difenhidramină (sau un antihistaminic similar) cu aproximativ 30 minute înainte de administrarea fiecărei doze de temsirolimus. Reacţiile adverse (de toate gradele) apărute la cel puţin 20% dintre pacienţi în studiile de înregistrare  în CCR includ anemia, greaţa, erupţiile cutanate tranzitorii (incluzând erupţii, erupţii pruriginoase, erupţii maculopapulare, erupţii pustulare), scăderea apetitului alimentar, edemul, astenia, fatigabilitatea, trombocitopenia, diareea, pirexia, epistaxisul, inflamaţia mucoaselor, stomatita, vărsăturile, hiperglicemia, hipercolesterolemia, disgeuzia, pruritul, tusea, infecţiile, pneumonia, dispneea.

TERAPIE SISTEMICĂ PENTRU PACIENȚII CU CCR CU CELULE NON-CLARE (NCCRCC)

Studiile clinice cu agenți țintiți s-au concentrat predominant pe pacienții cu CCR cu celule clare datorită prevalenței mari a ccRCC. Datele din recenzii sistematice, meta-analize și studii de fază II cu agenți țintiți arată, de asemenea, o anumită activitate la pacienții cu nccRCC. În comparație cu răspunsurile în ccRCC, totuși, ratele de răspuns cu acești agenți sunt semnificativ mai mici pentru nccRCC. Prin urmare, conform Panelului NCCN  înscrierea în studiile clinice este strategia preferată pentru nccRCC.

1. B) HISTOLOGIE PREDOMINENT CU CELULE NONCLARE, CARCINOM PAPILAR(TERAPIE DE LINIA I A ):

Regimuri preferate

-Cabozantinib(preferat)

-Sunitinib(preferat)

-Temsirolimus(categoria 1 pentru pacientii cu riec crescut si 2A pentru restul)

Alte regimuri recomandate

-Lenvatinib+everolimus

-Pembrolizumab

-Nivolumab

-Savolitinib in tumorile determinate de mutatii MET

 Utili in anumite circumstante

-Axitinib

-Bevacizumab

-Bevacizumab + Erlotinib pentru pacienti selectati RCC avansat papilar

-Bevacizumab + Everolimus pentru pacienti selectati RCC avansat papilar

-Erlotinib

-Everolimus

-Pazopanib

Best suportive care(BSC) poate include: radioterapie paliativa, metastazectomie, tehnici ablative pentru boala oligometastatica, bisfosfonati sau inhibitorii liganzilor RANK pentru metastaze osoase

Regimuri preferate

Cabozantinib

Pe baza studiului randomizat de fază II SWOG 1500, s-a inclus cabozantinib ca opțiune preferată de categoria 2A pentru pacienții cu nccRCC. Pacienții cărora li sa administrat cabozantinib au avut PFS semnificativ mai lung și un ORR mai mare decât cei care au primit sunitinib; cu toate acestea, OS a fost similar între cele două grupuri. Pentru nccCCR doza recomandată de Cabozantinib este de 60 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai beneficiază din punct de vedere clinic în urma terapiei sau până când toxicitatea atinge un nivel inacceptabil.

Sunitinib

Două studii randomizate de fază II recente au comparat sunitinib de primă linie cu everolimus de primă linie la pacienții cu NccRCC. Studiul a constatat că sunitinib a redus semnificativ riscul de progresie în comparație cu everolimus în terapia de primă linie. Cu toate acestea, nu au fost găsite diferențe semnificative între TKI și tratamentul cu inhibitor mTOR pentru OS și ORR. Pe baza acestora data, sunitinib este listat ca a categorie 2A, optiune preferata pentru pacientii cu nccRCC. Doza recomandată de Sutent este de 50 mg administrată pe cale orală o dată pe zi, timp de 4 săptămâni consecutive, urmat de o perioadă liberă de 2 săptămâni (Schema 4/2)  pentru un ciclu complet de 6 săptămâni, pana la progresia bolii sau reactii adverse intratabile.

Temsirolimus

O analiză retrospectivă de subgrup a studiului global de fază III ARCC a demonstrat beneficiul temsirolimus nu numai în ccRCC, ci și în nccRCC. La pacienții cu nccRCC (predominant CCR papilar), OS mediană a fost de 11,6 luni cu temsirolimus și 4,3 luni cu IFN-α.  Temsirolimus este o opțiune utilă în anumite circumstanțe. pentru nccRCC; are o recomandare de categoria 1 pentru pacienții cu risc crescut și o recomandare de categoria 2A pentru pacienții cu risc favorabil/intermediar. Doza de temsirolimus recomandată pentru CCR în stadiu avansat este de 25 mg, administrată în perfuzie intravenoasă pe durata a 30-60 de minute, o dată pe săptămână.

ALTE REGIMURI RECOMANDATE

Lenvatinib cu Everolimus

Panelul NCCN considera că tratamentul cu lenvatinib/everolimus a dus la rezultate îmbunătățite ale pacienților în toate subtipurile de nccRCC. Schema utilizata a fost lenvatinib 18 mg/zi plus everolimus  5 mg/zi administrat oral în cicluri continue de 28 de zile până la progresia bolii sau la efecte toxice inacceptabile.

Nivolumab

Pe baza datelor, grupul NCCN consideră nivolumab, un alt regim recomandat pentru pacienții cu nccRCC de categorie 2A. Schema folosita a fost nivolumab (3 mg per kilogram de greutate corporală) la fiecare 2 săptămâni pana la progresia bolii sau intoleranta intratabila.

Pembrolizumab

Pe baza datelor din studii, s-a adăugat pembrolizumab ca alt regim recomandat de categorie 2A, pentru pacienții cu nccRCC. Doza administrata a fost pembrolizumab 200 mg intravenos o dată la 3 săptămâni timp de ≤ 24 de luni.

Savolitinib

Savolitinib este un inhibitor al factorului de tranziție epitelială mezenchimală a receptorului tirozin kinazei (MET) care este dezvoltat pentru tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) metastatic, carcinomului renal papilar și cu celule clare (RCC), cancerul gastric și cancerul colorectal. Savolitinib a primit recent aprobarea în China pentru tratamentul NSCLC metastatic cu modificări ale exonului 14 MET.

Savolitinib a arătat date încurajatoare de eficacitate și un profil de siguranță îmbunătățit în comparație cu sunitinib (Sutent) ca tratament pentru pacienții cu carcinom cu celule renale papilare (RCC) determinat de alterari ale MET.

UTIL ÎN ANUMITE CIRCUMSTANȚE REGIMURI

Axitinib

Se considera axitinib util în anumite circumstanțe ca o opțiune de categorie 2A pentru pacienții cu nccRCC.

Pacienții cu NccRCC metastatic sau recurent confirmat histologic au primit 5 mg axitinib de două ori pe zi. Utilizarea anterioară a inhibitorilor căii factorului de creștere endotelial vascular nu a fost permisă.

Bevacizumab

S-a inclus bevacizumab ca o categorie 2A, opțiune utilă în anumite circumstanțe pentru pacienții cu nccRCC. Bevacizumab în doză de 15 mg/kg IV a fost administrat la fiecare trei săptămâni la pacienții cu carcinom renal papilar metastatic sau nerezecabil. Pacienților li s-a cerut să aibă o boală măsurabilă, ECOG PS 0 sau 1 și o funcție adecvată a organelor.

Bevacizumab cu Erlotinib pentru RCC papilar avansat, inclusiv leiomiomatoză ereditară și carcinom cu celule renale (HLRCC) – RCC asociat

HLRCC este o afecțiune ereditară în care pacienții afectați sunt expuși riscului de a dezvolta leiomioame cutanate și uterine, precum și o formă agresivă de cancer de rinichi papilar. Bevacizumab în combinație fie cu erlotinib, fie cu everolimus este în prezent investigat pentru tratamentul RCC papilar avansat, inclusiv HLRCC. Schema de tratament a fost everolimus 10 mg oral o dată pe zi plus bevacizumab 10 mg/kg intravenos la fiecare 2 săptămâni.

Pe baza studiilor se recomandă bevacizumab plus erlotinib ca o categorie 2A, opțiune utilă în anumite circumstanțe pentru pacienții selectați cu NccRCC și histologie papilară, inclusiv HLRCC. Toți pacienții au primit bevacizumab 10 mg/kg IV la fiecare 2 săptămâni și erlotinib 150 mg pe cale orală zilnic

Bevacizumab cu Everolimus

Pacienții cu tumori care au conținut elemente papilare sau cromofobe apreciabile au prezentat PFS și ORR semnificativ mai mari decât alte histologii.

Pe baza studiilor se recomandă bevacizumab plus everolimus ca o opțiune de categoria 2A, utilă în anumite circumstanțe pentru pacienții cu nccRCC.

Schema de tratament a fost everolimus 10 mg oral o dată pe zi plus bevacizumab 10 mg/kg intravenos la fiecare 2 săptămâni.

Everolimus

Pe baza studiilor s-a inclus everolimus ca o optiune de categorie 2A, utilă în anumite circumstanțe pentru pacienții cu nccRCC.  Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat atât timp cât  se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile

Au fost inclusi pacienți cu mRCC măsurabil sau nemăsurabil de orice histologie care au fost intoleranți sau au progresat în timpul tratamentului cu VEGFR-TKI pentru a evalua siguranța pe termen lung a everolimus 10 mg pe zi.

Pazopanib Pe baza datelor, se consideră pazopanib o opțiune de categoria 2A, utilă în anumite circumstanțe pentru pacienții cu NccRCC. Doza recomandată de pazopanib pentru tratamentul CCR este de 800 mg o dată pe zi pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila. Pacienții cu NccRCC local avansat sau metastatic, cu excepția tumorilor canalului colector sau de tip sarcomatoid, au primit 800 mg/zi de pazopanib zilnic până la progresia bolii sau toxicitate intolerabilă.

TERAPIE SISTEMICA LINIA A II

Histologie predominent cu celule clare(terapie ulterioara):

Regimuri preferate

-Cabozantinib (categoria 1, preferat)

-Lenvatinib+everolimus(categoria1)

-Nivolumab (categoria 1, preferat)

 

Alte regimuri

-Axitinib(categoria 1)

-Axitinib+pembrolizumab

-Cabozantinib+nivolumb

-Ipilimumab + Nivolumab

-Lenvatinib + Everolimus

-Pazopanib

-Sunitinib

-Tivozanib

-Axitinib+avelumab(categoria3)

–Best suportive care(BSC) poate include: radioterapie paliativa, metastazectomie, tehnici ablative pentru boala oligometastatica, bisfosfonati sau inhibitorii liganzilor RANK pentru metastaze osoase

Lenvatinib+everolimus

In 2016, FDA din SUA a aprobat capsulele de lenvatinib în combinație cu everolimus, pentru tratamentul carcinomului renal avansat în urma unei terapii anti-angiogenice anterioare.

Studiul a randomizat 153 de pacienți 1:1:1 la lenvatinib 18 mg plus everolimus 5 mg (N=51), lenvatinib 24 mg în monoterapie (N=52) sau everolimus 10 mg în monoterapie (N=50). Toate medicamentele au fost administrate oral o dată pe zi. Metastazele au fost prezente la 95% dintre pacienți.

Doza și schema recomandate sunt lenvatinib 18 mg plus everolimus 5 mg administrate pe cale orală o dată pe zi.

Cele mai frecvente reacții adverse (mai mari de 30%) la lenvatinib în asociere cu everolimus au fost diaree, oboseală, artralgie/mialgie, scăderea poftei de mâncare, vărsături, greață, stomatită/inflamație orală, hipertensiune arterială, edem periferic, tuse, dureri abdominale, dispnee, erupții cutanate, scădere în greutate, evenimente hemoragice și proteinurie. Diareea a crescut cu combinația de lenvatinib plus everolimus, 19 % grad 3-4.

Tivozanib

FDA a aprobat tivozanib pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom cu celule renale avansat (RCC) recidivat/refractar în urma a două sau mai multe terapii sistemice anterioare. Tivozanib este un VEGF-TKI cu selectivitate ridicată pentru receptorii VEGF 1-3. TIVO-3 un studiu de fază 3, multicentric, randomizat, controlat, deschis a fost conceput pentru a compara eficacitatea și siguranța tivozanibului (un inhibitor puternic și selectiv al VEGFR) cu cele ale sorafenibului ca terapie de linia a treia sau a patra la pacienții cu carcinom renal metastatic. Pacienții au fost stratificați în funcție de categoria de risc  și tipul de terapie anterioară și au fost randomizați (1:1) la tivozanib 1,5 mg pe cale orală o dată pe zi, 3 saptamani cu 1 saptamana pauza, intr-un ciclu de 4 saptamani sau sorafenib 400 mg oral de două ori pe zi continuu. Studiul a arătat că tivozanib ca terapie de linia a treia sau de linia a patra a îmbunătățit supraviețuirea fără progresie și a fost mai bine tolerat în comparație cu sorafenib la pacienții cu carcinom renal metastatic. Pacienții care au primit tivozanib au avut PFS semnificativ mai lung decât cei cărora li s-a administrat sorafenib; OS a fost similar între cele două grupuri. Pe baza acestor date, se consideră tivozanib ca o altă opțiune (categorie 2A), de terapie ulterioară recomandată pentru pacienții cu ccRCC.

TERAPIA SISTEMICA SPECIFICA PENTRU PACIENȚI CU CCR EREDITAR CONFIRMAT

Desi RCC ereditar este relativ rar (aproximativ 3% din toate cazurile de RCC), s-a considerat că este important să se ofere recomandări pentru pacienții cu un sindrom ereditar suspectat sau confirmat asociat cu RCC. În consecință, ghidurile descriu acum șapte dintre cele mai frecvente sindroame ereditare de RCC care pot predispune pacienții la RCC: sindromul de predispoziție tumorală BAP1 (BAP1-TPDS), sindromul Birt-Hogg-Dubé(BHDS), HLRCC, carcinom renal papilar ereditar (HPRC), sindrom de paragangliom/feocromocitom ereditar (PGL/PCC), complex de scleroză tuberoasă (TSC) și boala VHL.

HRPC(carcinom renal papilar ereditar).

Se recomanda in anumite circumstante Erlotinib +Bevacizumab

S-a administrat bevacizumab 10 mg/kg IV la fiecare 2 săptămâni și erlotinib 150 mg pe cale orală zilnic

TSC(complex de scleroză tuberoasă)

Se recomanda in anumite circumstante Everolimus

Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat atât timp cât  se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile

VHL(sindrom von Hippel-Lindau)

Regim preferat: Belzutifan

Util in anumite circumstante: Pazopanib

Belzutifan

În august 2021, FDA a aprobat belzutifanul pentru tratamentul pacienților cu RCC asociat bolii VHL care necesită terapie pentru RCC, dar nu necesită intervenție chirurgicală imediată.

Belzutifan este o moleculă mică foarte selectivă care inhibă funcția factorului de transcripție HIF-2α. Ca rezultat, semnalizarea hipoxică în celulele canceroase este afectată, blocând transcrierea mai multor gene implicate în creșterea, proliferarea celulelor canceroase și formarea anormală a vaselor de sânge.

Belzutifan a fost administrat oral 120 mg o dată pe zi repartizat in trei doze de 40 mg. Studiul-004, un studiu clinic deschis, de fază II, a înrolat 61 de pacienți cu RCC asociat VHL; 77% au suferit anterior o intervenție chirurgicală. Rata de răspuns obiectiv a fost de 25% per total. Obiectivul principal de eficacitate a fost ORR, care a fost de 49%.  35% din pacienti au luat medicamentul peste 12 luni. Dintre respondenți, 56% au avut un răspuns care a durat mai mult de 6 luni. Răspunsurile au fost observate la pacienții care prezentau leziuni pancreatice (77%) și hemangioblastoame ale sistemului nervos central (30%).

Pazopanib

Se consideră, de asemenea, pazopanib-ul ca o opțiune de categoria 2A, utilă în anumite circumstanțe pentru pacienții cu leziuni nemetastatice asociate bolii VHL. Într-un studiu de fază II, pazopanib a condus la o ORR de 42% și o rată de răspuns specifică tumorii renale de 52% la 31 de pacienți cu boală VHL.

Doza recomandată de pazopanib pentru tratamentul CCR este de 800 mg o dată pe zi pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.

SCHEME DE TERAPIE SISTEMICA IN CANCERUL RENAL

STADIUL III ADJUVANT

Sunitinib (Categoria 3)

Zilele 1-28: Sunitinib 50 mg pe cale orală o dată pe zi.

Repetați ciclul de 6 săptămâni (4 săptămâni de tratament, urmate de 2 săptămâni de pauză) timp de 1 an.

Pembrolizumab(optional) in stadiile cu risc intermediar si crescut(T3, T4, N1)

Pembrolizumab 200 mg in in 30 de minute la 3 saptamani timp de 1 an

CANCER RENAL METASTATIC CU CELULE CLARE LINIA I-A

Grup de risc favorabil                                                

Lenvatinib–pembrolizumab                              

Axitinib–pembrolizumab                                    

Cabozantinib–nivolumab                                   

 Lenvatinib–pembrolizumab

Lenvatinib 20 mg oral odata /zi plus

Pembrolizumab 200 mg IVP in 30 de minute

Repeta la  la 3 saptamani pana la progresia bolii sau efecte adverse intratabile

 Axitinib + Pembrolizumab

Ziua 1: Pembrolizumab 200 mg IV timp de 30 de minute.

Repetați ciclul la 3 săptămâni pentru maximum 35 de cicluri, cu:

Zilele 1-28: Axitinib 5-10 mg de două ori pe zi.

Repetați ciclul la fiecare 4 săptămâni pana la progresia bolii sau efecte adverse intratabile

Cabozantinib–nivolumab

Nivolumab 240 mg IV in perfuzie de 30 de minute la 2 saptamani plus

Cabozantinib  40 mg PO odata pe zi

Repeta la 2 saptamani pana la progresia bolii sau efecte adverse intratabile

 Grupe de risc intermediar si crescut

Ipilimumab–nivolumab

Lenvatinib–pembrolizumab

Axitinib–pembrolizumab

 Ipilimumab–nivolumab

Nivolumab 3 mg/kgc IV in perfuzie de 30 minute  plus

Ipilimumab 1 mg per kilogram intravenos

Repeta  la fiecare 3 săptămâni timp de patru doze,

urmat de nivolumab 3 mg per kilogram la fiecare 2 săptămâni pana la progresia bolii sau efecte adverse intratabile

 Lenvatinib–pembrolizumab

Lenvatinib 20 mg oral odata /zi plus

Pembrolizumab 200 mg IVP in 30 de minute

Repeta la  3 saptamani pana la progresia bolii sau efecte adverse intratabile

Axitinib + Pembrolizumab

Ziua 1: Pembrolizumab 200 mg IV timp de 30 de minute.

Repetați ciclul la 3 săptămâni pentru maximum 35 de cicluri, cu:

Zilele 1-28: Axitinib 5-10 mg de două ori pe zi.

Repetați ciclul la fiecare 4 săptămâni pana la progresia bolii sau efecte adverse intratabile

Terapie alternativa la ICI

O terapie sistemică VEGFR care nu are fost data anterior

Sunitinib

Sunitinib 50mg/zi timp de 4 saptamani cu pauza de 2 saptamani sau

Sunitinib 50 mg/zi timp de 2 saptamani cu 1 saptaman pauza

Repeta pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Pazopanib

Pazopanib 800mg/zi pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Temsirolimus

Ziua 1 Temsirolimus 25mg IV in 30-60 minute.

Repeta saptamanal pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Tivozanib

Tivozanib a fost administrat oral în doză de 1,5 mg o dată pe zi, timp de 3 săptămâni, urmată de o săptămână de pauză.

Repeta la 28 de zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Axitinib

Axitinib  5 mg X2 /zi pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Cabozantinib

Cabozantinib 60 mg/zi pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

CANCER RENAL AVANSAT PAPILAR CU CELULE NONCLARE

Regimuri preferate

Cabozantinib

Cabozantinib 60 mg/zi pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Sunitinib

Sunitinib 50mg/zi timp de 4 saptamani cu pauza de 2 saptamani sau

Sunitinib 50 mg/zi timp de 2 saptamani cu 1 saptaman pauza

Repeta pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Everolimus

Everolimus 10 mg o dată pe zi.

Tratamentul trebuie continuat atât timp cât  se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile

Regimuri alternative

Pembrolizumab

Pembrolizumab 200 mg IVP in 30 de minute

Repeta la  3 saptamani pana la progresia bolii sau efecte adverse intratabile

Nivolumab

Nivolumab 240 mg IV in perfuzie de 30 de minute la 2 saptamani

Repeta la  2 saptamani pana la progresia bolii sau efecte adverse intratabile

Lenvatinib +everolimus

lenvatinib 18 mg/zi plus

everolimus  5 mg/zi administrat oral

în cicluri continue de 28 de zile până la progresia bolii sau efecte toxice inacceptabile.

Bevacizumab

Ziua1: Bevacizumab 10mg/kg IV.

Repeta ciclul la 2 saptamani

Bevacizumab+Erlotinib (pentru RCC avansat papilar, inclusivHLRCC)

Zilele 1-28: Erlotinib 150mg oral odata pe zi

Zlele 1 si 15: Bevacizumab 10mg/kg IV.

Repeta ciclul la 4 saptamani

Temsirolimus (grupa de risc crescut/  intermediar/scazut

Ziua 1 Temsirolimus 25mg IV in 30-60 minute.

Repeta saptamanal pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Paclitaxel + Carboplatin(numai pentru pacientii cu tumori ai ductelor colectoare sau subtipul medular; categoria2A)

Ziua 1: Paclitaxel 175mg/m² IV in 3 ore, urmat de:

Ziua 1: Carboplatin AUC 5-6 IV in 30 minute.

Repeta ciclul la 3 saptamani pentru 6 cicluri

Gemcitabine + Carboplatin (numai pentru pacientii cu tumori ai ductelor colectoare sau subtipul medular; categoria2A)

Zilele 1 si 8: Gemcitabine 1.250mg/m² IV in 30 minute

Ziua 1: Carboplatin AUC 5 IV in 30 minute.

Repeta ciclul la 3 saptamani pentru 6 cicluri

Gemcitabine + Cisplatin (numai pentru pacientii cu tumori ai ductelor colectoare sau subtipul medular; categoria2A)

Zilele 1 si 8: Gemcitabine 1.250mg/m² in 30 minute

Ziua 1: Cisplatin 70mg/m2 in 60 minute.

Repeta ciclul la 3 saptamani pentru 6 cicluri

Pazopanib

Pazopanib 800mg/zi pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Axitinib

Zilele 1-28: Axitinib 5-10mg oral X2/zi

Repeta la 4 saptamani

RADIOTERAPIA

În general tumorile renale sunt relativ radiorezistente. Are un rol important în paliaţia carcinomului renal metastatic. Este utilizată în controlul sângerării şi durerii datorate tumorii primare şi în paliaţia simptomelor datorate metastazelor osoase şi metastazelor cerebrale.

Metastazele scheletale de obicei răspund cu ameliorarea marcată a durerii şi adesea necroza completă a tumorii. S-a notat dispariţia metastazelor pulmonare şi ale peretelui abdominal după radioterapie în doze mici.

–Radioterapia pe loja renală la pacienţii la care tumora a fost incomplet rezecată este ineficientă.

Radioterapia are un rol limitat în managementul primar al cancer renal. Cu toate acestea, este utilizata în multe situatii clinice diferite în special pentru recurente locale inoperabile si boala metastatică.

–Nu există nici un rol pentru radioterapie in situatie neoadjuvanta sau adjuvanta

–Radioterapia poate fi utilizata pentru a trata boala locala sau recurenta inoperabila cu scopul de a îmbunătăți controlul local. Pentru pacienții la care o intervenție chirurgicală nu este posibilă din cauza unui status de performanta prost sau starea clinică necorespunzătoare a pacientului, radioterapia poate fi utilizată ca alternativă în cazul în care alte tratamente locale, de exemplu ablație prin radiofrecvență, nu sunt adecvate.

-Radioterapia este un tratament eficient pentru paliatia locala și boala metastatica simptomatică sau pentru a preveni progresia bolii metastatice în sedii critice: oase, creier. Pentru metastazele osoase simptomatice, radioterapia locală poate oferi ameliorarea simptomelor în până la două treimi din cazuri cu raspunsuri simptomatice complete în 20%-25%.

-Pentru gestionarea compresiei maduvei spinarii, un status de performanta bun si boala metastatica limitata sunt factori de prognostic favorabil. La acei pacienți care pot să se supună intervenții chirurgicale, utilizarea de chirurgie si radioterapie a fost raportată sa îmbunătățeasca supraviețuirea și mentinerea mersului, comparativ cu iradiere singură.

-În abordarea terapeutică a pacienților cu metastaze cerebrale, utilizarea de corticosteroizi poate oferi o ameliorare temporara eficace a simptomelor cerebrale. Radioterapia craniana completa cu 20-30 Gy în 4-10 fracțiuni este eficienta în controlul local și poate fi îmbunătățită cu radioterapia craniană stereotactica în special pentru subgrupul de pacienți cu o singura leziune inoperabila.

Bisfosfonatii

Terapia cu acid zoledronic (bisfosfonat) a fost demonstrat ca reduce evenimentele scheletale la pacienții cu metastaze osoase din cauza CCR. Alti agenti noi, altii decât bifosfonați (de exemplu, alpharadin și denosumab), sunt în prezent disponibili, dar utilizarea lor specifica in cancerul de rinichi este inca cercetata.

PROGNOSTIC

       Supravieţuirea la 3 ani la pacienţii netrataţi este de 4%  iar la 5 ani de 1-2%.

1. Invazia ganglionară este un factor prognostic prost şi se asociază cu o supravieţuire la 5 ani de 20%.
2. Invazia tumorală în grăsimea perirenală reprezintă un factor prognostic nefavorabil ce scade supravieţuirea la 5 ani la ≈45%.
3. Extensia tumorii la organele contigue este un factor prognostic nefavorabil şi se asociază cu o scădere a supravieţuirii la 5 ani.
4. Markerii histologici nefavorabili:

-tumorile cu componentă sarcomatoidă

-grad histologic mare

-aneuploidia

5. La pacienţii cu boală metastatică supravieţuirea la 5 ani este de 5-10%.

O constatare mai sigură este numărul de situsuri metastatice prezente, ceea ce oferă o estimare aproximativa. Cele mai multe studii au descoperit că pacienții cu un număr mai mare de situsuri metastatice (mai mult de doua) sunt asociate în mod independent cu o probabilitate de deces de cel puțin două ori mai mare. În mod similar, pacienții cu un interval scurt de la diagnosticul inițial al CCR până la aparitia metastazelor au un rezultat mai grav, probabil ca a reflectare a bolii cu creștere mai rapidă. Viteza crescută de sedimentare a eritrocitelor și proteina C reactivă au fost în mod constant factori independenți de prognostic prost. Pacienți cu trombocitoză (definită ca număr de trombocite >400.000/μL), un alt potențial marker al inflamației, s-a raportat că are un impact negativ asupra supraviețuirii mai ales la pacienții cu CCR localizat. De asemenea, s-a constatat în mod constant ca anemia este un factor de prognostic independent pentru un rezultat advers. Pacienții cu hemoglobină pretratament sub limita valorilor normale de laborator s-a dovedit ca au un risc de deces de două ori mai mare decât pacienții cu valori normale ale hemoglobinei. Calciu seric corectat >10 mg/dL și LDH >1,5 ori limita superioară a normalului au fost asociate cu un risc de deces de două până la trei ori mai mare.

Factori prognostici favorabili sunt:

-apariţia metastazelor la mai mult de 2 ani după nefrectomie

-status de performanţă bun

-prezenţa metastazelor pulmonare

Boală localizată  Două sisteme pot fi utilizate pentru a evalua riscul de progresie in tumorile renale localizate: scorul SSIGN( stadiul, gradingul si necroza) si UISS (Sistem Integrat de stadializare Universitatea Los Angelos,California). UISS furnizeaza informatii atat in boala localizata cat si in boala metastatica.

 

Caracteristici		Scor
Categoria T patologic	pT1	0
	pT1b	2
	pT2	3
	pT3a-4	4
Ganglioni	pNx sau pN0	0
	pN1 sau pN2	2
Marimea tumorala(cm)	<10	0
	≥ 10	1
Grad nuclear	1 sau 2	0
	3	1
	4	3
Necroza tumorala	Nu	0
	DA	1
Scor	Grup de risc	SV fara semne de boala la 5 ani(%)
0-2	Risc scazut	97,1
3-5	Risc intermediar	73,8
≥ 6	Risc crescut	31,2

 

Boala avansata

Scorul MSKCC(Memorial Sloane Kettering Cancer Centre) sau scorul Motzer  este folosit in aprecierea prognosticului in stadiul avansat de boala. Pacientii sunt clasificati in functie de prezenta sau nu a sase factori de risc:

–Statusul de performantă Karnofsky (PS) < 80%

-Hemoglobina < limita inferioară a valorilor normale (11,5g la F si 13 g la B)

-Timp < 1 an  de la diagnostic la inceputul  tratamentului sistemic

-calciu corectat peste limita superioară a valorilor normale (10 mg/dL)

-LDH >1,5 limita superioara a valorilor normale

In functie de numărul factorilor de risc prezenti, riscul este stratificat după cum urmează:

Numarul factorilor de risc	Grupa de risc	SV generala in luni	SV generala la 2 ani(%)
0	Favorabil	43 luni	75 %
1-2	Intermediar	27 luni	53 %
3-6	Prost	8,8 luni	7 %

International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium Criteria (IMDC).

-Timp < 1 an  de la diagnostic la inceputul  tratamentului sistemic

–Statusul de performantă Karnofsky (PS) < 80%

-Hemoglobina < limita inferioară a valorilor normale (11,5g/dl la F si 13 g/dl la B)

-calciu corectat peste limita superioară a valorilor normale (10 mg/dL)

-Neutrofilele mai mari decât limita superioară a valorilor normale(normal-2000-7000/mcl)

–Trombocitele mai mari decât limita superioară a valorilor normale(normal150.000-400.000/mcl)

Grupe de risc prognostic

Favorabil: niciun factor prognostic-                                            Supraviețuirea medie 20 de luni

Intermediar: unul sau doi factori prognostici prezenti         Supravietuirea medie 10  luni

Prost:   trei pana la sase factori prognostici                              Supravietuirea medie 4  luni

SUPRAVIEŢUIRE:

Rata  supravieţuirii la 5 ani în funcţie de stadiul boli:

> 90%                                                      I

75-96%                                                   II

59-70%                                                   III

16%                                                        IV

UMĂRIREA PACIENŢILOR

Urmărirea după tratamentul bolii localizate

După excizia chirurgicală, 20% până la 30% dintre pacienții cu tumori localizate prezintă recidivă. Metastaza pulmonară este cel mai frecvent loc de recidivă la distanță, care apare la 50% până la 60% dintre pacienți. Timpul median până la recidivă după intervenție chirurgicală este de 1 până la 2 ani, majoritatea recidivelor apar în decurs de 3 ani.

Pentru pacienții cu stadiul I

Pentru pacienții cu stadiile pT1a și pT1b care au suferit o nefrectomie parțială sau radicală, se recomandă:

– un istoric, un examen fizic și teste de laborator la 6 luni in primii 2 ani si ulterior, conform indicațiilor clinice.

-CT abdominală inițială, RMN (de preferat) sau ecografie în decurs de 3 până la 12 luni după intervenția chirurgicală renală, apoi anual timp de 3 – 5 ani, după cum este indicat clinic.

Un program sau o modalitate imagistică mai riguroasă poate fi luată în considerare dacă pacientul are margini pozitive sau caracteristici patologice adverse (de exemplu, sarcomatoid, RCC de gradul 3/4). Ratele de recidivă locală pentru tumorile mai mici după nefrectomie parțială sunt de 1,4% până la 2% față de 10% pentru tumorile mai mari.  Ca mai sus, poate fi luată în considerare un program sau o modalitate imagistică mai riguroasă dacă pacientul are margini pozitive sau caracteristici patologice adverse.

Pentru pacienții cu CCR în stadiul II-III, tumorile mai mari au un risc substanțial mai mare de recidivă locală și metastatică, ceea ce justifică o frecvență crescută de urmărire în comparație cu pacienții cu stadiile pT1a sau pT1b. Prin urmare, pentru acești pacienți, se recomandă:

– o anamneză și un examen fizic la fiecare 3 până la 6 luni timp de 3 ani, apoi anual timp de 5 ani.

Evaluarea ulterioară poate fi prelungită peste 5 ani la la discreția medicului, conform indicațiilor clinice.

-CT abdominal sau RMN inițial în decurs de 3 până la 6 luni după intervenție chirurgicală, urmat de CT, RMN (de preferat) sau ecografie la fiecare 3 până la 6 luni timp de cel puțin 3 ani și ulterior anual până la 5 ani. Există un dezacord cu privire la utilitatea ecografiei(US) la pacienții cu boală în stadiul III; prin urmare, este listată ca opțiune de categoria 2B în mod specific pentru pacienții cu boală în stadiul II.

-CT toracic inițial în decurs de 3 până la 6 luni după intervenție chirurgicală, urmată de continuarea imagistică (de preferință CT) la fiecare 3 până la 6 luni timp de cel puțin 3 ani și ulterior anual până la 5 ani.

În timp ce utilizarea imagistică US pentru urmărire este o opțiune pentru pacienții cu risc scăzut, CT este modalitatea preferată pentru cei cu risc ridicat de recidivă.

Imagistica de peste 5 ani poate fi efectuată conform indicațiilor clinice, iar imagistica suplimentară specifică locului (de exemplu, scanarea osoasă, imagistica creierului) poate fi efectuată în funcție de simptomele.

Pentru pacienții cu stadiul IV si boala nerezecabila chirurgical se recomandă o frecvență crescută a examinărilor comparativ cu pacienții cu stadiul III.

Se recomanda:

– istoric si examen fizic la fiecare 6-16 saptamani pentru pacientii care necesita terapie sistemica sau in functie de starea clinica.

-teste biochimice sunt recomandate in functie de necesitatile impuse de terapia folosita.

-imagistica toracică (cu CT) și scanare abdominala (CT sau RMN) initial inainte de terapie si apoi la 6-16 saptamani si in functie de starea pacientului.

 

 

Ultima actualizare: 25 12 2021 / Autor: Dr. Plesan Constantin