Ultima Actualizare: 07 09 2022/ Autor: Plesan Constantin

Cancerul Pulmonar cu celule Non-Mici

Generalitati

Cancerul pulmonar este principala cauză de deces prin cancer în Statele Unite. În 2020, se estimează că vor fi diagnosticate 228.820 de cazuri noi (116.300 la bărbați și 112.520 la femei) de cancer pulmonar și bronșic și se estimează că apar din cauza bolii 135.720 decese (72.500 la bărbați și 63.220 la femei). Doar 19% din toți pacienții cu cancer pulmonar sunt în viață la 5 ani sau mai mult după diagnostic si include atat pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) cat și pacientii cu cancer pulmonar cu celule mici (SCLC) . Între 2009 și 2015, rata generală de supraviețuire relativă la 5 ani pentru NSCLC a fost de 25% în Statele Unite.

Pacienții cu cancer pulmonar metastatic care sunt eligibili pentru terapii țintite sau imunoterapii supraviețuiesc acum mai mult, ratele de supraviețuire la 5 ani variază de la 15% la 50%, în funcție de biomarker. Astfel, ratele de deces pentru cancerul pulmonar au scăzut, deși există încă mai multe decese cauzate de cancerul pulmonar decât de cancerul de sân, prostată, colorectal și cancerele cerebrale combinate împreună.

Cancerul pulmonar este subdivizat în două categorii principale: cancer pulmonar cu celule mici (SCLC) și cancer pulmonar cu celule non-mici (NSCLC). NSCLC reprezintă aproximativ 85% din toate cazurile de cancer pulmonar. Histologic, NSCLC este împărțit în adenocarcinom, carcinom cu celule scuamoase (SCC) și carcinomul cu celule mari.

Cancerul pulmonar a fost o entitate rară la începutul anilor 1900, dar a devenit ulterior mult mai raspandit. Prevalența cancerului pulmonar este a doua dupa cea a cancerului de prostata la barbati si a cancerului de san la femei. Până la sfârșitul anilor 1900, cancerul pulmonar a devenit principala cauza de deces care poate fi prevenita in Statele Unite și recent, a depășit bolile de inima ca principala cauza a mortalitatii legata de fumat.

Cancerul pulmonar este principala cauza a mortalitatii legate de cancer la barbati si femei, nu numai în Statele Unite, ci și în întreaga lume. În 2016, boala este de asteptat sa produca aproximativ 158.000 de decese în Statele Unite, mai mult decat cancerul colorectal, de san si de prostata la un loc.  Tipurile de cancer pulmonar in Statele Unite, precum și în multe alte țări, s-au schimbat, de asemenea, în ultimele câteva decenii: frecvența adenocarcinomului a crescut, iar cea a SCC a scăzut.

Cele mai multe carcinoame pulmonare sunt diagnosticate intr-un stadiu avansat, care conferă un prognostic nefavorabil. Nevoia de a diagnostica cancerul pulmonar intr-un stadiu incipient și potențial curabil este astfel evidentă. În plus, cei mai mulți pacienți care dezvolta cancer pulmonar au fost fumatori si au afectiuni cardiace si pulmonare legate de fumat, ceea ce face terapia multimodala si chirurgia agresiva optiuni mai putin viabile.

Cancerul pulmonar este adesea insidios, care nu produce niciun simptom pana cand boala este avansată. În aproximativ 7-10% din cazuri, cancerul pulmonar este diagnosticat incidental la pacienți asimptomatici, atunci când o radiografie toracică efectuata din alte motive dezvăluie boala. Numeroase semne pulmonare pot fi asociate cu NSCLC. Manifestarile sistemice includ pierderea inexplicabila in greutate si febra.

Datorită importanței stadiului asupra procesului de luare a deciziilor terapeutice, toți pacienții cu NSCLC trebuie să fie stadializati  în mod adecvat. Un workup complet de stadializare pentru NSCLC trebuie efectuat pentru a evalua extensia bolii.

Tratamentul implica in primul rand o interventie chirurgicala, chimioterapie sau radioterapie. Deoarece cele mai multe tipuri de cancer pulmonar nu pot fi vindecate cu modalități terapeutice disponibile în prezent, aplicarea corespunzătoare a îngrijirilor paliative calificate este o parte importanta a tratamentului pacientilor cu NSCLC.

Fiziopatologie

Atât expunerea (mediu sau la locul de muncă) la anumiti agenți cat și susceptibilitatea unui individ la acești agenți se crede că ar contribui la riscul unui individ de a dezvolta cancer pulmonar. Fumatul activ este responsabil pentru aproximativ 90% din cazurile de cancer pulmonar.  Expuneri profesionale la agenți cancerigeni reprezintă aproximativ 9-15% din cazurile de cancer pulmonar.

Expunerea la agenți cancerigeni

Fumul de tutun contine mai mult de 300 de substanțe nocive, cu cel puțin 40 de agenți cancerigeni puternici cunoscuți. Hidrocarburi poliaromatice și derivați de nitrozamina ketonă derivata din nicotină (NNK) sunt cunoscuti de a provoca leziuni ADN-ului prin formarea de fragmente  ADN la modele animale. Benzo-A-pyrine  pare a induce semnalizarea moleculara, cum ar fi AKT, precum si mutatii in p53 si alte gene supresoare tumorale.

Cel mai frecvent factor de risc la locul de muncă pentru cancerul pulmonar este expunerea la azbest. Studiile au demonstrat ca expunerea la radon este asociata cu 10% din cazurile de cancer pulmonar, în timp ce poluarea aerului exterior justifica, probabil 1-2%.  In plus, preexistenta boli pulmonare non-maligne, cum ar fi boala pulmonară obstructivă cronică, fibroza pulmonară idiopatică și tuberculoza au fost asociate cu rate crescute de cancer pulmonar.

Actuala teorie “multiple hit” sugerează că o serie de insulte celulare toxice perturbă reproducerea ordonată genetică. Simptomele se dezvolta în cele din urmă datorita creșterii dezorganizate necontrolate care interferează cu anatomia locală sau la distanță sau cu procese fiziologice.

Un studiu efectuat de Ito et al evaluat schimbarea tipurilor histologice de cancer pulmonar în Japonia și Statele Unite în relatie cu trecerea de la la țigări fara filtru la tigari cu filtru. Studiul a stabilit că schimbarea tipurilor de țigări a modificat cel mai frecvent tip de cancer pulmonar, care s-a comutat de la SCC la adenocarcinom.

Susceptibilitate genetică

Tehnici avansate moleculare au identificat amplificarea oncogenelor si inactivarea genelor supresoare tumorale in NSCLC. Cele mai importante anomalii detectate sunt mutații care implică familia de oncogene ras. Familia de oncogene RAS are 3 membri: H-ras, K-ras și N-ras. Aceste gene codifică o proteină de pe suprafața interioară a membranei celulare cu activitatea guanozin trifosfatazei și pot fi implicate în transmiterea semnalului.

Studiile efectuate pe soareci sugereaza implicarea mutatiilor RAS in patogeneza moleculara a NSCLC. Studiile la om sugerează că activarea RAS contribuie la progresia tumorii la persoanele cu cancer pulmonar. Mutațiile genei RAS apar aproape exclusiv în adenocarcinom și se găsesc în 30% din aceste cazuri. Aceste mutații nu au fost identificate în adenocarcinoamele care s-au dezvoltat la persoanele care nu fumează. Mutația K-ras pare a fi un factor independent de prognostic.

Alte anomalii moleculare gasite in NSCLC includ mutatii in oncogene c-myc și craf si in genele supresoare tumorale din retinoblastom (Rb) și p53.

Două studii au documentat mutatii precoce si extinse in cazurile de cancer pulmonar care determina heterogenitate intratumorală pronuntata pe masura ce aceste cancere se manifestă clinic, ajutând astfel să explice de ce aceste cazuri, atât de des nu răspund la tratament. Un studiu efectuat de Zhang si colegii sai au identificat 20 din 21 de mutatii genetice de cancer cunoscute, in 11 adenocarcinoame pulmonare localizate. La follow-up, pacientii care au avut recidiva postchirurgicala au avut fracțiuni semnificativ mai mari de mutatii subclonale in tumorile lor primare.

Epidemiologie

Cancerul pulmonar este cel mai frecvent cancer in lume in prezent, el reprezentind 12,3% din toate cazurile noi de cancer. La barbati incidenta cea mai mare este observata in Europa(in special Europa de Est) si America de Nord. La femei incidenta cea mai mare este in America de Nord si Europa de Nord Vest. In Europa, in fiecare an, se diagnosticheaza aproximativ 400.000 de cazuri noi. Acesta reprezinta aproximativ 25% din toate cazurile noi de cancer bronhopulmonar la barbati si 6% din toate cazurile noi la femei.

Exista diferente in frecventa cancerului pulmonar intre diferitele regiuni si populatii din Europa. La barbati incidenta si riscul cumulativ este cel mai mare in Europa de Est. La femei incidenta cea mai mare se gaseste in Europa de Nord, aproape de 2 ori mai mare ca in Europa de Est si de Sud Est. La barbati rata mortalitatii scade in tarile Europei de Nord Vest(Regatul Unit, Finlanda) sau este scazut dar stabil(Suedia, Norvegia). In acelasi timp in multe tari din Europa de Est si Centrala s-a observat o crestere in rata mortalitatii(Ungaria, Romania).

Cancerul pulmonar este cel mai frecvent cancer reprezentând 14% din toate cancerele. Determina 28 %  din toate decesele prin cancer.

La femei cancerul pulmonar este prima cauza de deces cu 25% iar cancerul sânului este pe locul doi cu 16%.

Cancerul pulmonar este principala cauză de deces prin cancer în Statele Unite. În 2020, se estimează că vor fi diagnosticate 228.820 de cazuri noi (116.300 la bărbați și 112.520 la femei) de cancer pulmonar și bronșic și se estimează că apar din cauza bolii 135.720 decese (72.500 la bărbați și 63.220 la femei).

Aproximativ 85% din aceste cazuri sunt de așteptat să fie NSCLC.

La bărbații din SUA, incidenta cancerului pulmonar a scăzut de la mijlocul anilor 1980. La femeile din SUA, cu toate acestea, rata a scăzut doar de la mijlocul anilor 2000. Din 2004 până în 2013, incidența cancerului pulmonar a scăzut cu 2% pe an la bărbați și cu 1% pe an la femei.

Ratele de deces prin cancer pulmonar pentru femeile din SUA sunt printre cele mai ridicate din lume. Cu toate că în Statele Unite, ratele de deces sunt mai mari la bărbați decât la femei, ratele pentru bărbați din SUA sunt în continuare mai mici decât ratele pentru bărbați în mai multe alte țări. Aceste tendințe în ratele de deces din SUA  merg paralel cu prevalenta fumatului in ultimii 50 de ani.

In Romania incidenta(ASR) estimata pentru ambele sexe pentru cancerul pulmonar in anul 2020 a fost de 31,7/100.000 populatie, reprezentand 12,13% din toate cancerele.

Mortalitatea(ASR) estimata prin cancerul pulmonar pentru anul 2020 a fost de 27,4/100.000 populatie, reprezentand 19,8 % din toate decesele prin cancer.

In Romania incidenta(ASR) estimata la femei pentru cancerul pulmonar in anul 2020 a fost de 14/100.000 populatie, reprezentand 6,5 % din toate cancerele. Mortalitatea(ASR) estimata la femei prin cancerul pulmonar pentru anul 2020 a fost de 11,8/100.000 populatie, reprezentand 10,6 % din toate decesele prin cancer.

In Romania incidenta(ASR) estimata la barbati pentru cancerul pulmonar in anul 2020 a fost de 53,1/100.000 populatie, reprezentand 21,6 % din toate cancerele. Mortalitatea(ASR) estimata la barbati  prin cancerul pulmonar pentru anul 2020 a fost de 46,6/100.000 populatie, reprezentand 27,8 % din toate decesele prin cancer.

Vârsta și sexul

Cancerul pulmonar apare predominant la persoanele cu vârsta cuprinsă între 50-70 ani. Probabilitatea de a dezvolta cancer pulmonar rămâne foarte scăzut până la vârsta de 39 de ani, la ambele sexe. Apoi începe să crească încet și atinge varful la cei mai in varsta de 70 de ani. Riscul de a dezvolta cancer pulmonar ramane mai mare in randul barbatilor din toate grupele de vârstă, după vârsta de 40 de ani.

Cancerul pulmonar este mai frecvent la barbati decat la femei. În Statele Unite, Europa de Nord și Europa de Vest, prevalenta cancerului pulmonar a scăzut la bărbați. În țările din Europa de Est și de Sud, incidenta cancerului pulmonar a crescut rapid. Cele mai multe țări occidentale au întâmpinat o tendință îngrijorătoare de creștere a prevalenței la femei și la pacienții mai tineri. Femeile au o incidență mai mare a bolii localizate la prezentare și a adenocarcinomului și de obicei sunt mai tinere atunci când prezintă simptome.

În Statele Unite, probabilitatea de a dezvolta cancer pulmonar ramane egala la ambele sexe până la vârsta de 39 de ani. Apoi începe să crească în rândul bărbaților, comparativ cu femeile, atingând un maxim la cei mai in varsta de 70 de ani.

Etiologia-Factori de risc

Cauzele cancerului pulmonar includ următoarele:

-Fumatul (78% la bărbați, 90% la femei)

-Expunerea la azbest

-Expunerea la Radon

-Expunerea la Halogen

-Pneumopatie interstițială cronică

-Expunere la arsenic anorganic

-Expunerea la radioizotopi, radiații ionizante

-Poluarea atmosferică

-Expunerea  la Crom, Nichel

-Expunerea clorură de vinil

Fumatul este cauza a 85%-90% din cazurile de cancer pulmonar. Riscul este de 30 de ori mai mare la fumatori ca la nefumatori. Riscul scade dupa întreruperea fumatului dar acest lucru devine semnificativ dupa 5 ani de la întreruperea fumatului. Fumatul este cauza principala binecunoscuta a cancerului pulmonar. Exista o relatie clara doza-raspuns intre riscul de cancer pulmonar si numarul tigaretelor fumate/zi, gradul inhalatiei si varsta la care s-a inceput sa se fumeze. Un fumator pe viata are un risc de a face cancer pulmonar de 20-30 ori mai mare ca un nefumator. Fumatul creste riscul aparitiei tuturor fomelor histologice de cancer pulmonar, desi riscul relativ este mai mare pentru carcinomul cu celule scuamoase si carcinomul cu celule mici decat pentru adenocarcinoame. Adenocarcinomul intotdeauna a fost mai frecvent la femei decit la barbati, atit la fumatori cit si la nefumatori. Dovada ca riscul cancerului pulmonar este mai mare la femei decit la barbati, la niveluri egale de expunere la fumat, a fost diminuata de studiile mai recente din Europa, care au concluzionat ca riscul este similar la cele doua sexe.

Tabel: Riscul relativ de cancer pulmonar pentru fumatorii de tigarete pe sexe si tip histologic(studiu multicentric European)

  Expunerea pasiva la fumul de tigara  este deasemenea un factor cunoscut pentru cancerul pulmonar. S-a estimat ca expunerea pasiva la fumul de tigara creste riscul cu 15-20%. Se pare ca expunerea pasiva la fumul de tigara creste riscul carcinomului cu celule scuamoase si mai putin a adenocarcinomului si carcinomului cu celule mici.

Spre deosebire de multe alte boli maligne, ale căror cauze sunt în mare parte necunoscute, cancerul pulmonar este cunoscut de a fi cauzat de fumat, în aproximativ 90% dintre pacienți. Cu toate acestea, două studii recente au raportat creșterea NSCLC la persoanele care nu au fumat. Într-un studiu in Statele Unite, ratele au crescut de la 8,9% în 1990-1995 la 19,5% în perioada 2011-2013, în timp ce un studiu din Marea Britanie au raportat o creștere de la 13% până la 28% în decursul unei perioade de 6 ani.

Pentru ca nu toti fumatorii dezvolta cancer pulmonar si nu toti pacientii cu cancer pulmonar au un istoric de fumat, alți factori (de exemplu, susceptibilitatea genetică, expunerea la arsenic, expunerea la radiații și alte substanțe cancerigene de mediu, de asemenea, joacă un rol cauzal , fie independent, fie în combinație cu fumatul. Factorii genetici, probabil, contribuie la toate populațiile, dar contribuția altor factori este specifica populatiei respective.

Un studiu efectuat de Bagnardi et al stabilit că alcoolul nu este un factor independent în etiologia cancerului pulmonar.

Prevalenta fumatului in Statele Unite a scăzut treptat în ultimele 4 decenii. În 2012, au fost estimate 42,1 milioane de fumatori activi in Statele Unite. Per total prevalenta fumatului a scăzut de la 20,9% în 2005 la 18,1% în 2012. La nivel mondial, incidența fumatului în țările în curs de dezvoltare este în creștere, cu aproape 320 de milioane de fumători numai în China.

Dezvoltarea cancerului pulmonar este direct legată de numărul de țigări fumate, lungimea istoriei de  fumator, precum și continutul in gudron și nicotină al țigărilor. Riscul este mai mare in randul fumatorilor actuali si cel mai mic in randul nefumatorilor. Un studiu mare a aratat ca fumatorii persistenti au avut un risc de cancer pulmonar de 16 ori mai ridicat, care a fost dublat la cei care au început să fumeze la o varsta mai mica de 16 de ani. Ratele de incidenta ajustate cu varsta variaza de la 4.8-20.8 la 100.000 la nefumatori la 140-362 la 100.000 in randul fumatorilor activi.

Cu toate ca fumatul de tutun este cauza majora a cancerului pulmonar, acum se crede că bărbații și femeile pot diferi în sensibilitatea lor la efectele cancerigene ale fumului de tutun. Această diferență se poate datora diferențelor în mecanismele de reparare a ADN-ului. Desi este considerata inca controversata, este bine cunoscut faptul că femeile sunt mai susceptibile de a dezvolta adenocarcinoame și că, în la acelasi stadiu, femeile trăiesc mai mult. În plus au fost observate, diferențe de răspuns între sexe, la anumite terapii biologice (de exemplu, inhibitorii factorului de creștere epidermic [EGFR]) și agenți antiangiogenici.

Riscul de cancer pulmonar scade lent după renunțarea la fumat. Studii pe termen lung indică faptul că riscul relativ rămâne ridicat în primii 10 ani după oprirea și scade treptat până la de 2 ori, la aproximativ 30 de ani de la incetarea fumatului. Acest risc pe termen lung explică dezvoltarea a aproape 50% din cazurile de cancer pulmonar la fostii  fumatori.

O minoritate din cancerele pulmonare se dezvolta la persoanele care nu au fumat. Aceste tipuri de cancer pulmonar sunt distincte genetic de NSCLC legate de fumat, iar această distincție poate avea implicații terapeutice. Diferențele genetice observate includ o frecvență mai mică a mutatiilor K-RAS și o frecvență mai mare a mutațiilor receptorilor EGF și pro

babil sunt responsabile pentru eficacitatea mai mare a inhibitorilor receptorilor EGF la acești pacienți.

Fumul de țigară conține carcinogene -nitrosamine N și hidrocarburi aromate policiclice si pot fi inhalate pasiv de nefumătorii (fumatul pasiv). Nivelurile urinare ale acestor substante cancerigene la nefumătorii sunt de 1-5% fata de cele găsite la fumători activi. In jur de 25% din cazurile de cancer pulmonar la persoanele care nu fumeaza sunt considerate a fi cauzate de fumatul pasiv.

Agenția de Protecție a Mediului din SUA a recunoscut fumatul pasiv ca un potențial cancerigen. Aproximativ 3000 de cazuri de cancer pulmonar par a fi legate de expunerea pasivă. Această conștientizare a condus la ordonanțele locale care restricționează fumatul în spațiile publice închise, inclusiv restaurante și clădiri guvernamentale.

Expunerea la Azbest

Fibrele de azbest de tip silicat sunt un cancerigen important. Expunerea la azbest a fost dovedita a fi puternic asociata cu cancerul pulmonar, mezoteliomul pleural malign și fibroza pulmonară. Expunerea la azbest crește riscul de a dezvolta cancer pulmonar cu până la 5 ori.

Fumul de tutun și expunerea la asbest acționează sinergic și riscul de a dezvolta cancer pulmonar pentru persoanele care sunt fumatoare in prezent și care au un istoric de expunere la azbest este de 80-90 de ori mai mare decât a populațiilor de control.

Expunerea la Radon

Radonul este un gaz inert produs ca urmare a dezintegrarii uraniului. Expunerea la Radon este un factor de risc bine stabilit pentru cancerul pulmonar la mineri din minele de uraniu. Aproximativ 2-3% din cazurile de cancer pulmonar anual sunt estimate a fi cauzate de expunerea la radon. Expunerea la radon de uz casnic, cu toate acestea, nu a fost niciodată în mod clar demonstrata ca provoca cancer pulmonar.

Raportul Consiliul Național de Cercetare din SUA privind efectele biologice ale radiațiilor ionizante a estimat că expunerea la radon cauzeaza 2.100 de cazuri noi de cancer pulmonar in fiecare an, in timp ce contribuie la cauzalitatea cancerului pulmonar la aproximativ 9.100 de persoane care fumează.

Infecția cu HIV

Persoanele infectate cu HIV au un risc de cancer pulmonar mai mare decat cei fara infectie cu HIV, cu estimarile de risc relativ variind de la 2 la 11. La persoanele cu infecție HIV, cancerul pulmonar este cea mai frecventa și mai fatala boala maligna non-SIDA asociata, justificand aproximativ 16% din decese. Majoritatea acestor cazuri sunt adenocarcinoame. În cele mai multe, dar nu toate studiile, incidenta si riscul de cancer pulmonar la persoanele infectate cu HIV nu s-a schimbat în mod semnificativ odată cu apariția terapiei antiretrovirale extrem de active.

Cancerul pulmonar la persoanele infectate cu HIV se dezvolta aproape exclusiv la fumatori, dar infecția cu HIV pare sa creasca riscul de cancer pulmonar independent de statusul de fumator, cu un factor de cel puțin 2,5 ori. Comparativ cu pacientii cu cancer pulmonar din populatia generala, pacienții infectați cu HIV cu cancer pulmonar sunt semnificativ mai tineri. Majoritatea pacienților infectați cu HIV și cancer pulmonar se prezinta cu boala stadiu avansat si au in mod semnificativ supravietuire mediana mai scurta.

Alți agenți de mediu

Beriliu, nichel, cupru, crom, cadmiu au fost implicate in aparitia cancerul pulmonar.

Fibre si legume dietetice au fost sugerate ca protectoare de cancer pulmonar. Cu toate ca dietele bogate in fructe si legume par a fi asociate cu rate mai mici de cancer pulmonar, studiile cu suplimentarea de beta-caroten, singur sau în combinație cu vitamina E sau palmitat retinil, la persoanele cu risc crescut de cancer pulmonar au constatat ca aceasta suplimentare a crescut de fapt, incidența cancerelor pulmonare.

Prevenirea Cancerului pulmonar

Preventia primara

Intreruperea fumatului este cea mai buna modalitate de a reduce riscul cancerului pulmonar. Exista multe studii epidemiologice care confirma acest fenomen. Riscul aparitiei cancerului pulmonar scade cu timpul care s-a scurs de la intreruperea fumatului.

Este de asemenea usor de demonstrat, din punct de vedere al sanatatii publice ca, un impact imediat pe decesele datorate cancerului pulmonar se obtine prin convingerea adultilor fumatori sa renunte la fumat, decit prin incercarea de a convinge tinerii sa nu inceapa sa fumeze .

Timpul scurs de la

intreruperea fumatului                               Riscul relativ

                                              Barbati                                       Femei

Fumatori                                 1,00                                           1,00

2-9 ani                                    0,66                                            0,41

0-19 ani                                  0,27                                            0,19

20-29 ani                                0,17                                            0,08

> 30 ani                                  0,08                                            0,13

Nefumatori                             0,04                                            0,11

Tabel: Efectul stoparii fumatului( pe sexe)

Desi indivizii pot fi convinsi sa renunte la fumat si adolescentii sa nu inceapa sa fumeze, este foarte dificil in absenta unei presiuni sociale care sa faca fumatul neatractiv si o retea legislativa care sa faca fumatul scump si dificil. Exista presiuni oponente din partea multor grupuri de interese (ministerul agriculturii, finantelor, cultivatorilor de tutun si industriei tutunului).

Detectarea incipienta (screening)

Screeeningul inseamna utilizarea de teste sau examinari la indivizii asimptomatici, pentru a identifica boala intr-un stadiu incipient(inainte de a deveni clinic aparenta). Pentru ca  screeningul sa aibe o anumita valoare, este esential ca acesta sa determine o ameliorare in prognosticul bolii(scaderea riscului de deces sau a complicatiilor tratamentului). In ceea ce priveste cancerul pulmonar, abordarea principala pina acum a fost prin utilizarea Rx. Pulmonar si examenul citologic ca metode screening. Desi acestea pot determina detectarea cancerelor asimptomatice(pentru care durata supravietuirii este mai mare decat cea uzuala), nu exista nicio ameliorare demonstrabila  in ceea ce priveste reducerea numarului de decese prin cancerul pulmonar. Recent s-a reinnoit interesul pentru screening, deoarece CT spiral low dose(CT-LD) poate detecta leziuni mici asimptomatice mai eficient decat radiatiile X conventionale.

Tomografie computerizata cu doze mici (CT-LD) mai sensibila pentru detectarea nodulilor pulmonari mici a fost abordata în studii experimentale randomizate controlate.  Screening-ul  The National Lung Screening Trial (NLST) a comparat LD-CT cu radiografie toracica la 53. 454 fumatori actuali sau fosti fumatori (fumatori ≥ 30 de ani sau la cei care au renuntat de ≥15 ani la fumat) cu vârste intre între 55 și 74 de ani. In acest grup de risc ridicat, a fost raportata o reducere de 20% a deceselor legate de cancerul pulmonar. Mortalitatea prin toate cauzele a fost redusa cu 6,7%. Screening-ul cu CT-LD reduce astfel mortalitatea datorata cancerului pulmonar.

Screening-ul prin CT-LD reduce mortalitatea cancerului pulmonar si poate fi efectuat în afara unui studiu clinic cu conditia ca screening-ul sa fie oferit în cadrul unui program dedicat, cu control de calitate la un centru oncologic toracic de mare volum, cu experienta in  screening CT-LD, unde managementul multidisciplinar al nodulilor suspecti este clar stabilit. Persoanele fizice carora li se ofera screening-ul prin CT-LD trebuie de asemenea incluse si intr-un program de renuntare la fumat.

Exista consens că screening-ul anual cu tomografie computerizata cu doze mici (CT-LD) trebuie să fie oferit pacienților cu vârsta cuprinsă între 55 și 74(80) de ani și care au istoric de fumator de cel puțin 30 ani si, fie continua sa fumeze sau au renuntat in ultimii 15 ani.

NCCN recomanda screening-ul sa înceapa la 50 de ani și scade pragul istoricului de fumator la cel putin  20  de ani,  atunci când un pacient are unul dintre următorii factori de risc suplimentari:

-Expunerea la radon (sustinuta documentat și substanțial crescuta)

-Expunerea profesională la agenți cancerigeni (dioxid de siliciu, cadmiu, azbest, arsenic, beriliu, crom, fum de diesel, nichel, fum de cărbune, funingine).

-Antecedente de cancer (limfoame, cancer al capului și gâtului).

-Istoric familial de cancer pulmonar la rudele de gradul întâi.

-Istoric de boala pulmonara cronica (boala pulmonara obstructiva cronica [BPOC] sau fibroză pulmonară)

Nici unul dintre ghiduri nu recomanda screening-ul pacienților asimptomatici pentru cancerul pulmonar cu Radiografia toracica sau Citologie de sputa.

Clasificare Histopatologica -Tipuri histologice

Leziuni preinvazive

Displazia scuamoasa/carcinom in situ

Hiperplazia adenomatoasa atipica

Hiperplazia difuza idiopatica a ceulelor neuroendocrine pulmonare.

Leziuni invasive

ADENOCARCINOM(50%)

Adenocarcinomul este cel mai frecvent tip de cancer pulmonar, reprezentând aproximativ 50% din cazurile de cancer pulmonar. Se crede că incidența crescută a adenocarcinomului se datorează introducerii țigărilor cu filtru cu conținut scăzut de gudron în anii 1960, deși o astfel de cauzalitate nu este dovedită. Clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) subliniază că probele de țesut ar trebui gestionate nu numai pentru diagnosticul patologic, ci și pentru a păstra țesutul pentru studii moleculare, care au implicații importante de tratament, cum ar fi utilizarea de terapii țintite pentru anumite subgrupuri de pacienți. Pacienților cu adenocarcinom pulmonar avansat și alte carcinoame non-mici, care nu sunt specificate altfel, trebuie să li se testeze tumorile pentru prezența unei mutații activatoare (de exemplu, receptorul mutant al factorului de creștere epidermică [EGFR], translocarea limfom kinazei anaplazice [ALK] și alte mutații.

Adenocarcinomul, care rezultă din glandele mucoasei bronsice, este cel mai frecvent cancer NSCLC in Statele Unite, reprezentand in jur de 50% din toate cazurile de cancer pulmonar. Este subtipul observat cel mai frecvent la persoanele care nu fumează. El apare de obicei într-o locație periferică în plămân, în unele cazuri, la locul cicatricilor, rănilor sau inflamațiilor preexistente („carcinom de cicatrice“).

Histologic formeaza glande si produce mucina. Producția de mucină poate fi identificata prin colorare cu mucicarmine sau acid periodic Schiff. Clasificarea OMS a cancerului pulmonar divide adenocarcinoamele în (1) acinar, (2) papilar, (3) bronhoalveolar și (4) secretant de mucus. Timpul de dublare al volumului este de 187 zile. Ia nastere din celula Goblet. Este mai frecvent la femei si este localizat periferic. Este subtipul cel mai frecvent la persoanele care nu fumeaza. Leziunea precursoare pentru adenocarcinomul pulmonar este hiperplazia alveolara atipica(AAH). Rata de progresie a AAH la adenocarcinom este destul de mica de 1%-5% pe o perioada de ani.

Diagnosticul histologic al adenocarcinomului necesită dovezi fie ale formării glandelor neoplazice, ale expresiei markerului pneumocitelor (factor de transcripție tiroidian 1 [TTF-1] +/- napsină), fie ale mucinei intracitoplasmatice. Principalele subtipuri nemucinoase sunt acinare, papilare, micropapilare, lepidice și solide. Aceste modele și proporțiile lor în specimenele rezecate au semnificație prognostică. Modelele cribriforme, solide și micropapilare au semnificație prognostică adversă, în timp ce modelele solide și micropapilare pot prezice, de asemenea, beneficii pentru acei pacienți care au chimioterapie adjuvantă după rezecția completă. Leziunile mucinoase pot crește, de asemenea, în mod lepidic și prezintă arhitectură papilară, micropapilară, solidă și cribriformă, dar în acest moment OMS nu face recomandări specifice cu privire la clasificarea carcinoamelor mucinoase invazive pe baza modelelor de creștere a unei tumori. Formele mai puțin frecvente de adenocarcinom includ coloid, asemănător enteric, limfoepitelial și fetal.

Caracteristicile leziunilor tumorale preinvazive și invazive.

• Termenul „lepidic” este folosit pentru a descrie creșterea neinvazivă a celulelor tumorale de-a lungul septelor alveolare intacte. Acest termen este folosit pentru a descrie atât acest model de creștere, cât și un tip de tumoră, atunci când acest model de creștere predomină, chiar și atunci când sunt prezente alte modele:

-Hiperplazia adenomatoasă atipică (AAH), entitate recunoscută ca leziune preinvazivă pentru adenocarcinomul pulmonar. Aceste leziuni măsoară în general 5 mm sau mai puțin.

-Adenocarcinomul in situ (AIS) este un adenocarcinom localizat (≤3 cm) în care creșterea este limitată la celulele tumorale care cresc de-a lungul structurilor alveolare (model de creștere lepidic) și care este lipsit de orice invazie. Majoritatea tumorilor AIS sunt nemucinoase. Leziunile mucinoase cuprind un mic subset de astfel de tumori. Studiile observaționale indică faptul că AIS are o supraviețuire 100% specifică cancerului dacă este rezecat complet.

-Adenocarcinomul minim invaziv (AIM) descrie un adenocarcinom mic, solitar (≤3 cm) cu un model de creștere predominant lepidic și invazie ≤5 mm. Majoritatea, dar nu toate, aceste leziuni sunt nemucinoase. Supraviețuirea fără cancer la acești pacienți ar trebui să se apropie de 100% cu rezecție chirurgicală completă, pe baza studiilor observaționale.

-Adenocarcinomul cu predominanţă lepidica este o tumoră invazivă cu acest tipar cuprinzând modelul predominant şi cu invazie >5 mm. Acest model poate fi combinat cu modele acinare, solide, papilare și micropapilare în diferite combinații.

• Adenocarcinoamele nonmucinoase invazive sunt clasificate după modelul lor predominant. Procentul fiecărei componente ar trebui să fie listat, la intervale de 5 procente. Poate apărea orice combinație de modele.
• Adenocarcinomul mucinos invaziv (fostul carcinom bronhioloalveolar mucinos) are adesea o componentă lepidică proeminentă. Acest termen exclude tumorile care îndeplinesc criteriile pentru AIS sau MIA. Tumorile mucinoase și nonmucinoase apar și trebuie clasificate ca fiind mixte atunci când sunt prezente >10% din fiecare componentă.
• Alte variante mai puțin frecvente ale adenocarcinomului invaziv includ coloid, fetal și enteric. Adenocarcinomul fetal, denumit odată tumori endodermice asemănătoare plămânului fetal, este considerat de unii ca fiind un subgrup „monofazic” al blastomului pulmonar. Blastomul pulmonar clasic este o tumoră bifazică în care adenocarcinomul fetal este însoțit de o componentă mezenchimală primitivă asemănătoare cu componenta blastomatoasă a tumorilor Wilms renale. Indiferent de adevărata lor histogeneză, adenocarcinoamele fetale au un aspect histologic distinct și sunt asociate cu un prognostic mai bun decât adenocarcinoamele pulmonare tipice.
• La biopsiile mici sunt prezente leziuni fără modele identificabile de adenocarcinom, dar la care colorațiile imunohistochimice (IHC) susțin diagnosticul de adenocarcinom (de exemplu, TTF-1 pozitiv) se folosește terminologia „carcinom non-microcelular, favorizează adenocarcinom”.

Au fost dezvoltate și corelații radiografice ale acestei clasificări și includ unele dintre următoarele observații:

-AAH și AIS nemucinos au în mod caracteristic un aspect radiografic de sticlă șlefuită. Leziunile minim invazive, nemucinoase pot avea un aspect predominant de sticlă șlefuită cu o componentă solidă mai mică.

-În contrast, AIS mucinos are un aspect solid la imagistica.

CARCINOM ADENOSCUAMOS(0,4%-4%)

Carcinoamele adenoscuamoase sunt definite ca tumori compuse din mai mult de 10% componente maligne glandulare și scuamoase. Histologia mixtă reprezintă probabil heterogenitatea bine-cunoscută a carcinoamelor pulmonare, mai degrabă decât un subgrup distinct din punct de vedere prognostic. Incidența raportată a carcinomului adenoscuos variază între 0,4 și 4% din carcinoamele bronhogenice. Carcinomul adenoscuos este o tumoare agresivă și pare să aibă un prognostic mai prost decât adenocarcinomul sau carcinomul cu celule scuamoase. Deoarece aceste tumori sunt cuprinse în parte dintr-o componentă glandulara, se recomandă testarea moleculară a tumorii.

CARCINOM CU CELULE SCUAMOSE(25-30%)

Carcinomul cu celule scuamoase a fost cel mai frecvent tip histologic de tumoare pulmonară în aproape toate studiile efectuate înainte de mijlocul anilor 1980. Acum, adenocarcinomul este mai frecvent decât carcinomul cu celule scuamoase, în special la femei.

Diagnosticul carcinomului spinocelular se bazează pe prezența producției de keratină de către celulele tumorale și/sau desmozomii intercelulari (denumite „punți intercelulare”) sau prin imunohistochimie (IHC). ) în concordanță cu carcinomul cu celule scuamoase (adică, expresia p40, p63, CK5, CK5/6 sau desmogleină). Variantele carcinomului cu celule scuamoase includ subtipurile nekeratinizante, keratinizante și bazaloide. Tumorile sunt nekeratinizante dacă nu există keratinizare, keratinizante dacă este prezentă vreo keratinizare și bazaloide dacă caracteristicile bazaloide cuprind mai mult de 50% din tumoră. Pentru tumorile care nu sunt cheratinizante, IHC este necesară pentru a distinge între carcinomul scuamos, adenocarcinomul de tip solid și carcinomul cu celule mari cu fenotip nul. Pentru astfel de tumori, colorarea difuză pozitivă cu un marker scuamos ar trebui să fie prezentă pentru a confirma un fenotip scuamos. Markerul preferat este p40, deoarece p63 nu este specific pentru diferențierea scuamoasă și poate fi observat în adenocarcinoame.

SCC are o relație doză-răspuns distincta pentru fumat și de obicei se dezvolta in caile respiratorii proximale, progresând prin stadiile de metaplazie scuamoasă la carcinom in situ. SCC bine diferențiat conține perle de keratină, în timp ce SCC slab diferențiat se poate colora pozitiv pentru cheratină.

În timp ce adenocarcinoamele sunt periferice la origine, SCC se găsește în părțile centrale ale plămânilor. Manifestarea clasica este o leziune cavitara într-o bronhie proximala. Acest tip este caracterizat histologic prin prezența de perle de cheratina și pot fi detectate prin studii citologice, deoarece are tendința de a se exfolia. Acesta este tipul cel mai adesea asociat cu hipercalcemie.

Majoritatea carcinoamelor scuamoase (60 până la 80%) apar în porțiunile proximale ale arborelui traheobronșic deși se prezintă din ce în ce mai mult si ca leziuni periferice. Carcinoamele cu celule scuamoase centrale și periferice pot prezenta necroză centrală extinsă cu cavitație rezultată. Un mic subset de carcinoame scuamoase centrale, bine diferențiate, apar ca leziuni exofitice, endobronșice, papilare. Pacienții cu această variantă neobișnuită de carcinom cu celule scuamoase prezintă de obicei tuse persistentă, hemoptizie recurentă sau infecții pulmonare recidivante din cauza obstrucției căilor respiratorii. Majoritatea pacienților cu carcinom spinocelular endobronșic exofitic au boală în stadiu scăzut la diagnostic, cu un prognostic corespunzător; ratele de supraviețuire la cinci ani sunt mai mari de 60 la sută.

CARCINOMUL  CU CELULE MARI (10%-15%)

Carcinomul cu celule mari justifica 10-15% din cazurile de cancer pulmonar, de obicei, manifestându-se ca o masă periferică mare pe radiografia toracică. Histologic, acest tip are siruri de celule extrem de atipice cu necroza focala, cu nicio dovada de keratinizare (așa cum este SCC tipic) sau formarea de glande(așa cum este adenocarcinomul tipic).

Carcinomul cu celule mari (LCC) este un neoplasm epitelial malign lipsit de diferențiere glandulară, scuamoasă sau neuroendocrină prin microscopie ușoară și imunohistochimie (IHC; de obicei, p40 și factorul de transcripție tiroidian 1 [TTF-1]) și lipsit de caracteristicile citologice ale carcinomului cu celule mici. LCC se prezintă de obicei ca o masă periferică mare cu necroză proeminentă. Histologic, LCC este caracterizat prin siruri de celule rotunde spre poligonale cu nucleoli proeminenti și citoplasmă abundentă cu colorare palida, fără caracteristici de diferențire. Carcinoamele slab diferențiate sunt reclasificate ca carcinom cu celule scuamoase dacă au expresie p40; adenocarcinom solid dacă se observă expresia TTF-1, chiar dacă mucina este absentă; și carcinom neuroendocrin dacă sunt prezente colorații cu cromogranină și sinaptofizină. Carcinoamele slab diferențiate sunt considerate celule mari numai dacă nu au markeri definitori IHC și au așa-numitul fenotip „nul”(p40 negativ, TTF-1 negativ, cromogranian si sinaptofizina negative).

Deoarece LCC reprezintă un diagnostic de excludere, este inadecvat să se aplice termenul la biopsiile mici sau la probele citologice, ambele având probleme inerente de prelevare. Termenul de cancer pulmonar non-microcelular, nespecificat altfel, este mai potrivit pentru cazurile astfel diagnosticate, când nu există dovezi de diferențiere scuamoasă sau glandulare pe IHC.

Cu procedurile histopatologice îmbunătățite și utilizarea de microscopie electronică, cele mai multe NSCLC care ar fi fost anterior clasificate ca fiind carcinoame cu celule mari sunt identificate ca fiind adenocarcinoame nediferențiate sau, mai puțin frecvent carcinoame scuamoase. Cancerele nediferențiate cu celule mari au același prognostic ca si adenocarcinoamele și sunt combinate cu acestea în studiile clinice.

TUMORI NEUROENDOCRINE

Mai multe tipuri de tumori sunt grupate pe baza caracteristicilor neuroendocrine comune. Aceste tumori includ carcinomul cu celule mici, carcinomul neuroendocrin cu celule mari, carcinoid tipic și carcinoid atipic. În plus, hiperplazia difuză a celulelor neuroendocrine pulmonare idiopatice, o leziune epitelială posibil preinvazivă, este inclusă în această categorie.

În cadrul grupului de tumori neuroendocrine pulmonare, carcinoidele tipice și atipice au o serie de caracteristici și sunt similare cu leziunile carcinoide care apar în alte locuri. Carcinoamele cu celule mici și carcinoamele neuroendocrine cu celule mari sunt caracterizate clinic printr-o evoluție mai agresivă și patologic printr-o rată mitotică mult mai mare în comparație cu carcinoizii pulmonari (11 sau mai multe mitoze la 10 câmpuri de mare putere). Un scor ridicat Ki-67 (un marker al proliferării) poate ajuta la distingerea carcinomului neuroendocrin cu celule mici și cu celule mari de carcinoizii pulmonari, în special în biopsiile mici, dar colorarea pentru Ki-67 nu face parte din criteriile de diagnostic.

CARCINOMUL CU CELULE MICI (15%)

Carcinomul pulmonar cu celule mici (SCLC) reprezintă aproximativ 15% din toate carcinoamele bronhogenice. SCLC prezintă o corelație puternică cu fumatul de țigară și este extrem de rar la persoanele care nu au fumat niciodată.

Carcinoamele cu celule mici sunt, de asemenea, raportate cu o frecvență crescândă la pacienții tratați cu inhibitori de tirozin kinaza.

Studiile moleculare au identificat o serie de anomalii în SCLC, inclusiv în special deleții în cromozomul 3p.

Caracteristicile patologice generale ale SCLC nu s-au schimbat.

• SCLC-urile sunt heterogene. Unele sunt asociate cu celule mai mari izolate care au caracteristici citologice similare și pot conține chiar nucleoli mici. Aceste tumori tind să răspundă la chimioterapie ca și SCLC pure și ar trebui clasificate ca atare.
• Aproximativ 5% din cazurile de SCLC pot fi, de asemenea, combinate cu elemente cu celule non-mici, cum ar fi carcinomul scuamos sau adenocarcinomul, și totuși răspund cel puțin inițial la terapia direcționată către carcinomul cu celule mici. Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), astfel de tumori ar trebui să fie încadrate la rubrica „combinată”, enumerând ambele componente prezente (de exemplu, carcinomul cu celule mici și carcinomul spinocelular combinat). Pentru ca tumorile să fie considerate carcinom combinat cu celule mici și mari (sau carcinom neuroendocrin cu celule mari), cel puțin 10% din tumoră ar trebui să fie compusă din celule mari. Nu există o cerință procentuală pentru adenocarcinom, carcinom cu celule scuamoase sau carcinom sarcomatoid combinat cu carcinom cu celule mici.

SCLC este compus din celule cu o dimensiune nu mai mare decât dimensiunea a trei nuclei de limfocite în repaus. Acestea pot fi rotunde, ovale, angulate și, de obicei, cu cantități mici de citoplasmă. Nucleii sunt în mod tipic hipercromatici și fie au o cromatină „sare și piper” dispersată, fie o cromatină dispersată omogenă. Celulele sunt fragile, iar tumorile sunt, în general, extensiv necrotice, ambele putând contribui la dificultatea stabilirii unui diagnostic histologic pe probe mici. Celulele tumorale sunt de obicei pozitive pentru una sau mai multe cromogranine sau sinaptofizina, deși aproximativ 10 la sută pot fi nereactive pentru markerii neuroendocrini clasici. Colorarea cu citokeratină este adesea ca punct în morfologie.

Are localizare în special centrala. Celula de origine este celula Kulcitsky. Timpul de dublare al volumului este de 33 de zile. La microscopul electronic se evidentiaza granule neurosecretorii si neurofilamente. Contine enzime ce decarboxileaza aminoacizii si sintetizeaza hormon antidiuretic cu aparitia sindromului de secretie inadecvata a hormonului antidiuretic. Doua treimi din pacienti au boala metastatica la prezentare. Ritmul rapid de crestere, tendinta marcata de a metastaza, chimioresponsivitatea si tratamentul lui este diferit de cel al celorlalte trei subtipuri grupate sub denumirea de carcinom pulmonar cu celule nou mici.

CARCINOM NEUROENDOCRIN CU CELULE MARI  Carcinomul neuroendocrin cu celule mari are o arhitectură care sugerează diferențierea neuroendocrină: celulele sunt aranjate în modele organoide, trabeculare sau palisante. Necroza este de obicei proeminentă și poate fi extinsă și asemănătoare infarctului. Dovezile diferențierii neuroendocrine sunt de obicei demonstrate prin imunoreactivitate pentru cromogranină și sinaptofizină. Aceste tumori sunt în general de grad înalt, cel mai frecvent localizate în plămânul periferic și asociate cu un curs clinic agresiv.

Carcinomul neuroendocrin cu celule mari cuprinde celule, în general, mult mai mari decât trei limfocite în repaus, cu citoplasmă abundentă care este adesea eozinofilă. Cromatina nucleară tinde să fie grosieră și granulară. Rata mitotică este semnificativ mai mare decât cea observată la carcinoizii atipici și ar trebui să fie peste >10/2 mm2(10 cimpuri cu putere mare).

TUMORILE NEUROENDOCRINE (CARCINOIDE) BINE DIFERENȚIATE (NET) sunt tumori maligne epiteliale neuroendocrine cu un grad mai scăzut decât carcinomul neuroendocrin cu celule mari sau carcinomul cu celule mici; ele pot fi împărțite în continuare în NET-uri tipice (de grad scăzut) sau atipice (de grad intermediar). Spre deosebire de TNE ale tractului digestiv, termenii carcinoid „tipic” și „atipic” sunt încă utilizați pentru a descrie TNE de grad scăzut față de mediu care apar în plămân. O altă diferență între tractul digestiv și NET pulmonar este că rata mitotică (mai degrabă decât indicele Ki-67) și necroza sunt determinanții primari ai gradului în tumorile primare pulmonare.

Carcinoide tipice (NET de grad scăzut) - Aceste tumori neuroendocrine (NET) sunt compuse din celule citologic benigne, care conțin nuclei regulați rotunjiți până la ovali, cu cromatină fin dispersată și nucleoli discreti sau mici. Celulele sunt de obicei de formă poligonală și sunt aranjate în modele de creștere organoide, trabeculare sau insulare distincte, cu o stromă vasculară delicată. Cifrele mitotice sunt rare (<2/10/2 mm2), iar necroza nu este observată. Tumorile localizate periferic diferă prin faptul că sunt adesea compuse din celule strâns împachetate, în formă de fus.

Carcinoid atipic (NET de grad intermediar) – Criteriile patologice pentru recunoașterea carcinoizilor atipici/NET de grad intermediar, așa cum sunt definite de OMS, includ prezența morfologiei neuroendocrine bine diferențiate și cel puțin una dintre următoarele:

• Necroză
• Mitoze (2 până la 10 pe 10 cimpuri de putere mare sau2 mm2)

Atipia citologică este, de asemenea, o caracteristică, dar nu este un criteriu pentru un diagnostic de NET de grad intermediar. Există o corelație inconsistentă între histologia „atipică” în NET pulmonare și aneuploidia ADN.

Tumorile pulmonare neuroendocrine descrise mai sus pot fi diagnosticate de obicei doar pe baza microscopiei cu lumină. Colorația imunohistochimică pentru neuropeptide (de exemplu, CD56, cromogranină, sinaptofizina) poate fi de ajutor în cazuri dificile, dar nu este necesară pentru diagnostic.

CARCINOM SARCOMATOID(1%)

Carcinomul sarcomatoid este un termen larg care reprezintă un grup heterogen de carcinoame pulmonare fără celule mici (NSCLC). Se caracterizează prin faptul că au o componentă epitelială malignă, dar cu caracteristici care sugerează sarcomul. Principalele categorii includ carcinomul pleomorf, carcinosarcomul și blastomul pulmonar. Într-un studiu mare al bazei de date de Supraveghere, Epidemiologie și Rezultate Finale, carcinoamele sarcomatoide sunt rare, cuprinzând mai puțin de 1% din toate cancerele pulmonare. Un diagnostic histologic de carcinom sarcomatoid a fost asociat cu o supraviețuire generală mai proastă . Testarea moleculară pentru modificări genetice, în mod similar cu alte NSCLC, și în special adenocarcinoame, este recomandată pentru aceste tumori.

Carcinom pleomorf - Această tumoare se caracterizează prin prezența carcinomului scuamos, adenocarcinomului sau a carcinomului cu celule mari, combinat cu mai mult de 10% dintr-o componentă a celulelor fusiforme pure și/sau a celulelor gigantice neoplazice.

Variantele includ următoarele:

Carcinom cu celule fusiforme - Acestea sunt tumori compuse numai din celule fusiforme maligne. Diagnosticul de „carcinom” în această situație poate fi de obicei confirmat prin utilizarea colorațiilor imunohistochimice pentru keratina care vor colora pozitiv cel puțin unele celule tumorale.

Carcinom cu celule gigantice – Celulele tumorale mari, bizare, nu sunt specifice nici unei categorii histologice și pot fi observate în celulele scuamoase și adenocarcinoamele, altfel tipice. Termenul de carcinom cu celule gigantice se limitează la acele tumori în care celulele gigantice pleomorfe bizare (mai mari de 40 de microni) cuprind aproape întreaga populație neoplazică. Celulele tumorale sunt frecvent multinucleate și pot conține leucocite polimorfonucleare în citoplasmă. Carcinomul cu celule gigantice are un prognostic foarte prost.

Carcinosarcom - Această malignitate pulmonară este definită de prezența unui carcinom tipic (squamos sau adenocarcinom) combinat cu elemente sarcomatoase adevărate, cum ar fi rabdomiosarcomul, osteosarcomul și condrosarcomul.

Blastomul pulmonar - Aceste tumori sunt tumori maligne bifazice care au o componentă de adenocarcinom care are aspectul de adenocarcinom fetal și o stromă mezenchimală primitivă care seamănă cu cea observată în tumora Wilms. Pot fi prezente și alte elemente sarcomatoase diferențiate, dar nu sunt necesare pentru diagnostic. Ele sunt de obicei mari în momentul prezentării și sunt foarte maligne.

Datele histopatologice pentru cancerul bronhopulmonar au fost revizuite pe un lot de 4.928 de pacienti studiati intre 1964 si 1985. Carcinomul scuamos ramane cel mai frecvent tip histologic la barbati urmat de adenocarcinom. Carcinomul cu celule mici este al doilea ca frecventa dupa adenocarcinom la femei. Carcinomul cu celule mici a crescut in ultimii ani si poate deveni cel mai frecvent tip histologic la femei dupa adenocarcinom.

Termenul generic de carcinom cu celule non-mici(NSCLC) trebuie evitat si atunci cind se foloseste IHC cu TTF-1(adenocarcinom) sau p63(carcinom scuamos) sa se foloseasca terminologia : NSCLC ce favorizeaza adencarcinomul sau NSCLC ce favorizeza carcinomul scuamos. Mutatiile activatoare ale EGFR sunt frecvent observate in adenocarinoame nonmucinoase(anterior denumite carcinom bronsioloalvelar) si in adenocarcinoamele papilare. Termenul de carcinom bronsioloalveolar este descurajat.

Până la 40% din totalul diagnosticelor de  NSCLC sunt stabilite numai prin citologie.

NSCLC caruia ii lipsesc dovezi morfologice definitive de diferentiere scuamoasa sau glandulara într-o probă tumorala mică ar trebui să fie clasificate ca NSCLC-NOS. Ratele raportate de  NSCLC-NOS sunt foarte variabile, de 25% -30% in probele  mici de biopsie si până la 40% în probele de citologie. Imunohistochimia(IHC) poate reduce rata NSCLC-NOS la <10%, de obicei la 5% -6%. Markeri, cum ar fi p63, p40 și citokeratină CK 5/6 sunt pozitivi in carcinoamele scuamoase, în timp ce TTF1, Napsin A și CK7, precum și coloratiile pentru mucină, sunt pozitive in adenocarcinoame. Acesti markeri cu toate acestea, nu sunt specifici pentru fiecare diagnostic. TTF1 este exprimată în doar 75%-80% din adenocarcinoamele pulmonare. Atunci când un subtip NSCLC este prezis de această abordare, diagnosticul recomandat este “NSCLC probabil (sau favorizeaza) carcinom cu celule scuamoase “sau probabil adenocarcinom”. Acuratețea predictivă este ~85%. Cazurile cu diagnostic “favorizat” ar trebui să fie tratate ca cele cu subtipizare definitiva.

Evaluarea patologica

– Scopul evaluării patologice este de a clasifica tipul histologic de cancer pulmonar si pentru a determina toți parametrii de stadializare recomandati de AJCC, incluzand dimensiunea tumorii, gradul de invazie (pleural și bronșic), caracterul adecvat al marginilor chirurgicale și prezența sau absența metastazelor ganglionilor limfatici. În plus, determinarea anomaliilor moleculare specifice ale tumorii este critica pentru predictia sensibilitatii sau rezistenței la un număr tot mai mare de droguri directionate, în principal inhibitori ai tirozin kinazei (TKI).

Utilizarea terminologiei de carcinom bronsioloalveolar (BAC) este descurajata.

– Termenul generic de “cancer pulmonar cu celule non-mici (NSCLC)” ar trebui să fie evitat ca singurul termen de diagnosticare. În biopsiile cu specimene mici de carcinom slab diferențiat în cazul în care se utilizează imunohistochimia (IHC), următorii termeni sunt acceptabili: “NSCLC ce favorizează adenocarcinom” sau “NSCLC ce favorizează carcinomul cu celule scuamoase.”

Testarea mutaționala (de exemplu, receptorul factorului de creștere epidermic [EGFR]) este recomandată  in toate NSCLC ce favorizează adenocarcinoame.

– tumora fixata in formalina si inclusa in parafina este acceptabilă pentru majoritatea analizelor moleculare.

– utilizarea studiilor IHC în probe mici de țesut, este recomandata în probele care nu pot fi clasificate în mod fiabil numai pe baza examenului histologic de rutină, menținând astfel țesutul tumoral critic pentru studii moleculare, mai ales la pacienții cu boală în stadiu avansat.

Un grup limitat de markeri pentru carcinom cu celule scuamoase (de exemplu, p63, p40) și pentru adenocarcinom (de exemplu, TTF-1, napsin A) ar fi suficient pentru cele mai multe probleme de diagnostic.

Colorarea imunohistochimică

– Deși concordanța este în general bună între subtipul histologic și immunofenotipul observat in biopsiile mici comparativ cu specimenele de rezecție chirurgicala, se recomandă prudență în încercarea de a defini biopsii mici, cu material limitat sau cazuri cu immunofenotip ambiguu.

– IHC ar trebui sa fie utilizata pentru a diferenția adenocarcinomul pulmonar primar de următoarele: carcinomul cu celule scuamoase, carcinom cu celule mari, carcinom metastatic și mezoteliom malign si pentru a determina dacă diferențierea neuroendocrină este prezenta.

Adenocarcinom pulmonar primar

La pacienții pentru care originea primară a carcinomului este incerta, se recomanda coloratii imunohistochimice pentru a exclude carcinomul metastatic la plamani.

– TTF-1 este o proteină de transcripție nucleară care conține homeodomeniul familiei de gene Nkx2, care este exprimat în celulele epiteliale pulmonare si tiroidiene mature și embrionare. Imunoreactivitatea TTF-1 este văzută în adenocarcinomul pulmonar primar, în majoritatea (70% -100%) subtipurilor de adenocarcinom non-mucinos.

Adenocarcinomul metastazat la nivel pulmonar este practic întotdeauna negativ pentru TTF-1 cu excepția afectiunilor maligne tiroidiene metastatice, caz în care tiroglobulină este de asemenea pozitiva.

Napsin A-o proteinază aspartat exprimata în pneumocitele normale de tip II și tubii renali proximali și distali – pare a fi exprimată în > 80% din adenocarcinoamele pulmonare si poate fi un adjuvant util pentru TTF-1.

Panelul compus din TTF-1 (sau alternativ Napsin A) și p63 (sau alternativ p40) poate fi util în definirea diagnosticului de adenocarcinom sau carcinom cu celule scuamoase in probele mici de biopsie, clasificate anterior ca NSCLC NOS.

TTF-1 si P63 sunt utili in diferentierea diagnosticului intre adenocarcinom si carcinomul scuamos. P63 este pozitiv in carcinomul scuamos si negativ in adenocarcinomul primar.

In concluzie markeri, cum ar fi p63, p40 și citokeratină CK 5/6 sunt asociate cu carcinoamele scuamoase, în timp ce TTF1, Napsin A și CK7, precum și coloratiile pentru mucină, sunt asociate cu adenocarcinoame. 

Diferențierea neuroendocrina

CD56, cromogranin și sinaptofizina sunt folosite pentru a identifica tumori neuroendocrine.

Mezoteliom malign față de adenocarcinom pulmonar

Distincția între adenocarcinom pulmonar și mezoteliom malign (tip epitelial) poate fi făcută prin corelarea histologiei cu impresia clinica, studii de imagistica si immunomarkeri, dacă este necesar.

Immunocolorari relativ sensibile și specifice pentru mezoteliom includ WT-1, calretinin, D2-40, HMBE-1 și citokeratină 5/6 (negative în adenocarcinom).

Anticorpii imunoreactivi în adenocarcinom includ CEA, B72,3, Ber-EP4, MOC31, CD15, claudin-4 și TTF-1 (negativ în mezoteliom). In carcinomul scuamos exista pozitivitate la IHC pentru proteina  p63, p40 si CK5/6..

 Studii moleculare de diagnostic in cancerul pulmonar

 Mutații EGFR sensibilizante

Aceste mutații sensibilizante ale EGFR se găsesc la aproximativ 10% dintre pacienții caucazieni cu NSCLC și până la 50% dintre pacienții asiatici.

La pacienții cu NSCLC, cele mai frecvente mutații genice EGFR sunt delețiile din exonul 19 (Exon19del) la 45% dintre pacienții cu mutații EGFR și o mutație punctuală în exonul 21 (L858R ) în 40%. Ambele mutații au ca rezultat activarea domeniului tirozin kinazei și ambele sunt asociate cu sensibilitatea la moleculele ITK EGFR, cum ar fi erlotinib, gefitinib, afatinib, osimertinib și dacomitinib. Astfel, aceste mutații EGFR sensibile la medicamente sunt denumite mutații EGFR sensibilizante. Alte mutații mai puțin frecvente (10%) care sunt, de asemenea, sensibile la TKI EGFR includ inserțiile exonului 19, p.L861Q, p.G719X și p.S768I  si unele mutatii EGFR exon 20. Datele sugerează că pacienții care adăpostesc tumori fără mutații sensibilizante EGFR nu ar trebui să fie tratate cu ITK EGFR în orice linie de terapie.

Mutațiile EGFR exon 20 (EGFRex20) sunt un grup eterogen, dintre care unele sunt receptive la terapia țintită(majoritatea sunt insa rezistente la terapia cu ITK):

– EGFR p.T790M este cel mai frecvent observat ca o mutație care apare ca răspuns și ca un mecanism de rezistență la EGFR TKI de prima și a doua generație. La pacienții cu progresie la prima sau a doua generație de ITK, cu mutatie p.T790M ca mecanism principal de rezistență, ITK de generația a treia sunt de obicei eficiente.

– Majoritatea celorlalte modificări ale EGFR exon 20 sunt un grup divers de duplicării sau mutații de inserție.

Acestea sunt în general asociate cu lipsa de răspuns la terapia EGFR TKI, cu anumite excepții:

-p.A763_Y764insFQEA este asociat cu sensibilitatea la terapia TKI

-p.A763_Y764insLQEA poate fi asociat cu sensibilitatea la terapia TKI

Majoritatea pacienților cu mutații sensibilizante EGFR sunt nefumători sau foști fumători ușori cu histologie de adenocarcinom. Datele sugerează că mutațiile EGFR pot să apară la pacienții cu carcinom adenoscuamos, care este mai greu de diferentiat de carcinomul cu celule scuamoase la specimenele mici. Pacienții cu carcinom cu celule scuamoase pure sunt puțin probabil să aibă mutații EGFR sensibilizante; cei cu carcinom adenoscuamos pot prezenta mutații.

Testarea mutației EGFR nu este de obicei recomandată la pacienții care au carcinom cu celule scuamoase, cu excepția cazului în care sunt foști fumatori sau care n-au fumat niciodată, histologia este mixtă sau dacă s-a folosit doar un mic specimen de biopsie (adică nu o rezecție chirurgicală) pentru a evalua histologia.

Efectele predictive ale mutațiilor EGFR sensibile la medicamente sunt bine definite. Pacienții cu aceste mutații au un răspuns semnificativ mai bun la erlotinib, gefitinib, afatinib, osimertinib sau dacomitinib. Datele arată că terapia cu ITK EGFR ar trebui utilizată ca monoterapie de primă linie la pacienții cu NSCLC avansat și mutații sensibilizante EGFR documentate înainte de prima linie terapie sistemică (de exemplu, carboplatină / paclitaxel).

Supraviețuirea fără progresie (SFP) este mai lungă prin utilizarea monoterapiei EGFR TKI la pacienții cu mutații EGFR sensibilizante în comparație cu terapia sistemică citotoxică, deși supraviețuirea generală nu este statistic diferită.

Neresponsivitatea la terapia cu ITK EGFR este asociată cu mutatii KRAS sau BRAF sau fuziuni ale genelor ALK sau ROS1. Pacienți cu mutații de inserție ale exonului 20 EGFR sunt, de obicei, rezistente la erlotinib, gefitinib, afatinib sau dacomitinib, deși există rare excepții.

Pacienții progresează de obicei după ITK EGFR in monoterapie.

Mutatia in exonul 20 EGFR p.Thr790Met (T790M) este o mutație asociată cu rezistența dobândită la terapia cu ITK EGFR și a fost raportată la apro-ximativ 60% dintre pacienții cu progresie a bolii după răspunsul inițial la erlotinib, gefitinib sau afatinib. Majoritatea pacienților cu mutatii EGFR sensibilizant devine rezistenta la erlotinib, gefitinib sau afatinib; SFP este de aproximativ 9,7 până la 13 luni. Studiile sugerează că T790M poate să apară rar la pacienții care nu au primit anterior erlotinib, gefitinib sau afatinib.

Rezistența dobândită la ITK EGFR  poate fi, de asemenea, asociată cu transformarea histologică de la NSCLC la SCLC și cu tranziția epitelială la mezenchimală. Se sugerează că o biopsie poate fi luată în considerare la progresie pentru a exclude transformarea SCLC. Rezistența dobândită poate fi, de asemenea, mediată de alte evenimente moleculare, cum ar fi achiziționarea rearanjării ALK, MET sau amplificarea ERBB2.

Se recomandă testarea mutațiilor EGFR sensibilizante la pacienții cu NSCLC metastazat NSCLC sau NSCLC NOS pe baza datelor care arată eficacitatea osimertinib, erlotinib, gefitinib, afatinib sau dacomitinib  la pacientii cu tumori NSCLC cu mutatii sensibilizante EGFR

PCR, secvențierea Sanger și NGS sunt metodele cele mai frecvent utilizate pentru a evalua starea mutației EGFR.

Osimertinib este o opțiune preferată de primă linie cu ITK EGFR  pentru pacienții cu NSCLC metastatic EGFR pozitiv.

Erlotinib, gefitinib, afatinib sau dacomitinib sunt „alte opțiuni recomandate” de ITK EGFR pentru terapia de primă linie.

Osimertinib este recomandat (categoria 1) ca terapie de linia a doua și ulterior pentru pacienții cu NSCLC metastatic pozitivi pentru mutatia EGFR exon 20, T790M care au progresat pe erlotinib, gefitinib, afatinib sau dacomitinib.

Mutatiile sensibilizante EGFR si fuziunile ALK sau ROS1 se exclud reciproc.

Astfel, crizotinib, ceritinib, alectinib, brigatinib sau lorlatinib nu sunt recomandate ca terapie ulterioară pacienților cu mutații sensibilizante EGFR care recidivează la terapia cu ITK EGFR

Rearanjări genetice ALK

Aproximativ 5% dintre pacienții cu NSCLC au rearanjări ale genelor ALK (cunoscute și sub numele de fuziuni ALK). Pacienții cu fuziuni ALK sunt rezistenți la ITK EGFR, dar au caracteristici clinice similare cu cei cu mutații EGFR, cum ar fi histologie de adenocarcinom și nefumători. Fuziunile ALK nu se găsesc în mod obișnuit la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase. Se recomandă testarea fuziunilor ALK la pacienții cu NSCLC metastazat nonscuamous pe baza datelor care arată eficacitatea alectinib, brigatinib, ceritinib și crizotinib pentru pacientii cu NSCLC nonscuamos cu fuziuni ALK. Dacă pacienții par să aibă NSCLC cu celule scuamoase, atunci testarea poate fi luată în considerare dacă s-au folosit probe mici de biopsie pentru a evalua histologia, s-a raportat histologie mixtă sau pacienții sunt nefumători. Diferite metode de testare pentru fuziunile ALK sunt descrise. Un test FISH de diagnostic molecular a fost aprobat de FDA pentru detectarea fuziunilor ALK. NGS poate fi, de asemenea, utilizat pentru a evalua dacă sunt prezente fuziuni ALK, dacă platforma a fost proiectată și validată corespunzător pentru a detecta fuziunile ALK.

Alectinib este recomandat ca terapie de primă linie la pacienții cu NSCLC metastatic pozitiv pentru rearanjamente ALK.

Pacienții cu rearanjări ALK nu răspund la ICI.

Pacienții progresează de obicei după terapia de primă linie cu alectinib, brigatinib, crizotinib sau ceritinib.

Fuziunile ALK sau ROS1, rearanjamentele RET, mutațiile BRAF, mutațiile saltante METexon14 și mutațiile sensibilizante EGFR în general, se exclud reciproc.

Terapia specifică pentru rearanjamentele RET, mutațiile BRAF, mutațiile saltante METexon 14 și mutațiile sensibilizante ale EGFR nu este recomandată ca terapie ulterioară la pacienți cu fuziuni ALK sau ROS1 care recidivează pe alectinib, brigatinib, crizotinib, ceritinib sau lorlatinib.

 Rearanjări ROS1

Deși protooncogena 1 ROS (ROS1) este un receptor distinct al tirozin kinazei, este foarte asemănătoare cu ALK și cu membrii familiei receptorilor de insulină. Se estimează că rearanjamentele genei ROS1 (cunoscute și sub numele de fuziuni ROS1) apar la aproximativ 1% până la 2% dintre pacienții cu NSCLC; apar mai frecvent la cei care sunt negativi pentru mutațiile EGFR, mutațiile KRAS și fuziunile genelor ALK.

Se recomandă testarea ROS1 (categoria 2A) la pacienții cu NSCLC metastatic nonscuamos sau NSCLC NOS pe baza datelor care arată eficacitatea crizotinibului , ceritinib și entrectinib pentru pacienții cu fuziuni ROS1.

Testarea ROS1 poate fi luată în considerare la pacienții cu NSCLC cu celule scuamoase metastatice dacă au fost utilizate specimene mici de biopsie pentru evaluarea histologiei sau histologia mixta a fost raportată. Similar testării fuziunilor ALK, testarea fuziunilor ROS1 se face folosind tehnica FISH. NGS poate fi, de asemenea, utilizat pentru a evalua dacă sunt prezente fuziunile ROS1, dacă platforma a fost proiectată și validată corespunzător pentru a detecta fuziunile ROS1.

Crizotinib este foarte eficient pentru pacienții cu fuziuni ROS1 cu rate de răspuns de aproximativ 70% până la 80%, incluzand răspunsuri complete. Se  recomandă crizotinib, entrectinib sau ceritinib (toate sunt categoria 2A) ca opțiuni de terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic ROS1-pozitiv pe baza datelor studiilor clinice. Crizotinibul și entrectinibul sunt opțiunile preferate de terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic ROS1-pozitivă deoarece sunt mai bine tolerate, au fost evaluate la mai mulți pacienți și sunt aprobate de FDA.  Deși entrectinibul are o penetrare mai bună a SNC decât crizotinibul, este mai toxic.

Dacă fuziunile ROS1 sunt descoperite în timpul terapiei sistemice de primă linie (de exemplu, carboplatină/paclitaxel), atunci terapia planificată poate fi fie finalizată, fie ntreruptă, urmată de crizotinib (preferat), entrectinib (preferat) sau ceritinib.

Se recomandă lorlatinib (categoria 2A) ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienții selectați cu NSCLC metastatic ROS1-pozitiv care au progresat după tratamentul cu crizotinib, entrectinib sau ceritinib.

Chimioterapia sistemică inițială care este utilizata pentru adenocarcinom sau carcinom cu celule scuamoase este o opțiune în caz de progresie a bolii pe optiunile anterioare(de exemplu, carboplatină/paclitaxel).

Pacienții cu rearanjamente ROS1 au un răspuns ușor (17%) la ICI.

Alectinib, brigatinib și ceritinib nu sunt recomandați la pacienții cu fuziuni ROS1 a căror boală devine rezistentă la crizotinib.

Mutații BRAF V600E

BRAF (omologul oncogen viral al sarcomului murin v-Raf) este o serină/ treonin kinază care face parte din calea de semnalizare MAP/ERK.

BRAF V600E este cea mai frecventă mutație punctuală BRAF atunci când este luată în considerare la toate tipurile de tumori; apare la 1% până la 2% dintre pacienții cu adenocarcinom pulmonar. Deși alte mutații BRAF apar la pacienții cu NSCLC cu o rată aproximativ egală cu p.V600E, terapia specifică țintită nu este disponibilă pentru alte mutații. Pacienții cu mutații BRAF V600E sunt de obicei fumători actuali sau foști fumatori, spre deosebire de cei cu mutații EGFR sau fuziuni ALK, care sunt de obicei nefumători. Mutațiile  BRAF nu se suprapun de obicei cu mutațiile EGFR, METexon14, rearanjamentele RET, fuziuni ALK sau ROS1.

Se recomandă testarea mutațiilor BRAF la pacienții cu NSCLC metastazat nonscuamos și poate fi luată în considerare la pacienții cu NSCLC cu celule scuamoase dacă s-au utilizat specimene mici de biopsie sau a fost raportată histologie mixtă.

Metodele cele mai frecvent utilizate pentru evaluarea mutațiilor BRAF sunt PCR în timp real, secvențierea Sanger și NGS.

Se recomandă Dabrafenib plus trametinib (categoria 2A; preferat) la pacienții cu mutații BRAF V600E. Dacă terapia asociată cu dabrafenib/trametinib nu este tolerată, se poate recomanda terapia cu un singur agent, cu dabrafenib sau vemurafenib.

Regimuril initiale de chimioterapie (de exemplu, carboplatină/pemetrexed pentru NSCLC nonscuamous) sunt utile în anumite circumstanțe.

Pacienții cu mutații BRAF răspund (24%) la inhibitori ai punctului de control imun (ICI)

Fuziuni genice NTRK

Fuziunile genei NTRK codifică proteinele de fuziune ale receptorilor kinazei tropomiozinei (TRK) (de exemplu, TRKA, TRKB, TRKC) care acționează ca factori oncogeni pentru tumorile solide, inclusiv plămânul, glanda salivară, tiroida și sarcomul. Un grup divers de tumori solide la copiii și adulții pot fi cauzate de fuziunile genei NTRK (de exemplu, NTRK1, NTRK2, NTRK3). Se estimează că fuziunile NTRK apar la 0,2% dintre pacienții cu NSCLC și nu se suprapun în mod obișnuit cu alți factori oncogeni, cum ar fi EGFR, ALK sau ROS1. Pot fi utilizate diferite metode pentru a detecta fuziunile genelor NTRK, incluzand FISH, IHC, NGS și teste PCR.

Larotrectinib și entrectinib sunt ITK orale care inhibă TRK(kinaza tropomiozinei) într-o gamă diversă de tumori solide la pacienții mai tineri și mai în vârstă cu boală pozitivă pentru fuziunea genei NTRK.

Se recomandă testarea fuziunii genei NTRK la pacienții cu NSCLC metastatic pe baza datelor studiilor clinice care arată eficacitatea larotrectinibului și a entrectinibului la pacienții cu boală pozitivă pentru fuziuni ale genei NTRK.

Grupul NCCN NSCLC recomandă larotrectinib și entrectinib (ambele sunt categoria 2A) ca opțiuni de terapie de primă linie sau ulterioare pentru pacienții cu NSCLC metastatic pozitiv pentru fuziune genică NTRK.

Actualizare 2020 (versiunea 1), grupul NCCN a votat că larotrectinib și entrectinib sunt ambii preferați (categoria 2A) ca terapie de primă linie pentru pacienții cu boală metastatică pozitivă prin fuziune genică NTRK.

Mutatii saltante MET exon 14

Mutațiile saltante METexon 14 apar la 3% până la 4% dintre pacienții cu adenocarcinoame NSCLC și 1% la 2% dintre pacienții cu alte histologii NSCLC. Mutațiile saltante METexon 14 sunt mai frecvente la femeile în vârstă care sunt nefumătoare.

C-MET, receptorul factorului de creștere a hepatocitelor (HGF), este un receptor al tirozin kinazei care este implicat în supraviețuirea și proliferarea celulelor. Modificările genomice ale driverelor oncogene în MET includ mutații saltante METexon 14,  amplificarea numărului de copii ale genei MET  și supraexprimarea proteinelor MET. Modificările genomice MET nu se suprapun de obicei cu variantele genetice EGFR, ROS1, BRAF și ALK.

Cu toate acestea, mutațiile saltante METexon 14 și amplificarea MET pot apărea împreună.

Testele NGS și RT-PCR pot fi utilizate pentru a detecta mutațiile saltante  METexon14 și amplificarea MET.

Pacienții cu mutații saltante METexon 14 au un răspuns modest (16%) la imunoterapie, chiar și cei cu niveluri ridicate de PD-L1.

La pacientii cu NSCLC metastazat cu mutații saltante METexon 14 se recomanda capmatinib.

  Rearanjamente RET

RET este un receptor al tirozin kinazei care afectează proliferarea și diferențierea celulelor. Rearanjamentele (fuziuni) pot apărea în NSCLC între gena RET și alte domenii care duc la supraexprimarea proteinei RET. Rearanjamente RET apar la aproximativ 1 % – 2% dintre pacienții cu NSCLC și sunt mai frecvente la pacienții cu histologie de adenocarcinom.

La pacienții europeni, rearanjările RET apar atât la fumători, cât și la nefumători.

Rearanjările RET nu se suprapun de obicei cu mutatiile EGFR, ROS1, BRAF, METexon 14 si variante genetice ALK. Cu toate acestea, câteva studii sugerează că rearanjările RET se pot suprapune rareori cu mutațiile EGFR și KRAS.

Testele FISH, RT-PCR și NGS pot fi utilizate pentru a detecta rearanjările RET.

Pacienții cu rearanjări RET au un răspuns minim (6%) la imunoterapie. Pentru pacientii cu NSCLC metastatic cu rearanjamente RET se recomanda selpercatinib și pralsetinib.

Mutații KRAS

KRAS este o proteină G cu activitate GTP-azica care face parte din calea MAP/ERK; mutațiile punctuale în KRAS apar cel mai frecvent la codonul 12. Datele sugerează că aproximativ 25% dintre pacienții cu adenocarcinoame au mutații KRAS; Mutația KRAS este asociată cu fumatul de țigări.

Pacienții cu mutații KRAS par să aibă o supraviețuire mai scurtă decât pacienții cu KRAS de tip sălbatic; prin urmare, mutațiile KRAS sunt biomarkeri prognostici.

Starea mutațională KRAS este, de asemenea, predictivă pentru lipsa eficacității terapeutice cu ITK EGFR; nu pare să afecteze eficacitatea chimioterapiei. Mutațiile KRAS nu se suprapun în general cu variantele genetice EGFR, ROS1, BRAF și ALK.

Prin urmare, testarea KRAS poate identifica pacienții care ar putea să nu beneficieze de alte teste moleculare.

Mutațiile KRAS nu se suprapun decat rareori cu mutațiile EGFR și rearanjamentele RET. Terapia țintită nu este disponibilă în prezent pentru pacienții cu mutații KRAS, deși inhibitorii punctului de control imun (ICI) par a fi eficienți.

Testarea biomarkerilor imuni: niveluri de expresie PD-L1

Anticorpii ICI umani inhibă receptorul PD-1 sau PD-L1, ceea ce îmbunătățește imunitatea antitumorală; Receptorii PD-1 sunt exprimați pe celulele T citotoxice activate.

Nivolumab și pembrolizumab inhibă receptorii PD-1. Atezolizumab si Durvalumab inhiba PD-L1

Se recomanda testarea IHC pentru exprimarea PD-L1 în mod ideal înainte de tratamentul de primă linie (dacă este posibil din punct de vedere clinic) la toți pacienții cu NSCLC metastatic pentru a evalua dacă regimurile ICI sunt o opțiune terapeutica.

Testul de diagnostic însoțitor aprobat de FDA pentru expresia PD-L1 se bazează pe scorul proporțional tumoral (TPS) și este utilizat pentru a determina utilizarea pembrolizumab la pacienții cu NSCLC metastatic. TPS este procentul de celule tumorale viabile care prezintă colorare parțială sau completă a membranei la orice intensitate. Testarea PD-L1 nu este necesară pentru prescrierea terapiei de primă linie cu regimurile de atezolizumab plus chimioterapie sau pentru terapia ulterioară cu nivolumab sau atezolizumab cu un singur agent.

Deși nu este un biomarker optim, expresia PD-L1 este în prezent cel mai bun biomarker disponibil pentru a evalua dacă pacienții sunt candidați la inhibitori PD-1 sau PD-L1 (ICI; cunoscuți și ca agenți imuno-oncologici [IO], imunoterapie). Expresia PD-L1 este continuu variabilă și dinamică; astfel, o valoare limită pentru un rezultat pozitiv este artificială. Pacienții cu niveluri de expresie PD-L1  putin sub sau putin peste 50% vor avea probabil răspunsuri similare.

Pacienții cu NSCLC metastatic și PD-L1 de 1% sau mai mult – dar care au, de asemenea, o mutatie oncogenă care poate fi tintita(de exemplu, EGFR, ALK, ROS1) – ar trebui să primească in linia întâi terapia țintită pentru acea oncogenă și nu ICI de primă linie, deoarece terapiile țintite produc rate de răspuns mai mari (de exemplu, osimertinib, 80%) decât ICI (rate de răspuns slabe).  In situatia de primă linie, terapia țintită este mai bine tolerată, iar la acești pacienți raspunsul la ICI este minor.

S-au adăugat, de asemenea, „fuziunile ROS1 și RET” împreună cu mutatiile BRAF și MET exon 14  la lista biomarkerilor acționabili care trebuie să fie negativi înainte de a administra inhibitori PD-1 sau PD-L1.

Cel puțin mutatiile EGFR și reanjamentele ALK trebuie cunoscută înainte de a începe terapia sistemică cu regimuri ICI; cu toate acestea, este ideal dacă situatia ROS1, BRAF, RET și MET exon 14 sunt, de asemenea, cunoscute.

Dacă nu este fezabil să se efectueze teste moleculare, atunci pacienții sunt tratați ca și cum nu ar avea oncogene driver.

 Biomarkeri Predictivi și Prognostici

Mai multe tipuri de biomarkeri au aparut ca markeri de predictie si de prognostic pentru NSCLC.

Un biomarker predictiv este un indicator al eficacității terapeutice, pentru că există o interacțiune între biomarker și terapie asupra rezultatului pacientului.

Un biomarker de prognostic este un indicator al supraviețuirii pacientului independent de tratamentul primit, deoarece biomarkerul este un indicator al agresivitatii tumorale înnăscute .

Biomarkeri predictivi includ oncogenele de fuziune ALK (fuziune între gena ALK si alte gene), rearanjamentele genei ROS1 si mutatiile sensibilizatoare EGFR.

Biomarkeri in curs de aparitiei includ HER2 (cunoscut, de asemenea, ca ErbB2), mutatiile BRAF V600E, rearanjamentele genei RET și amplificari la nivel inalt MET sau mutatii saltante MET Exon 14.

Prezența mutatiilor EGFR(deletiile exonului 19 EGFR  sau mutatiile L858R la exonul 21) sunt predictive de beneficiu de la tratamentul cu inhibitor al tirozin kinazei EGFR (EGFR-TKI) (de exemplu, osimertinib, dacotinib,erlotinib, gefitinib, afatinib); Prin urmare, aceste mutații sunt denumite mutatii sensibilizante EGFR.

Oncogenele de fuziune ALK( rearanjamentele  genei ALK)  sunt biomarkeri predictivi care au fost identificati într-un mic subgrup de pacienți cu NSCLC; ambele  prezic beneficiu de la terapia cu alectinib, brigatinib, ceritib, crizotinib.

Testarea pentru rearanjamentele genei ALK si mutatiile EGFR este recomandată  pentru pacientii cu NSCLC nonsquamos sau NSCLC-NOS(fara alta specificare) astfel ca pacientii cu aceste anomalii genetice pot primi tratament eficient cu agenți directionati, cum ar fi crizotinib, erlotinib, gefitinib si afatinib.

Testarea pentru rearanjări ROS1 este de asemenea recomandata.

Testarea pentru rearanjamente ALK, rearanjamente ROS1 și mutații EGFR se recomanda la pacientii cu NSCLC nonscuamos. Se  recomandă crizotinib, entrectinib sau ceritinib (toate sunt categoria 2A) ca opțiuni de terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic ROS1-pozitiv pe baza datelor studiilor clinice. Crizotinibul și entrectinibul sunt opțiunile preferate de terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic ROS1-pozitivă deoarece sunt mai bine tolerate, au fost evaluate la mai mulți pacienți și sunt aprobate de FDA.  Deși entrectinibul are o penetrare mai bună a SNC decât crizotinibul, este mai toxic.

Testarea pentru rearanjamente ALK, rearanjamente ROS1 și mutații EGFR poate fi luata în considerare si la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase, dacă acestia nu au fost niciodată fumatorii, testarea s-a facut pe specimene mici de biopsie sau a fost raportatata histologie mixta.

Mutatiile EGFR, KRAS, ROS1 și ALK  de obicei nu se suprapun.

Testarea screening pentru mutatii cu scopul detectarii biomarkerilor multipli simultan (de exemplu, Sequenoms MassARRAY System, SNAPshot® Multiplex System), au fost dezvoltate si pot detecta mai mult de 50 de mutațiile punctiforme, inclusiv EGFR. Totusi , aceste sisteme de reacții în lanț a polimerazei (PCR) nu detectează rearanjamente genice, deoarece acestea nu sunt mutații punctiforme. Rearanjamentele ROS1 și ale genei ALK pot fi detectate folosind Hibridizare in situ in fluorescenta(FISH). Sisteme mari de profil molecular, cum ar fi NGS (secventiere de generație urmatoare)(cunoscuta, ca secvențiere paralela masiva), pot detecta grupe de mutatii si aranjamente  genice în cazul în care platformele NGS au fost proiectate și validate pentru a detecta aceste alterari.

Alte mutatii activatoare si rearanjamente genice (mutatii activatoare) sunt identificate, cum ar fi mutatii BRAF V600E, rearanjamentele genei RET, amplificare inalta MET, mutatie saltanta MET Exon 14 și HER2 (de asemenea, cunoscut sub numele de Erb-B2).

Agenti directionati sunt disponibili pentru pacientii cu NSCLC care au aceste modificari genetice.

Oncogena KRAS este un biomarker de prognostic. Prezența mutațiilor KRAS este prognostica de supravietuire mica pentru pacientii cu NSCLC, independent de terapie, în comparație cu absența mutatiilor KRAS. Mutațiile KRAS sunt predictive pentru lipsa de beneficiu de la terapia cu platina/vinorelbine sau terapia EGFR TKI.

Modificarile genice EGFR, KRAS, ROS1 și ALK de obicei nu se suprapun.

Terapia cu EGFR TKI nu este eficace la pacienții cu mutații KRAS, rearanjamente ALK sau ROS1.

Semne si Simptome

Evaluarea unui nodul pulmonar solitar: caracteristicile unui nodul pulmonar solitar sunt:

–    masa tumorala pulmonara periferica < 6 cm în diametru

–    pacientul este asimptomatic

–    examenul clinic este normal

–    hemoleucograma si testele hepatice sunt normale.

Riscul ca un nodul pulmonar sa fie malign este mare când:

–    vârsta este mai mare de 45 de ani (riscul este de 30-50%):

–    vârsta mai mare de 35 de ani, riscul este de 15%

–    timpul de dublare a tumorii: de 30 – 400 zile, riscul este 30-50%. Timpul de dublare mai mic de 30 zile sau mai mare de 400 zile, riscul este de 1%.

–    pacientul este fumator.

Leziunile periferice, nodulii pulmonari solitari, reprezinta o provocare diagnostica. Calcificarile de obicei indica o etiologie benignă. De asemenea, un nodul solid care a fost stabil timp de cel puțin 2 ani comparat cu imaginea anterioara este foarte probabil să fie benign. Factori cum ar fi varsta, istoric de fumator, dimensiune, margini sau densitatea pot fi de ajutor în evaluarea riscului dar nu înlocuiesc evaluarea de către o echipă multidisciplinară experimentatata.

Obținerea unui diagnostic patologic definitiv înainte de tratament este de dorit pentru pacientii care se prezinta cu NSCLC stadiu incipient(stadiu I-II). Cu toate acestea, acest lucru poate fi o provocare pentru leziunile care sunt inaccesibile la bronhoscopie, deoarece complicatiiile ca urmare a unei biopsii cu ac transtoracic sunt raportate in pana la 15%, in special la vârstnici, fumători si cei cu boala pulmonara obstructiva cronica(BPOC).

Mai recent, studiile de evaluare a cancerului pulmonar prin screening cu CT-LD au arătat că încorporarea timpului de dublare a volumului nodulului (VDT) și/sau fluorodeoxyglucose- tomografia cu emisie de pozitroni (PET-FDG) poate de asemenea, reduce numărul de leziuni benigne excizate.

Pentru pacientii adecvati, Colegiul American al Medicilor Toracici (ACCP) recomanda o interventie chirurgicala fara un diagnostic preoperator, atunci când probabilitatea de malignitate depăseste 65%

Desi ghidul ACCP a recomandat o probabilitate de malignitate de 65% înainte de a efectua  o biopsie “non-chirurgicala” și/sau rezecție chirurgicală, cu excepția cazului în care exista o contraindicatie speciala, o probabilitate de 85% de tumora maligna a fost sugerata înainte de a efectua  SABR fără diagnostic patologic. Acesta din urmă este în concordanță cu recomandările

IASLC că în centrele performante de screening CT, diagnosticul patologic final de boală benigna nu trebuie să depășească 15% .

O încercare ar trebui să fie facuta  în general, pentru a obține un diagnostic patologic înainte de efectuarea  SABR. În eventualitatea în care prelevarea de tesut este considerata excesiv de periculoasa, acolo ar trebui să fie de cel puțin o sansă de 85% de tumora maligna, pe baza criteriilor  acceptate.

Pentru nodulii considerati suspecti, se recomanda un diagnostic patologic preterapeutic de preferință obtinut prin biopsia. Tehnici adecvate de prelevare de probe periferice prin bronhoscopie [directionata fie prin ultrasonografie endobronsica radial (EBUS) sau CT navigațional], biopsie tru-cut ghidata CT sau toracoscopie video-asistată (VATS). Cu toate acestea, la unii pacienti cu leziune stadiul clinic I/II, proba de diagnostic nu poate fi accesibila si rezectia sau radioterapia stereotactic ablativa (SABR) pot fi selectate dacă există un risc ridicat de malignitate pe baza evaluării clinice și imagistice facuta de un grup multidisciplinar experimentat.

NSCLC este adesea insidios, neproducand niciun simptom pana cand boala este avansată. Recunoașterea precoce a simptomelor poate fi benefica pentru rezultat.

În aproximativ 7-10% din cazuri, cancerul pulmonar este diagnosticat la pacienții asimptomatici când o radiografie toracică efectuată din alte motive dezvăluie boala.

La diagnosticul initial, 20% dintre pacienți au boala localizata, 25% dintre pacienți au boala local avansata iar 55% dintre pacienți au boala  la distanta, metastatica. Simptomele depind de localizarea cancerului.

Descoperirile extrapulmonare pot include adenopatie si clubbing. Descoperirile sistemice pot include pierderea inexplicabila in greutate si febra.

În aproximativ două treimi până la trei sferturi din pacienti, cancerul nu este diagnosticat pana cand a ajuns la un stadiu avansat.

Cele mai frecvente semne si simptome ale cancerului pulmonar includ urmatoarele:

-tuse

-dureri în piept

-dispnee

-tuse cu sânge-hemoptizie

-wheezing(respiratie sueratoare)

-răguşeală

-infecții recurente, cum ar fi bronsita si pneumonia

-pierderea in greutate si pierderea poftei de mâncare

-oboseală

Semne și simptome metastatice pot include următoarele:

-dureri osoase

-compresiunea măduva spinării

-probleme neurologice, cum ar fi dureri de cap, slăbiciune sau amorțeală a membrelor, amețeli și convulsii

Simptomele datorate tumorii primare

Simptomele produse de tumora primară depinde de localizarea sa (de exemplu, centrala sau periferică).  Tumorile centrale sunt in general carcinoame cu celule scuamoase (CSSC) si produc  tuse, dispnee, atelectazie, pneumonie postobstructiva, respirație șuierătoare(wheezing) și hemoptizie.

Cele mai multe tumori periferice sunt adenocarcinoame sau carcinoame cu celule mari și în plus față de tuse și dispnee, pot determina simptome datorate efuziunii pleurale și durere severă, ca rezultat al infiltrării pleurei parietale și peretelui toracic. Din cauza poziției lor periferice, adenocarcinoamele nu atrag atenția asupra lor până când nu au produs metastaze extratoracice. De exemplu, pacienții pot prezenta semne clinice de diseminare osoasa sau boala metastatica intracraniană.

Simptomele datorate extensiei locoregionale

Simptomele datorate extensiei locoregionale pot include obstrucția venei cave superioare, paralizia nervului laringian recurent și paralizia nervului frenic, cauzând răgușeală și paralizia diafragmei; presiunea asupra plexului simpatic, determina sindromul Horner( mioza, ptoza palpebrala, enoftalmie si anhidroza hemifaciala); disfagie care rezulta din compresie esofagiana; și efuziune pericardica.

Tumorile sulcului superior (tumori Pancoast) pot determina compresia rădăcinilor plexului brachial pe măsură ce ies din foramenul neural, rezultând durere neuropatică intensa care iradiaza în extremitatea superioară ipsilateral.

Tumorile sulcului superior (tumori Pancoast), datorită prezenței lor în vârful plămânului, pot comprima plexul simpatic cervical, cauzand sindromul Horner clasic. Simptomatologia implică ptoza palpebrala ipsilateral, mioza, enoftalmie și anhidroza (lipsa de transpirație).

Sindromul venei cave superioare (SVCS) rezultă din obstrucția fluxului sanguin la nivelul inimii, din regiunile capului, gâtului și extremități superioare ca urmare a compresiei venei cave superioare, fie de la invazie directă a tumorii primare în mediastin sau din compresiunea  ganglionilor limfatici paratraheali drepti. Acesta este de obicei cauzata de SCLC, dar poate rezulta din orice tumoră situată central sau extinsa mediastinal.

Semnele de SVCS includ următoarele:

-senzație de plenitudine în cap

-dispnee

-tuse

-dilatatia venelor gatului

-model venos proeminent pe fata si torace

-edem al extremitatii superioare și facial

-edem papilar

-cianoză faciala

-pletoră

-edem conjunctival (posibil)

Semne și simptome neurologice includ următoarele:

-slăbiciunea brațului și parestezii (compresiunea plexului brahial)

-enoftalmie, mioza, ptoza palpebrala și anhidroza (compresiunea lanțului simpatic cervical, sindromul Horner)

-dispneea (secundar paraliziei nervului frenic)

Semne vasculare includ următoarele:

Flebită

Tromboembolism (sindromul Trousseau)

Semne și simptome metastatice:

Aproximativ o treime din pacienți se prezintă cu simptome ca urmare a metastazelor la distanță:

-dureri osoase

-compresiunea măduva spinării

-pierdere ponderala

-casexie

 Cele mai frecvente sedii de metastaze la distanta in cancerul pulmonar sunt:

-os

-ficat

-glandele suprarenale și ganglionii limfatici intra-abdominali

-creier și măduva spinării

-ganglionii limfatici și piele

Cancerul pulmonar poate metastaza in aproape orice os, deși scheletul axial și oasele lungi proximale sunt cel mai frecvent implicate.

Semne si simptome ale sistemului nervos central (SNC) includ:

-durere de cap

-starea mentala alterata

-convulsii

-meningism

-ataxie

-greață și/sau vărsături

Compresia măduvei spinării

Suspiciunea de compresiune a măduvei spinării este o urgență. Pacienții raportează, de obicei, dureri de spate si simptome neurologice sub forma de scădere a sensibilitatii în jumătatea inferioară a corpului, scăderea fortei muscalare, pierderea controlului intestinului și incontinență sau retentie urinara. O examinare atentă neurologica localizeaza de obicei, nivelul de compresie.

Pacienții trebuie să primească imediat corticosteroizi (dexametazona, de obicei, intravenos, 10 mg, urmată de 4 mg la 6h) și trebuie să fie supusi unei scanări RMN a coloanei vertebrale. Dacă este documentata, compresia măduvei spinării trebuie tratata in urgenta cu radioterapie și steroizii trebuie sa fie redusi lent.

Sindroame paraneoplazice apar la 10-20% dintre pacienți.

Sindroamele paraneoplazice nu au legătură cu mărimea tumorii primare. Uneori, sindroamele paraneoplazice preced diagnosticul unei tumori maligne, uneori acestea apar tardiv in boala, iar uneori acestea sunt primele semne ale unei recurențe.

Cele mai multe sindroame paraneoplazice sunt cauzate de cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC). Cu toate acestea multe sindroame paraneoplazice apar în cancerul pulmonar cu celule non-mici pacienți (NSCLC). Câteva exemple includ:

Hipercalcemia din cauza producției de hormon paratiroidian-apare cel mai frecvent la pacienții cu carcinom cu celule suamoase(SCC).

Clubbing și osteoartropatie pulmonară hipertrofică și sindromul Trousseau de hipercoagulabilitate sunt cauzate mai frecvent de adenocarcinoame.

Osteoartropatia hipertrofică consta in marirea extremităților și articulații dureroase, tumefiate.

Sindromul de secretie inadecvata a hormonului antidiuretic(SIADH) este mai frecvent in SCLC, dar poate apare si in NSCLC.

Sindromul Cushing datorita productiei hormonului adrenocorticotrop ectopic (ACTH) este mai probabil să apară în SCLC sau carcinoidul bronșic.

Sindromul miastenic Lambert-Eaton – debut progresiv cu slabiciune proximala a extremitatii inferioare;  slăbiciunea proximala a  extremitatii superioare este mai puțin vizibila; sindromul poate fi mai grav dimineața și se amelioreaza  în timpul zilei; deși implicarea musculaturii extraoculare este mai puțin frecventă, ptoza este adesea găsita.

Diagnosticul diferential

1. Metastaze pulmonare de la un cancer mamar, renal, pancreatic, colon, testicul.
2. Limfom malign localizat mediastinal
3. Tumori pulmonare benigne: neurofibroame, lipom, adenom
4. Tuberculoza pulmonara
5. Abces pulmonar
6. Pneumopatii atipice
7. Silicoza
8. Histoplasmoza
9. Maladii ale peretelui toracic

Evolutie naturala

Diseminare

-pe cale limfatica in ganglionii mediastinali si peritraheali si prin diafragm in ganglionii paraaortici si pararenali.

-pe cale sanguina venoasa: metastaze cerebrale, hepatice, suprarenala, osoase, renale.

Complicatii

-Sindrom Pancoast Tobias pentru tumorile apexului: invazia pleurei, coastelor.

-metastaze la distanta

-sindroame paraneoplazice

-sindrom de vena cava superioara: edem cianoza faciala, hipertensiune venoasa, circulatie venoasa toracica colaterala

-sindrom mediastinal

-suprainfectie bronhopulmonara

-pleurezie si pericardita neoplazica

-paralizia nervului frenic

Diagnostic pozitiv

Pentru diagnostic se recomanda:

• istoric si examen fizic complet,
• examen citologic al sputei,
• radiografie pulmonara fata si profil,
• bronhoscopie cu biopsie transbronsica sau examen citologic a leziunilor centrale,
• biopsia transtoracica prin ac pentru tumorile localizate periferic,
• biopsia pulmonara la vedere  atunci când alte proceduri diagnostice nu au putut stabili diagnosticul,
•  

Examenul citologic al sputei – prin trei examinari ale sputei se stabileste diagnosticul în 50% din cazuri, în 80% din tumorile localizate central si 20% din tumorile localizate periferic.

Radiografia pulmonara evidentiaza leziunile pulmonare noi radiografic suspecte de cancer si leziunile periferice pulmonare.

Bronhoscopia cu biopsie transbronsica, brasaj citologic sau citologia lichidului de lavaj bronsic diagnosticheaza majoritatea pacientilor.

Biopsia transtoracica prin ac este utila în stabilirea diagnosticului atunci când leziunea suspecta este localizata periferic.

Toracoscopia  este utila în diagnosticul unui nodul periferic sau în stadializare pentru stabilirea diagnosticului unei diseminari sau efuziuni pleurale.

Biopsia pulmonara la vedere este o procedura diagnostica invaziva utila în stabilirea diagnosticului atunci când celelalte metode de diagnostic nu au putut stabili diagnosticul.

Algoritmul diagnostic este in functie de localizarea tumorii

Cancer pulmonar posibil → Radiografie pulmonara (anormala)

Anomalie radiografica centrala

↓

Citologie sputa

↓

Bronhoscopie cu biopsie

↓

Biopsie transtoracica

↓

Cancer pulmonar  diagnosticat

Anomalie radiografica periferica

↓

Biopsie transtoracica ghidata CT

↓

Toracoscopie

↓

Toracotomie

↓

Cancer pulmonar diagnosticat

Evaluarea de stadializare

Din cauza importanței stadiului în procesul de luare a deciziilor terapeutice, toti pacientii cu cancer pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) trebuie să fie stadializati în mod adecvat. O evaluare completă de stadializare pentru NSCLC trebuie efectuata pentru a evalua extensia bolii.

In Statele Unite, evaluarea standard de stadializare pentru NSCLC include 7 componente principale:

1.CT torace si abdomen superior

2.Hemograma completa cu formula leucocitara

3.Biochimie serica ce include creatinina, electrolitii si calciu

4.Fosfataza alcalina

5.Transaminaze (aspartat aminotransferaza)

6.Teste functionale hepatice pulmonare(numai daca se considera interventia chirurgicala).

7.Mediastinoscopie(numai daca se considera interventia chirurgicala).

Informațiile obținute din aceste teste pot fi apoi folosite pentru a ghida teste suplimentare (de exemplu, studii imagistice).

Procedurile de stadializare invazive, cum ar fi mediastinoscopia și mediastinotomia pot fi necesare pentru a evalua ganglionii limfatici mediastinali la pacientii care sunt candidati pentru rezectia chirurgicala potential curativa.

Tomografie cu emisie de Pozitroni (PET) poate fi utila în detectarea ganglionilor implicati, a caror prezența poate influența deciziile cu privire la operabilitate.

Studii de laborator

În scop de stadializare, hemoleucograma (CBC) ar trebui să fie obținuta la fiecare pacient, în special înainte de instituirea chimioterapiei. La pacientii cu boala metastatica Hemograma ne poate ajuta la a determina dacă un infiltrat este potențial infecțios. Hemograma este importanta  la pacienții cu febră, care au un istoric recent de chimioterapie pentru a verifica prezenta neutropeniei (numărul absolut de neutrofile < 1000 / pl).

Cancerul pulmonar are tendinta de a produce sindroame paraneoplazice. Studiile corespunzătoare la acești pacienți pot include testele pentru electroliți serici, uree, creatinina, calciu și magneziu.

Cea mai frecventa anomalia metabolica asociata cu NSCLC este hipercalcemia, care apare de obicei in carcinomul cu celule scuamoase și rezulta din secreția de catre tumora a unei proteine inrudite cu hormonul paratiroidian (PTH-rP).  Acest lucru se poate distinge de hiperparatiroidism prin confirmarea nivelului plasmatic normal al hormonului paratiroidian (PTH).

Alte anomalii electrolitice pot include hiponatremie, caz în care trebuie luat în considerare sindromul de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic(SIADH). Combinația de hiponatremie, osmolaritate serică < 280 mOsm/kg si  osmolalitatea urinara ridicata este marca SIADH.

Testele funcției hepatice (aspartat aminotransferaza [AST], alanin aminotransferaza [ALT], gama-glutamil transferaza [GGT], timpul de protrombină [PT], raportul internațional normalizat [INR]) și nivelul fosfatazei alcaline nu sunt de obicei de ajutor inițial. La pacienții cu boală avansată, nivelurile ridicate pot fi un indiciu al metastazelor hepatice și osoase.

Nivelul gazelor sanguine arteriale sunt utile în detectarea insuficienței respiratorii (de exemplu, acidoza, hipercapnia, hipoxie) la pacienții bolnavi.

Radiografia toracica

Radiografia toracica este, de obicei, primul test recomandat la pacienții la care se sugerează o malignitate pulmonara. Indiciile obtinute de la Radiografia toracica poate sugera diagnosticul de cancer pulmonar, dar nu pot fi de ajutor în identificarea unui subtip histologic. În cazul în care tumora este în mod clar vizibila și măsurabila, radiografia toracică poate fi folosita uneori pentru a monitoriza răspunsul la tratament.

Radiografia toracică poate arăta următoarele:

-nodul pulmonar, masă sau infiltrat

-lărgire mediastinală

-atelectazie

-marirea hilara

-efuziune pleurală

Calcificarea popcorn(in floricele de porumb) este de obicei o caracteristica radiologica a leziunilor benigne.

Studii clinice randomizate controlate au arătat că utilizarea in scop screening a radiografiei toracice nu reduce mortalitatea prin cancer pulmonar.

Tomografie computerizata

O scanare CT toracica  este standardul pentru stadializare. Constatările CT toracic și semnele clinice permit o diferențiere prezumtiva intre NSCLC și cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC). Limfadenopatie masiva și invazia mediastinală directă sunt de obicei asociate cu carcinomul cu celule mici. O masă în sau adiacenta hilului este o caracteristică particulară a SCLC și este văzuta la aproximativ 78% din cazuri.

Sediile comune de diseminare  a NSCLC includ ficatul si suprarenalele; prin urmare, scanare CT a toracelui si a abdomenului superior, care include ficatul și glandele suprarenale este standardul minim pentru o evaluare de stadializare. Nodulii pulmonari detectati accidental pe CT abdominal sunt adesea benigni.

O scanare CT sau imagistica prin rezonanta magnetica (IRM) a creierului poate fi necesară în cazul în care simptome sau semne neurologice (de exemplu, schimbarea stării mentale) sunt prezente. Cei mai multi chirurgi toracici efectueaza imagistica creierului înainte de a încerca rezecția definitivă a unei tumori maligne pulmonare.

Imagistică prin rezonanță magnetică

RMN-ul este cel mai util atunci când se evaluează un pacient la care este sugerata compresiunea maduvei spinarii. RMN cerebral are o sensibilitate mai mare decât CT si PET pentru detectarea metastazelor sistemului nervos central (SNC). RMN-ul poate fi utilizat atunci când datele tumorilor sulcului superior și plexului brahial sunt echivoce pe scanarea CT.

Scintigrafie osoasă

Sistemul scheletic este sediul comun al metastazelor pentru cancerul pulmonar. Dacă pacienții raportează dureri osoase sau dacă nivelul fosfatazei alkaline serice și/sau calciului sunt crescute, scintigrafia osoasă trebuie efectuata pentru a depista metastaze osoase.

Tomografie cu emisie de pozitroni(FDG-PET)

PET folosind fluor-18-2-deoxiglucoza (FDG) s-a dovedit a fi o modalitate excelenta de evaluare a nodulilor pulmonari solitari și a fost aprobata de Food and Drug Administration (FDA) pentru această indicație. Sensibilitatea și specificitatea medie a scanării FDG-PET pentru detectarea unei tumori maligne a fost raportată ca fiind 0,97 și respectiv 0,78.

De asemenea, studiile sugereaza ca scanarea PET este utila pentru depistarea diseminarii sistemice atunci cand  alte modalități de diagnostic nu pot clarifica o anomalie care poate schimba tratamentul bolii pacientului. Cu toate acestea, apar rezultate fals pozitive și fals negative.

Date suplimentare au apărut care subliniaza importanta PET la pacientii cu NSCLC. Scanarea PET pare a fi mai sensibila, specifica și precisa decât CT pentru stadializarea bolii mediastinale. În timp ce radiografiile și tomografia computerizata arată imagini ale structurilor, scanarea PET dezvăluie natura zonei în studiu. PET de multe ori detecteaza anomalii ce nu au fost demonstrate pe CT.

Rapoartele publicate sugereaza ca stadializarea NSCLC poate fi influentata de scanarea PET in pana la 60% din cazuri și că până la 25% din cazuri pot fi suprastadializate după scanare PET.

Este necesară prudență în interpretarea rezultatelor scanarii PET la pacienții carora le este refuzata rezectia chirurgicala potential curativa pe baza rezultatelor PET.

Examenul citologic al Sputei

Tumorile endobronșice localizate central pot exfolia celule maligne în spută. (Această locație și tendința de a exfolia sunt mai frecvente în carcinoamele cu celule scuamoase [SCC]). De aceea, examenul citologic al sputei poate fi un test rapid și ieftin de diagnosticare, dacă rezultatele sunt pozitive. Rata rezultatelor fals-pozitive pentru citologia sputei este de 1%, dar rata rezultatelor fals negative este in jur de  40%.

Citologia sputei nu oferă o distincție de încredere între diferitele subtipuri histologice. Rezultatele discordante sunt adesea observate între citologie și datele histologice obținute de la biopsia bronhoscopica sau transtoracică.

Precizia de diagnostic a citologiei sputei depinde de prelevarea riguroasa a probei(cel puțin 3 specimene), tehnicile de conservare, localizarea tumorii (centrală vs periferică) și dimensiunea tumorii. Testul detecteaza 71% din tumorile centrale, dar mai puțin de 50% din tumorile periferice. Prin urmare, teste suplimentare trebuie să urmeze întotdeauna unui rezultat negativ.

Mai multe studii mari nu au relevat faptul ca screening-ul cu citologia sputei si radiografia toracica este cost-eficient în depistarea precoce a cancerului pulmonar NSCLC.

Citologia Sputei este sugerata pentru pacientii cu risc ridicat, în care procedurile semi-invazive, cum ar fi bronhoscopia sau aspirația cu ac transtoracic pot prezenta un risc mai mare.

În present, odată cu dezvoltarea de tehnici imagistice avansate cu raze X si proceduri de biopsie, citologia sputei nu este folosită în mod obișnuit în diagnosticul NSCLC.

Bronhoscopia

Atunci cand se suspecteaza un cancer pulmonar, bronhoscopia oferă un mijloc pentru vizualizarea directă a tumorii, permite determinarea gradului de obstrucție a căilor respiratorii și permite colectarea de material diagnostic sub vizualizare directă cu biopsie directă a tumorii vizualizate, periaj și spălare bronsica și biopsii transbronhial.

Decizia de a efectua o bronhoscopie diagnostica pentru o leziune care este suspectata de a fi cancer pulmonar depinde în mare măsură de localizarea leziunii(centrala sau periferica). Bronhoscopia este  alegerea la pacientii cu tumori centrale, cu o sensibilitate combinată de 88%.

Sensibilitatea bronhoscopiei este crescuta prin aditia aspirației cu ac transbronchial cu ultrasonografie endobronhiala pentru a obtine mostre pentru citologie sau histologie  atunci când există extensie tumorala submucoasa sau tumora peribronhica care determina compresie extrinseca.

Biopsie

Biopsia cu ac transtoracic, ghidata de CT sau fluoroscopie, este de preferat pentru tumorile localizate la periferia plămânilor, deoarece tumorile periferice nu pot fi accesibile prin bronhoscop. Un rezultat pozitiv pentru cancer este de încredere; Cu toate acestea, rata rezultatelor fals-negativ este ridicata pana la 26% și prin urmare biopsia transtoracică nu este, în general utilă în excluderea cancerului.

Material de diagnosticare poate fi obținut de la alte sedii anormale (de exemplu, ganglioni limfatici palpabili, ficat, efuziuni pleurale, leziuni osoase accesibile).

Toracocenteză prin ac (ghidata ecografic)

Toracenteza prin ac este atat diagnostica cat si terapeutica la pacientii care prezinta insuficienta respiratorie. Toracocenteza are o sensibilitate de doar 80%, cu o specificitate mai mare de 90%. La pacienții suspectați de a avea cancer pulmonar, care au o efuziune pleurală accesibilă, în cazul în care rezultatul citologic al fluidului este negativ (după cel puțin 2 toracenteze), se recomandă toracoscopia ca următorul pas pentru a ajuta in stabilirea diagnosticului.

Toracoscopie și Mediastinoscopie

Toracoscopia este de obicei rezervata pentru tumorile care raman nediagnosticate dupa bronhoscopie sau biopsie CT-ghidata. Toracoscopia este, de asemenea, un instrument important în tratamentul efuziunilor pleurale maligne.

Toracoscopie video-asistată (VATS) este o modalitate nouă care poate fi utilizata pentru a preleva o mostra din tumori mici periferice (mai mică de 2 cm în diametru), tumori pleurale sau efuziuni pleurale in scop diagnostic sau de stadializare. Este sigura și poate oferi un diagnostic definitiv cu un grad ridicat de precizie și risc minim pentru pacient.

Mediastinoscopia

Mediastinoscopia poate fi utilizata pentru a obtine tesut canceros, care s-a infiltrat în mediastin. Aceasta este de obicei realizata pentru a evalua starea ganglionilor limfatici mediastinali mariti(observati la CT) înainte de a încerca rezectia chirurgicala definitiva a cancerului pulmonar.

Evaluare de stadializare pentru stadiile I si II

Stadiul I A periferic

Se recomanda:

–Probe functoionale respiratorii(PFT)

-teste hepatice, calcemie, fosfataza alcalina, uree, creatinina,hemograma

-Bronhoscopia (preferata intraoperator)

– CT torace si abdomen

-Se considera evaluarea mediastinala. Pentru evaluarea ganglionilor mediastinali se recomanda mediastinoscopie, mediastinotomie, ultrasonografie bronsica endoscopica (EBUS), ultrasonografie esofagiana endoscopica (EUS) si biopsia tumorala ghidata CT. Tumorile solide <1 cm si tumorile non-solide < 3cm care sunt CT si PET negative au o probabilitate scazuta de ganglioni mediastinali pozitivi si evaluarea mediastinala patologica este optionala.

-FDG PET-CT daca nu s-a facut anterior. Daca PET-CT este pozitiv in mediastin atunci este necesara confirmarea patologica a ganglionilor limfatici.

Stadiul I A central, IB, stadiile IIAsi IIB

–Probe functoionale respiratorii(PFT)

-teste hepatice, calcemie, fosfataza alcalina, uree, creatinina,hemograma

-Bronhoscopia

– CT torace si abdomen

-Evaluarea mediastinala. Pentru evaluarea ganglionilor mediastinali se recomanda mediastinoscopie, mediastinotomie, ultrasonografie bronsica endoscopica (EBUS), ultrasonografie esofagiana endoscopica (EUS) si biopsia tumorala ghidata CT.

-FDG PET-CT daca nu s-a facut anterior. Daca PET-CT este pozitiv in mediastin atunci este necesara confirmarea patologica a ganglionilor limfatici.

-RMN cranian cu contrast (este optional in stadiul IB)

După ce au fost excluse metastazele  la distanta, prin CT si PET o stadializare mai detaliata locoregionala este obligatorie pentru a distinge stadiile incipiente I si II de  stadiul IIIA  potențial resecabil și de stadiul III inoperabil. Acesta este un proces multidisciplinar care implica tehnici imagistice, endoscopice si chirurgicale. Precizia este vitala pentru a evita interpretările eronate care conduc la un diagnostic fals de stadiu III sau stadiul IV la pacienții cu stadiu incipient si viceversa.

Absenta metastazelor suspecte a ganglionilor limfatici mediastinali (N0) atat la  CT cat si la tomografia cu emisie de pozitroni  (PET) are o valoare predictiva negativa mare, iar la acesti pacienti în general se poate proceda la o intervenție chirurgicală, cu excepția cazului unei tumori situate central sau prezentei ganglionilor limfatici hilari.

În cazul ca CT sau PET este pozitiv pentru ganglionii mediastinali sau tumori centrale sau prezenta ganglionilor hilari, probabilitatea de boală ganglionara mediastinală este crescută si poate fi ascunsa pe imagistica.

Pentru evaluarea ganglionilor mediastinali se recomanda mediastinoscopie, mediastinotomie, ultrasonografie bronsica endoscopica(EBUS), ultrasonografie esofagiana endoscopica(EUS) si biopsit tumorala ghidata CT.

Initial se folosesc tehnici endoscopice precum ultrasonografia endobronsica (EBUS) sau ultrasonografia esofagiala (EUS) ca prima etapa de confirmare a bolii ganglionare mediastinale, deoarece sunt mai puțin invazive și mai puțin costisitoare decât mediastinoscopa. Dupa efectuarea EBUS/EUS pentru pacientii cu limfoganglioni mediastinali suspecti pe imagistica si rezultate negative la EBUS / EUS, se recomanda mediastinoscopia.

Dupa efectuarea acestor tehnici imagistice si endoscopice, la pacientii cu tumori perifericie sau centrale si N0-1 se recomanda tratament chirurgical.

Evaluarea de stadializare pentru NSCLC stadiul III se recomanda:

–Probe functoionale respiratorii(PFT)

-Bronhoscopia

-teste hepatice, calcemie, fosfataza alcalina, uree, creatinina,hemograma

–C.T. toracic si abdominal

-Evaluarea mediastinala. Pentru evaluarea ganglionilor mediastinali se recomanda mediastinoscopie, mediastinotomie, ultrasonografie bronsica endoscopica (EBUS), ultrasonografie esofagiana endoscopica (EUS) si biopsia tumorala ghidata CT.

-FDG PET-CT daca nu s-a facut anterior. Daca PET-CT este pozitiv in mediastin atunci este necesara confirmarea patologica a ganglionilor limfatici.

-RMN cranian cu contrast

-RMN cu contrast a coloanei vertebrale si a orificiului toracic in caz de tumori ale sulcului superior.

C.T. toracic si abdominal are rol important în stadializarea bolii identificând invazia în ganglionii mediastinali, invazia locala a tumorii la peretele toracic, corpii vertebrali, structurile mediastinale, pleurezii mici sau noduli pleurali mici, metastaze în ficat, rinichi si suprarenal. Fluorodeoxiglucoza(FDG)-PET-CT(daca nu s-a facut anterior) are cea mai mare sensibilitate pentru ganglionii limfatici mediastinali si evaluarea metastazelor la distanta. Datele PET-CT care au impact asupra deciziei terapeutice si in special in cazul suprastadializarii trebuiesc confirmate patologic. Pentru majoritatea sediilor metastatice PET-CT este superior MRI sau CT. Totusi in cazul metastazelor cerebrale PET-CT este inferior MRI sau CT.

RMN cranian cu contrast se recomanda de rutina in stadiul III de boala.

Pentru evaluarea ganglionilor mediastinali se recomanda mediastinoscopie, mediastinotomie, ultrasonografie bronsica endoscopica(EBUS), ultrasonografie esofagiana endoscopica(EUS) si biopsie tumorala ghidata CT.

La pacienții cu linfoganglioni mediastinali pe imagistica, se face distincția între boala limfoganglionara discreta(non-voluminoasa) (de exemplu, ganglioni discreti vazuti pe CT, destul de bine pentru a fi masurati si boala ganglionara extensiva(ganglionii nu mai pot fi diferentiati si masurati, ganglioni mariti si uniti intre ei si granitele dintre ei nu mai pot fi vizualizate, vasele mediastinale pot fi incarcerate de ganglioni. Cu exceptia bolii ganglionare extensive la restul pacientilor se recomanda confirmare patologica ganglionara.

Mediastinoscopia este utila în evaluarea ganglionilor limfatici mediastinali, subcarinali, pre si paratraheali, deci pentru evaluarea categoriei N. Se efectueaza la pacientii cu tumori centrale si cu carcinom nediferentiat. Nu se efectueaza în caz de radiografie pulmonara normala, tumori bine diferentiate. Este cea mai exacta metoda de a diferentia N2 rezecabil de N2 nerezecabil sau de N3 si de a confirma malignitatea în ganglionii limfatici mediastinali. Se efectueaza înaintea interventiei chirurgicale la pacientii care se considera rezecabili.

Boala N2 minimala  include pacientii cu C.T. pulmonar normal dar, la mediastinoscopie au o singura statie ganglionara invadata numai microscopic.

Boala N2 clinica(sau avansata, bulky) cuprinde pacientii cu adenopatie mediastinala descoperita preoperator evidenta la radiografia pulmonara si C.T. pulmonar.

C.T. pulmonar cu biopsia ganglionilor limfatici mai mari de 1 cm în diametrul transvers cel mai mic.

Dupa efectuarea acestor tehnici imagistice si endoscopice, la pacientii cu tumori perifericie sau centrale si N0-1 se recomanda tratament chirurgical.

Pentru pacientii cu tumori centrale si ganglioni hilari pozitivi sau ganglioni mediastinali pozitivi la CT sau PET, daca dupa efectuarea EBUS/EUS si mediastinoscopiei se constata N2-3 se recomanda tratament multimodal(CHT, RT, tratament chirurgical)

Daca boala metastatica a fost depistata in torace, abdomenul superior, alte investigatii imagistice sunt necesare numai daca modifica conduita terapeutica.

Daca se suspecteaza clinic metastaze osoase atunci se recomanda PET, RMN osos si scintigrafie osoasa, PET avind sensibilitatea cea mai mare. RMN osos poate fi uitl pentru a documenta o leziune osoasa localizata.

Stadializarea intraoperatorie  consta în inspectia vizuala si tactila a plamânului, diafragmului, pleurei, ganglionilor mediastinali ipsilaterali care trebuie biopsiati sau înlaturati. Datele PET-CT care au impact asupra deciziei terapeutice si in special in cazul suprastadializarii trebuiesc confirmate patologic. Pentru majoritatea sediilor metastatice PET-CT este superior MRI sau CT. Totusi in cazul metastazelor cerebrale PET-CT este inferior MRI sau CT.

Evaluarea de stadializare pentru NSCLC stadiul IV se recomanda:

Computer Tomograf cu substanta de contrast toracic si abdominal are rol important în stadializarea bolii identificând leziuni in corpii vertebrali, pleurezii mici sau noduli pleurali mici, metastaze în ficat, rinichi si suprarenale.

Imagistica sistemului nervos central (SNC) Rezonanța magnetică imagistica (RMN) si CT sunt mai sensibile decat PET.

În cazul în care boala metastatica a fost demonstrata prin CT toracic si abdomen superior sau pe RMN cerebral, alte tehnici imagistice nu sunt necesare decat atunci când ar putea modifica planul terapeutic.

În cazul în care metastaze osoase sunt suspectate clinic, imagistica osoasa este necesara. Tomografie cu emisie de pozitroni (PET), CT și scintigrafie osoasa sunt utile pentru screening-ul sistemic al  metastazelor osoase cu o sensibilitate ceva mai ridicata pentru PET.

RMN ar putea fi util pentru a documenta si a descrie metastazele osoase localizate.

Fluorodeoxiglucoză (FDG)-PET-CT ofera cea mai mare sensibilitate pentru evaluarea ganglionilor limfatici mediastinali si a metastazelor la distanta.

În prezența unei leziuni metastatice solitara pe imagistica, inclusiv revarsatul pleural si pericardic, ar trebui o confirmare citologica sau histologica pentru a stabili stadiul IV de boala. O evaluare a rezecabilitatii sau oportunitatiii radioterapiei în doze mari cu scop curativ ar trebui efectuata  cel puțin în contextul unei leziuni solitare cerebrale sau leziuni suprarenale sau boala oligometastatica.

Examen citologic al lichidului pleural sau biopsia pleurala, examen citologic prin punctia ganglionilor limfatici, nodulului tumoral hepatic. Orice tumora în suprarenala sau în ficat detectata prin C.T. sau ultrasonografie trebuie confirmata prin biopsie cu ac înainte de a o clasifica ca metastaza.  Examenul maduvei hematogene prin biopsie osoasa este utila în cancerul cu celule mici, fiind pozitiv în 24% din cazuri, dar nu are valoare în carcinomul cu celule non-mici.

Stadializare TNM pentru cancerul pulmonar {AJCC (8th edition-2017) staging system}

Tumora primara (T)

Tx – tumora primara nu poate fi evaluata, sau tumora dovedita prin prezenta celulelor maligne în sputa sau lichidul de lavaj bronsic dar nevizualizata imagistic sau bronhoscopic.

T0 – nu exista semne de tumora primara

Tis- carcinom in situ

T1- tumora ≤ 3 cm  în diametrul cel mai mare, înconjurata de plamân sau pleura viscerala, fara semne bronhoscopice de invazie  mai proximal de bronhia lobara (exp. nu în bronhia principala)

T1mi-adenocarcinom minim invaziv(invzie ≤ 5 mm in diametrul cel mai mare)

T1a- tumora <1 cm în diametrul cel mai mare

T1b- tumora >1 cm dar ≤ 2 cm  în diametrul cel mai mare

T1c- tumora >2 cm dar ≤ 3 cm  în diametrul cel mai mare

T2 – tumora cu una din urmatoarele caracteristici de marime sau extensie:

• > 3 cm, dar ≤7cm în diametrul cel mai mare
• implica bronhia principala, la  > 2 cm distal de carina
• invadeaza pleura viscerala
• asociata cu atelectazie sau pneumonie obstructiva care se extinde la regiunea hilara dar nu implica întregul plamân.

T2a – tumora >3 cm, dar ≤ 5 cm  în diametrul cel mai mare

T2b – tumora > 5cm, dar ≤ 7 cm  în diametrul cel mai mare

T3 – tumora > 7 cm care invadeaza direct una din urmatoarele:

• peretele toracic (incluzând tumorile sulcului superior), diafragmul, pleura mediastinala, pericardul parietal
• sau tumora în bronhia principala, la < 2 cm distal fata de carina, dar fara invazia carinei.
• sau atelectazia sau pneumonie obstructiva asociata a întregului plamân sau noduli tumorali separati in acelasi lob

T4 – tumora de orice marime care invadeaza  una din urmatoarele:

• mediastinul, inima, vasele mari, traheea, esofagul, corpii vertebrali, carina, sau
• noduli tumorali separati într-un lob ipsilateral diferit de cel cu tumora primara.

Ganglioni limfatici regionali (N)

Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluati

N0 – nu exista metastaze în ganglionii limfatici regionali

N1 – metastaze în ganglionii limfatici peribronhici si/sau ganglionii limfatici hilari ipsilaterali si ganglionii limfatici intrapulmonari incluzand invazia prin extensia directa a tumorii primare.

N2 – metastaze în ganglionii limfatici mediastinali ipsilaterali si/sau ganglionii limfatici subcarinali.

N3 – metastaze în ganglionii limfatici hilari si mediastinali controlaterali,  scalenici ipsilaterali si controlaterali sau ganglionii limfatici supraclaviculari.

Metastaze la distanta

Mx – prezenta metastazelor la distanta nu poate fi evaluata

M0- fara metastaze la distanta

M1 – prezinta metastaze la distanta

M1a- Noduli separati in lobul cotrolateral; tumora cu noduli pleurali sau pericardici pleurezie maligna(sau efuziune pericardica)

M1b-metastaze la distanta unic intr-un singur organ(inclusiv invazia unui singur ganglion nonregional

M1c-multiple metastaze extratoracice intr-un singur organ sau in organe multiple

Nota 1.

Tumora cu diseminare superficiala neobisnuita de orice marime, cu componenta invaziva limitata la peretele bronsic, care se poate extinde proximal pâna la bronsia principala este de asemeni clasificata ca T1.

Nota 2. Majoritatea efuziunilor pleurale sunt datorate tumorilor. La putini pacienti multiplele examinari citopatologice sunt negative pentru tumora, lichidul nu este exudat si nu este hemoragic. Când exista aceste elemente si judecata clinica dicteaza ca efuziunea nu este legata de tumora, efuziunea trebuie sa fie exclusa ca element de stadializare si pacientul trebuie clasificat ca T1, T2 sau T3.

Nota 3.  Nodulii tumorali separati într-un lob ipsilateral diferit sunt clasificati ca T4 iar nodulii tumorali separati sincroni într-un lob contralateral sunt clasificati ca M1a.

pTNM – clasificarea patologica

Categoriile pT, pN si pM corespund la categoriile T, N, M.

pN- examenul histologic al ganglionilor hilari si mediastinali va include obisnuit 6 sau mai multi ganglioni.

Stadializare TNM pentru cancerul pulmonar {AJCC (8th edition) 2017 staging system}

In stadializarea AJCC, boala local avansat este stadiul III; Boala avansata este stadiul IV.

Stadializare patologica foloseste atat informațiile clinice de stadializare (care este neinvaziva si include istoricul, examinare fizica și imagistică) și alte proceduri invazive de stadializare(de exemplu, toracotomie, examinarea ganglionilor limfatici folosind mediastinoscopia).

In perioada 2006-2012, rata de supraviețuire generala relativă la 5 ani pentru cancerul pulmonar a fost de 17,7% în SUA. Din toate cazurile de cancer bronho-pulmonar, 16% au fost diagnosticate in timp ce cancerul a fost încă limitat la sediul primar; 22% au fost diagnosticate după ce cancerul s-a extins la ganglionii limfatici regionali sau direct in afara sediului primar; 57% au fost diagnosticate după ce cancerul a avut deja metastaze; pentru restul de 5% informația privind stadializarea a fost necunoscuta. Ratele de supravietuire relativa la 5 ani au fost de 55% pentru boala localizata(stadiile I si II,  28% pentru boala extinsa regional(stadiul III), 4,3% pentru boala extinsa la distanta(stadiul IV) și 7,4% pentru boala nestadializata. Totusi aceste date includ SCLC, care are un prognostic mai prost.

Supravietuirea la 5 ani dupa lobectomie pentru stadiul patologic I NSCLC este intre 45% – 65%, în funcție de faptul dacă pacientul are boala stadiul IA sau IB și locația tumorii. Pentru pacientii cu NSCLC stadiul I netratati, supravietuirea globala la 5 ani a fost de numai 6%. Din pacienti cu boala stadiul I care au refuzat o intervenție chirurgicală (deși a fost recomandata), 78% au murit de cancer pulmonar în termen de 5 ani.

Evaluarea riscului preoperator

Evaluarea preoperatorie ar trebui să includă o evaluare atentă a rezecabilitãtii, rezerva cardiopulmonara și riscul perioperator. Tomografie computerizata cu rezolutie (CT) si tomografie cu emisie de pozitroni (PET) sunt utile pentru planificarea preoperatorie in cancerul pulmonar stadiu incipient.

Ca orientare generală, majoritatea pacienților cu volumul expirator fortat intr-o secunda (FEV1) mai mare de 2,5 L pot tolera pneumonectomie. Cu un FEV1 de 1,1-2,4 L, o lobectomie este posibila. Pacienții cu un FEV1 mai mic de 1 L nu sunt considerati candidati pentru o interventie chirurgicala. Acești factori sunt modificati  suplimentar de prezența bolii cardiace sau a altor condiții de comorbiditate.

Dacă testele funcționale pulmonare indica un volum expirator fortat  în 1 s (FEV1) si capacitatea de difuzie pentru monoxidul de carbon monoxid (DLCO) > 80%, pacientii pot efectua  intervenția chirurgicală fără o evaluare suplimentară pulmonară. Când fie FEV1 sau DLCO este < 80%, ergospirometria suplimentară ajută la evaluarea riscului pentru complicatii postoperatorii sau mortalitate.

Pacienții cu un consum de oxigen maximal (VO₂ max) > 20 ml/kg / min pot efectua o intervenție chirurgicală, chiar si pneumonectomie, în timp ce pacientii  cu un VO₂ max < 10 ml / kg/min au un risc postoperator foarte mare.  Testarea funcției pulmonare este necesara pentru a estima si funcția pulmonara postoperatorie, deoarece riscul dificultăților de respirație postoperatorie este importantă atât pentru pacient cat și pentru clinician. Ca si un ghid, valori postoperatorii ale FEV1 și DLCO > 40% sunt  acceptabile.

Evaluarea postoperatorie și complicații

Funcția pulmonară reziduală după rezecția chirurgicală este estimată folosind testele funcționale pulmonare si scanarea pulmonara cu izotop radioactiv.

Un studiu care a masurat sanatatea legata de calitatea vietii (HRQOL) la pacienții care au suferit o interventie chirurgicala de cancer pulmonar a constatat ca supravietuitorii au prezentat dispnee, tuse, dureri în piept și probleme financiare semnificativ mai grave decât populația generală.

Rata de mortalitate perioperatorie este de 6% pentru pneumonectomie, 3% pentru lobectomie și 1% pentru segmentectomie. Aceste rate reflectă îmbunătățiri în anestezie și tehnicile chirurgicale.

Comorbiditatile sunt de o importanță capitală deoarece riscul potențial de toxicitate/morbiditate/mortalitate trebuie să fie echilibrat de beneficiul potențial al oricărei  strategii de tratament agresiv cu intentie curativa. Toxicitate semnificativa în timpul tratamentului agresiv poate fi observata în urma unui istoric de evenimente vasculare recente ale pacientului, cum ar fi infarct miocardic sau accident vascular cerebral (de exemplu, în ultimele 6 luni înainte tratament). Comorbiditati suplimentare semnificative sunt reprezentate de insuficiența renală sau hemodializă necesara care ar putea crea dificultăți la momentul chimioterapiei sau chirurgiei. Insuficienta cardiaca si tulburarile de ritm cardiac trebuie să fie recunoscute  precum si diabetul zaharat, care trebuie tratate adecvat înainte de orice tratament local.

TRATAMENTUL CANCERULUI PULMONAR CU CELULE NON-MICI (NSCLC)

       INDICAŢIE TERAPEUTICĂ          

  Std.I A (T1N0M0) şi I B (T2N0M0)

Tratamentul recomandat este rezecţia chirurgicală. Supravieţuirea la 5 ani pentru pacienţii rezecaţi complet este de 65-70%  pentru T1N0M0 şi de 45-55% pentru T2N0M0.

Postoperator nu se recomanda chimioterapie pentru stadiul I A. In stadiul IB eficacitatea chimioterapiei este controversata. Chimioterapia adjuvanta  poate fi luata în considerare pentru pacientii cu NSCLC stadiul IB, cu grad ridicat de risc( incluzand tumori slab diferentiate, invazie vasculara, rezectie in pana, tumori > 4 cm, implicarea pleurei  viscerale  și eșantione necunoscute de ganglioni limfatici [Nx]) sau  margini pozitive.

Varsta nu constituie o contraindicatie pentru chimioterapie.

Radioterapia se recomandă la pacienţii cu contraindicaţie chirurgicală sau care refuză tratamentul chirurgical. Supravieţuirea la 5 ani pentru pacienţii trataţi prin radioterapie este de 15-25%.

Std.II A (T1N1M0) Std. II B (T2N1M0; T3N0M0) Se recomanda rezectie chirurgicala asociata cu disectia sistematica a ganglionilor limfatici. Pentru tumorile T1N1M0 si T2N1M0 supravietuirea la 5 ani prin tratamentul chirurgical este între 35-50%. Pentru tumorile T3N0M0 supravietuirea la 5 ani este între 26-40%.  Pentru pacientii cu stadiul II complet rezecati sau boala N 1 microscopica descoperita la examenul histopatologic postoperator  se recomanda tratament adjuvant cu chimioterapie. Nu exista nicio indicatie ca radioterapia postoperatorie amelioreaza rezultatele la pacientii cu boala N0 sau N1 complet rezecata. Pentru pacientii cu metastaze ganglionare la care nu s-a efectuat disectie ganglionara sau pacientii cu margini de rezectie pozitive, adica rezectie chirurgicala incompleta(R1) se recomanda radioterapie locoregionala.

La pacientii cu stadiul IIB(T3,N0) cu tumori ale sulcului superior se recomanda chimioradioterapie concomitenta preoperatorie urmata de rezectie chirurgicala si chimioterapie.

Pentru pacientii cu contraindicatie medicala sau care refuza tratamentul chirurgical se recomanda radioterapie. Supravietuirea la 5 ani a pacientilor tratati prin radioterapie este între 10-22%. Pacientii cu  T1N1M0 au rata de recidiva locala de 12%  iar rata metastazelor la distanta de 33% iar pentru pacientii cu T2N1M0 rata recidivelor locale este de 14%  iar a metastazelor la distanta de 36%.

Std. III A (T3, N1, M0, T1-3, N2, M0)

În cazurile rare în care pacientii cu stadiul III de boala sunt supusi rezectiei chirurgicale primare, există o definitie propusa a unui rezectii chirurgicale complete. La majoritatea pacienților la care stadiul III al bolii este confirmat prin investigatiile initiale de stadializare, este important inca de la inceput de a clasifica gradul resecabilitatii: (1) potențial resecabila, risc crescut pentru rezecție incompletă (2) sau inoperabila (3).

Toti pacientii cu NSCLC stadiul III   planiificati pentru tratament definitiv trebuie sa efectueze  CT cu  rezolutie inalta urmata de tomografie cu emisie de pozitroni(PET) sau un PET-CT cu o tehnica CT cu rezolutie mare adecvată stadializarii initiale, în scopul de a exclude metastaze extra-toracice, metastaze extra-craniene și să evalueze implicarea potențiala  a ganglionilor limfatici mediastinali, ideal în termen de 4 săptămâni înainte de începerea tratamentului.

Leziunile la distanță unice detectate prin PET-pozitiv au nevoie de confirmare patologica.

Investigatiile pot exclude metastaze cerebrale înainte de luarea deciziilor pentru orice tratament local cu scop curativ. Stadializarea ganglionilor limfatici mediastinali poate fi initiata prin acesta metoda. Confirmarea patologica în continuare a stațiilor ganglionare suspectate ar trebui să urmeze, folosirea ultrasonografiei endoscopice bronșice (EBUS), ecografie endoscopică esofagiana (EUS), mediastinoscopia cervicala sau toracoscopie video-asistata(VATS),  incluzand mediastinoscopia video-asistata(VAMS) sau  limfadenectomia mediastinala videoasistata. Leziunile la distanță unice detectate prin PET-pozitive au nevoie de confirmare patologica, inainte de a stadializa pacientul ca NSCLC stadiul IV.

Adenopatiile mediastinale PET-pozitive ar trebui să fie evaluate patologic. Stadializarea mediastinala invaziva poate fi totuși indicată în ciuda negativitatii PET în caz de leziuni suspecte (tumorii primare  > 3 cm in axul mare, tumori centrale, N1 clinic,  ganglioni limfatici mariti la CT cu diametrul mic > 1 cm).

Subseturile de pacienti si substadiile incluse in stadiul III NSCLC

Metodele endoscopice ar fi de preferat celor  interventionale inițial ori de câte ori este posibil. În cazul constatărilor endoscopice negative si suspiciune ridicata de afectare ganglionara mediastinala, stadializarea chirurgicală este indicată.

Toți pacienții planificati pentru tratamentul curativ al NSCLC std III trebui să efectueze imagistica cerebrala pentru stadializare inițială. RMN-ul cu substanta de contrast este metoda preferată de stadializare a creierului in boala stadiul III .

Pentru managementul cu intentie curativa, pacienții ar trebui să poată să suporte chimioterapia pe baza de platina (preferabil cisplatina). Atât pentru chimioterapie (neo)adjuvanta cuplata cu rezectia completa  in stadiul III de boala, precum si pentru chimioradioterapia concomitenta sau succesivă in boala stadiu III, pacienții ar trebui să poată să suporte chimioterapia pe baza de platina. Chimioradioterapia concomitenta este definită ca administrarea simultana (in aceeasi zi) a unei chimioterapii active în paralel cu fracțiuni de radioterapie toracice în curs de desfășurare.

Chimiradioterapia secvențială este definită ca administrarea in avans a chimioterapiei pentru mai multe cicluri, urmata de radioterapie fracționata(pentru 5-7 săptămâni). Dovezile cele mai clare exista pentru dubletele pe baza de cisplatina(cisplatină și etoposid sau cisplatina și vinorelbină sau alți alcaloizi din vinca).

Cisplatina poate fi ușor de administrat la majoritatea pacienților cu excepția doar a celor cu insuficiență renală semnificativă sau insuficienta cardiaca.

La pacientii cu stadiul IIIA(T3,N1)cu tumori ale sulcului superior se recomanda Chimioradioterapie concomitenta preoperatorie urmata de rezectie chirurgicala si chimioterapie.

La pacientii cu tumori stadiul IIIA(T3-4, N0-1) ale peretelui toracic, cailor aeriene proximale si mediastinului exista mai multe optiuni:

1. Rezectia chirurgicala este tratamentul preferat
2. Chimioterapia sau chimioradioterapia inaintea interventiei chirurgicale
3. Chimioradioterapie concomitenta definitiva pentru tumorile T4, N0-1 fara efuziuni pleurale, urmata de 2 cure de chimioterapie.

La pacientii cu tumori IIIA (T4 extins, N1) se recomanda chimioradioterapie concomitenta definitiva urmata de 2 cure de chimioterapie.

La pacientii cu stadiul IIIA(T1-3,N2) tratamentul se bazeaza pe datele evaluarii patologice ale ganglionilor mediastinali. Pacientii cu biopsie ganglionara mediastinala negativa sunt candidati pentru interventie chirurgicala. Pentru pacientii cu leziuni rezecabile, disectia ganglionilor limfatici mediastinali sau biopsia ganglionilor limfatici mediastinali trebuie efectuata in timpul interventiei chirurgicale. Pentru pacientii cu T1-3, cu boala ganglionara pozitiva N2 se recomanda chimioradioterapie concomitenta definitiva.

O alta optiune pentru pacientii cu boala ganglionara N2 pozitiva este chimioterapia de inductie cu sau fara Radioterapie.

Supravietuirea la 5 ani dupa rezectia completa a bolii în T3N1M0 este de 20%, iar pentru T1-3N2M0 este de 10-20%.

Pacientii cu stadiul IIIA accidental (N2) (N2 neprevăzut)

Dacă, în ciuda unor proceduri mediastinale adecvate, boala N2 este documentată numai intraoperator, chirurgia ar trebui să fie urmată de chimioterapie adjuvantă. În caz de rezectie completa, adăugarea de radioterapia postoperatorie nu este recomandată de rutină, dar poate fi o optiune în urma evaluării riscurilor individuale. Pacienții care au fost clasificati ca având stadiul I sau II de boala la investigațiile de stadializare, dar se constata ca au un diagnostic incidental N2 intra-operator(invazie N2- microscopica au prognostic bun și trebuie să fie luati în considerare pentru chimioterapie adjuvanta. Pacienții care au fost rezecati incomplet microscopic cu R1(microscopic) sau rezectie incompleta R2 (macroscopic)  trebuie sa primeasca radioterapie post-operatorie.

Pacientii cu boala IIIA (N2) potential resecabila

Diagnosticul preoperator de stadiu IIIA (N2)

Strategii posibile includ mai multe opțiuni:

a.) Chimioterapie de inducție urmată de o intervenție chirurgicală,

b.) Chimioradioterapie urmată de o intervenție chirurgicală, sau

c.) Chimioradioterapie concomitenta definitivă.

Trebuie subliniat faptul că un astfel de tratament ar trebui să fie, de preferință, decis în avans, în

prezența unui chirurg toracic experimentat, respectând intervalul de 4 săptămâni între sfârșitul radioterapiei și tratamentul chirurgical precum și faptul că orice divizare a radioterapiei trebuie să  fi evitată, dacă este posibil.

Pacienti cu boala potential operabila IIIA (N2) si cazuri selectate de boala stadiul IIIB, dar cu risc crescut de rezectie incompletă:

În tumori potential resecabile ale sulcului superior, chimioradioterapie concomitentă de inductie, urmată de o intervenție chirurgicală definitivă este tratamentul de ales. Aceeasi strategie poate fi aplicată si pentru tumori centrale potential rezecabile T3 sau T4 în cazuri extrem de selectate si centre cu experientă. În ambele situatii, chirurgia trebuie efectuată în decurs de 4 săptămâni de la terminarea radioterapiei.

Pacienti cu boala nerezecabila III A(N2) și boala III B

Chimioradioterapia concomitentă este tratamentul de ales la pacientii evaluati ca inoperabili în stadiul IIIA si IIIB.  Daca chimioradioterapia concomitenta nu este posibila din orice motiv, abordărea secvențiala a chimioterapiei de inductie urmată de radioterapie definitivă reprezintă o alternativă valabilă si efectivă.

Acest grup include atât boala inoperabila std. IIIA (N2) pe baza implicarii ganglionare  mediastinale voluminoase si multiple si boala IIIB pe baza implicării T4 inoperabile sau orice boala N3 in ganglionii mediastinali. Chimoradioterapia concomitenta în general, dă rezultate semnificativ(OS) mai bune decat chimioterapia secventiala si radioterapia  în  stadiile IIIA și IIIB de boala nerezecabila.

Durvalumab este recomandat (categoria 1) ca imunoterapie de consolidare după tratamentul cu chimioradioterapie simultană definitivă pentru pacienții eligibili cu NSCLC stadiul III nerezecabil. Durvalumab nu este recomandat pacienților care au avut rezecție chirurgicală definitivă

STADIILE IIIB ȘI IIIC NSCLC

Stadiul IIIB NSCLC cuprinde 2 grupuri nerezecabile, incluzând: 1) tumori T1-2, N3; și 2) tumori T3-4, N2; stadiul IIIC NSCLC include ganglioni mediastinali contralaterali (T4, N3), care sunt, de asemenea, nerezecabile.

Rezecția chirurgicală nu este recomandată la pacienții cu boala T1-2, N3. Cu toate acestea, la pacienții cu suspiciune de boală N3, NCCN recomandă confirmarea patologică a bolii ganglionare. In plus PET-CTsi RMN cu substanta de contrast ar trebui, de asemenea, să fie incluse în evaluarea preterapeutica. Dacă aceste teste imagistice sunt negative, atunci trebuie urmate opțiunile de tratament pentru statusul nodal adecvat. Dacă boala N3 este confirmată, se recomandă chimioradioterapia definitivă simultană (categoria 1), urmată de durvalumab (categoria 1). Durvalumab este recomandat (categoria 1) ca imunoterapie de consolidare după tratamentul cu chimioradioterapie simultană definitivă pentru pacienții eligibili cu NSCLC stadiul III nerezecabil. Durvalumab nu este recomandat pacienților care au avut rezecție chirurgicală definitivă. Dacă pacienții vor primi durvalumab, dar nu au primit chimioterapie cu doză completă concomitent cu RT, grupul NCCN NSCLC nu recomandă încă 2 cicluri suplimentare de chimioterapie cu doză completă (adică chimioterapie de consolidare) datorita preocupărilor că adăugarea chimioterapiei de consolidare va crește riscul de pneumonită dacă pacienții primesc și durvalumab. Dacă pacienții nu vor primi durvalumab din contraindicații medicale sau din alte motive, chimioterapia de consolidare este o opțiune după chmioradioterapia concomitentă dacă pacienții nu au primit chimioterapie cu doză completă concomitent cu RT.

Pentru pacienții cu boală T4, N2–3 (stadiile IIIB și IIIC), rezecția chirurgicală nu este recomandată. Prelucrarea inițială include biopsii ale ganglionilor N3 și N2. Dacă aceste biopsii sunt negative, se pot utiliza aceleași opțiuni de tratament ca și pentru boala în stadiul IIIA (T4, N0-1). Dacă ganglionul mediastinal contralateral sau ipsilateral este pozitiv, se recomandă terapia concomitentă definitivă cu chimiorradioterapie(categoria 1) urmată de durvalumab. Din nou, se recomandă durvalumab(categoria 1) ca imunoterapie de consolidare după tratamentul cu chimioradioterapie concomitentă definitivă pentru pacienții eligibili cu NSCLC de stadiul III nerezecabil. Pot fi administrate două cicluri suplimentare de chimioterapie cu doză completă (chimioterapie de consolidare) dacă chimioterapia cu doză completă nu a fost administrată concomitent cu RT; cu toate acestea, chimioterapia de consolidare nu este recomandată dacă pacienții vor primi durvalumab.

 La pacientii cu noduli pulmonari separati in acelasi lob sau in plaminul ipsilateral, fara alte metastaze sistemice se recomanda interventie chirurgicala. Dupa tratamentul chirurgical la pacientii cu margini chirurgicale pozitive se recomanda chimioradioterapie, iar la cei cu margini chirurgicale negative se recomanda numai chimioterapie.

La pacientii cu noduli solitari sincron in plaminul contralateral se recomanda tratarea lor ca 2 tumori primare pulmonare daca ambele sunt curabile, chiar daca histologia celor 2 tumori este similara.

Cancere pulmonare multiple Este important de a determina daca cancerele pulmonare multiple sunt metastaze sau tumori pulmonare primare separate (sincrone sau metacrone). Sunt utilizate criteriile Martini si Melamed pentru a diagnostica cancerele pulmonare multiple: 1). Histologiile sunt diferite 2). Histologiile sunt similare dar nu exista invazie ganglionara si metastaze extratoracice.  La pacientii care sunt eligibili pentru terapia definitiva locala se prefera rezectia cu menajare de parenchim.

STADIUL IV (ORICE T, ORICE N, M1)

Strategia terapeutica trebuie sa tina cont de histologie, patologie moleculara, varsta, status de performanta, comorbiditati si preferinta pacientului. Terapia sistemica trebuie oferita tuturor pacientilor cu stadiul IV NSCLC cu status de performanta 0-2.  In orice stadiu de NSCLC intreruperea fumatului trebuie incurajata, deoarece amelioreaza rezultatele si pentru ca fumatul poate interreactiona cu terapia sistemica. De exemplu fumatul reduce biodisponibilitatea erlotinibului.

La pacientii cu status bun de performanta(0-2) se recomanda polichimioterapie. La pacientii cu staus de performanta prost(3-4) se recomanda BSC.

În general, terapia sistemică este recomandată pentru pacienții cu boala metastatica. In plus, tratament paliativ, incluzand Radioterapie, poate fi necesar în cursul bolii pentru a trata simptomele localizate, metastaze cerebrale difuze sau metastaze osoase.

Efuziuni pleurale sau pericardice  sunt un criteriu pentru stadiul IV, boala M1a. T4 cu revărsat pleural este clasificat ca stadiul IV, M1a. Desi efuziunile pleurale sunt maligne în 90% până la 95% din pacienți, ele pot fi legate de pneumopatie obstructiva, atelectazie, obstrucție venoasă sau limfatica sau embolie pulmonară. Prin urmare, se recomanda confirmarea patologică a unei colecții maligne prin utilizarea toracentezei sau pericardiocentezei.  În anumite cazuri în care toracenteza este neconcludenta, toracoscopia poate fi efectuată. În absența cauzelor nemaligne (de exemplu, pneumonie obstructivă), un exudat sau efuziune sanguina sunt considerate maligne, indiferent de rezultatele examinării citologice. În cazul în care efuziunea pleurală este considerată negativa pentru malignitate (M0), tratamentul recomandat se bazează pe stadiul T și N  confirmat. Cu toate acestea, toate efuziunile pleurale, fie maligne sau nu, sunt asociate cu boala inoperabila la 95% dintre cazuri. La pacientii cu revarsat care sunt pozitive pentru malignitate, tumora este tratata ca M1a cu terapie locala(de exemplu, drenaj prin cateter mic, pleurodeza și fereastra pericardica) în plus față de tratamentul pentru stadiul IV de boala.

Boala metastatica Oligosimptomatica

Tratamentul pacientilor cu metastaze la distanță în sedii limitate (de exemplu, stadiul IV, M1B) și PS bun depinde de localizarea și numărul metastazelor. Diagnosticul este ajutat de mediastinoscopie, bronhoscopie, scanare FDG PET/CT si RMN cerebral(cu contrast).  Sensibilitatea crescuta a scanări FDG PET/CT, in comparatie cu alte metode imagistice, poate identifica metastaze suplimentare și menajeaza pacienții de intervenții chirurgicale inutile. Cu toate acestea, scanarea FDG PET/CT pozitiva pentru boala la distanta are nevoie de confirmare patologica sau de alta confirmare radiologica. Dacă scanarea FDG PET/CT este pozitiva in mediastin, statusul ganglionilor limfatici are nevoie de confirmarea patologică.

Pacienții cu boală oligometastatica limitată (de exemplu, metastaze cerebrale) și boala limitată în torace pot beneficia de terapie locala agresiva atât pentru tumora toracica cat si pentru sediul metastatic.  Terapia locală agresivă poate cuprinde o intervenție chirurgicală și/sau Radioterapie  definitivă  incluzand  SRS(stereotactic radiosurgery) și SABR (stereotactic ablative radiosurgery) și poate fi precedată sau urmată de chimioterapie.

După progresia pe inhibitori de TK, pacientii cu mutații EGFR pot fi în măsură să continue cu ITK actuali. Terapia locală pot fi luata în considerare pentru a trata metastazele limitate (de exemplu, SRS la metastaze cerebrale sau alte sedii, SABR pentru boala toracică).

Metastazele in glanda suprarenală in cancerul pulmonar sunt un eveniment comun, cu aproximativ 33% dintre pacienții care au astfel de boli la autopsie. La pacienții cu tumori primare altfel rezecabile, cu toate acestea, multe mase suprarenale solitare nu sunt maligne. Orice masă adrenală găsita pe o scanare CT preoperator, la un pacient cu cancer pulmonar ar trebui biopsiata pentru a exclude adenomul benign. Terapia locală a leziunii glandei suprarenale a produs unele supravietuiri pe termen lung, atunci când o metastaza suprarenală a fost găsita și leziunea pulmonară a fost curabila.

Se considera că terapia locală pentru metastazele suprarenale este recomandată doar în cazul în care boala pulmonara sincrona este stadiul I sau eventual stadiul II ( rezecabila).

Terapia sistemica este o alta optiune de tratament pentru metastazele suprarenale.

Tratamentul recidivelor și metastazele la distanță

Recidivele sunt subdivizate în recidive locoregionale și metastaze la distanta. Pentru  gestionarea recidivelor locoregionale (de exemplu, obstrucție endobronsica, recurenta  ganglionilor limfatici mediastinali, obstructia venei cave superioare, hemoptizie severă) se recomanda:

1. Obstructie endobronsica:

-Terapie cu laser, stent sau alte modalitati chirurgicale

2. Recurenta rezecabila:

-Rerezectia sau Radioterapie externa sau SABR(stereotactic ablative radiosurgery)

3. Recidiva ganglionara mediastinala:

-Chimioradioterapie daca nu a fost anterior iradiata sau terapie sistemica daca a fost iradiata anterior.

4. Obstructia venei cave superioare:

-Chimioradioterapie daca nu a fost anterior administrata

-Radioterapie externa

-Stent pe vena cava superioara

După un tratament pentru recurența locoregională, observarea sau terapia sistemica) este recomandată în cazul în care boala diseminată nu este evidentă.

Rolul procedurilor minim invazive în NSCLC  stadiul IV

Endoscopia are un rol  în îngrijirea paliativa, în special în cazul obstructiei cailor respiratorii majore simptomatice sau infectie post-obstructivă, în cazul în care reducerea tumorii endoscopica cu laser, crioterapie sau plasarea unui stent poate fi de ajutor. Endoscopia este utila în diagnosticul și tratamentul hemoptiziei (endobronsica sau ghidarea embolizarii endovasculare). Stent vascular ar putea fi util în sindomul de compresiune al venei cave superioare.

Rolul chirurgiei paliative în stadiul IV NSCLC.  Efuziunea pleurala recurenta poate fi gestionata prin pleurodesis. Agentul sclerozant preferat este talcul, care este mai eficient decât bleomicina sau tetraciclină; insuflare toracoscopica cu talc (Poudrage) este mai eficientă decât scleroza prin suspensie cu talc.

Dacă pleurodesis nu este posibil, efuziunea pleurala recurenta poate fi gestionata cu ajutorul sistemelor de drenaj prin cateter.

Chirurgia ar putea fi necesară în cazul unor complicații locale semnificative legate de tumora primara sau metastaze, cum ar fi abcese, hemoptizie masivă necontrolată, compresie a coloanei vertebrale sau fracturi osoase patologice.

Rolul radioterapiei. Radioterapia joacă un rol major în controlul simptomelor în caz de metastaze  oasase si cerebrale. Este de asemenea eficace in tratarea durerii legate de peretele toracic, tesuturile  moi sau invazie neuronala. Simptomele neurologice determinate de compresia maduvei spinării pot fi ameliorate prin radioterapie.

Radioterapia este indicată în caz de hemoptizie, compresia sau obstructia simptomatica a cailor respiratorii și dupa chirurgia SNC și uneori chirurgie osoasă.

Rolul agenților modificatori ososi . Acidul zoledronic reduce evenimentele legate de os(fractură patologică, radioterapie sau interventii chirurgicale pentru os sau compresia coloanei vertebrale) și este recomandat în stadiul IV de boala metastatica  osoasa.

Denosumab nu este inferior și arată o tendință spre superioritate fata de acidul zoledronic in cancerul pulmonar în ceea ce privește prevenirea evenimentelor legate de schelet(SRE).

Rolul interventiei timpurii a ingrijirilor paliative. Ingrijirile paliative timpurii sunt recomandate în paralel cu îngrijirea oncologică standard.

Metastazele la distanta

Terapia sistemică este recommandata pentru bola diseminata.

Tipul terapiei sistemice depinde de tipul histologic, dacă sunt prezente modificări genetice care pot fi tratate cu terapie directionata  si PS.

Se recomandă  evaluarea răspunsului după 2 cicluri de tratament sistemic apoi, după fiecare 2 până la 4 cicluri de tratament sau atunci când este indicat clinic; Evaluarea se realizează cu ajutorul CT (cu sau fără contrast) a sediilor cunoscute de boala.

Paliatia simptomelor pe tot parcursul bolii poate fi realizat cu Radioterapie externa pentru metastazele la distanta  cu simptome localizate, metastaze cerebrale difuze sau metastaze osoase.

Pentru pacienți cu risc de fracturi în oasele purtatoare de greutate sunt recomandate stabilizarea ortopedica și Radioterapia paliativa.

Boala metastatica si recurenta au fost istoric considerate incurabile. Cu toate acestea, recurente locoregionale limitate selectate pot fi tratate cu terapia in scop curativ (o intervenție chirurgicală sau Radioterapie cu [sau fără] chimioterapie). În mod similar, pacienții cu boala oligometastatica in sedii limitate și PS bun pot beneficia de terapii locale agresive la sediile metastatic si primar existand posibilitatea de supraviețuire pe termen lung.

In plus, datele clinice emergente sugerează fezabilitatea reiradierii definitive a recidivei locale din cadrul campurilor anterioare de Radioterapie folosind tehnici inalt conformale.

Denosumab sau bifosfonați intravenos pot fi considerate la pacienții cu NSCLC si metastaze osoase. Datele sugerează că denosumab creste supravietuirea mediana globala in comparatie cu acidul zoledronic (9,5 vs. 8 luni). Denosumab si terapia cu bifosfonati pot fi asociate cu hipocalcemie severă; pacientii cu hipoparatiroidism și deficit de vitamina D au un risc crescut pentru hipocalcemie. Se recomanda utilizarea acidului zoledronic și denosumab la pacienții cu metastaze osoase determintae de tumori solide.

Terapia Directionata, Tintita

Pentru pacientii cu recurente si boala metastatică, se recomanda ca subtipul histologic să fie determinat înainte de tratament, astfel încât cel mai bun tratament sa poata fi selectat. In plus, testarea pentru modificarile genetice (de exemplu, mutatii activatoare) se recomandă la pacienții cu NSCLC, deoarece terapia directionata s-a dovedit ca reduce incarcatura  tumorala, reduce simptomele și imbunatateste in mod dramatic calitatea vietii pentru pacientii cu modificari specifice genetice.

1. Pentru pacientii cu NSCLC non scuamos(adenocarcinom, carcinom cu celule mari, NSCLC NOS) se recomanda testare moleculara pentru EGFR, ALK, ROS1, PD-L1.
2. Pentru NSCLC scuamos se ia in considerare testarea pentru ROS1 si  EGFR si ALK la pacientii nefumatori, specimene mici la biopsie si histologie mixta; se recomanda testarea PD-L1.
3. Pentru pacientii cu mutatii activatoare EGFR(deletia exon 19 sau mutaie L858R) se recomanda:

 Preferat:

Osimertinib(categoria 1) sau

Alte recomandari:

Erlotinib(categoria 1) sau

Afatinib(categoria 1) sau

Gefitinib(categoria 1) sau

Dacotinib(categoria 1)

Erlotinib + Ramucirumab sau

Erlotinib + Bevacizumab

Pentru pacientii cu mutatii activatoare EGFR(mutatie S768I, L861Q sau G719) se recomanda

Preferat

Afatinib sau

Osimertinib

Alte recomandari:

Erlotinib sau

Gefitinib sau

Dacomitinib

a). Pentru pacientii cu mutatii activatoare EGFR descoperite anterior chimioterapiei de prima linie se recomanda: Osimertinib(preferat) sau Erlotinib sau Afatinib sau Gefitinib sau Dacotinib

b). Pentru pacientii cu mutatii sensibilizante EGFR descoperite in timpul chimioterapiei de prima linie se recomanda fie terminarea terapiei, inclusiv terapia de mentinere, fie se intrerupe chimioterapia si se continua cu Osimertinib(preferat) sau Erlotinib sau Afatinib sau Gefitinib sau Dacotinib.

Pacientii care progreseaza pe terapie cu Erlotinib sau Afatinib sau Gefitinib sau Dacotinib se testeaza pentru mutatia T790M.

La Pacientii cu test pozitiv pentru T790M  se recomanda Osimertinib sau continua cu Erlotinib sau Afatinib sau Gefitinib sau Dacotinib

a). La Pacientii cu test pozitiv pentru T790M, asimptomatici se recomanda Osimertinib sau continua cu Erlotinib sau Afatinib sau Gefitinib sau Dacotinib

b). La Pacientii cu test pozitiv pentru T790M, simptomatici cu leziuni cerebrale sau leziuni linitate se recomanda Osimertinib sau continua cu  Erlotinib sau Afatinib sau Gefitinib sau Dacotinib.

c). La pacientii simptomatici cu test pozitiv si leziuni multiple se  recomanda Osimertinib daca nu a fost administrat anterior.

Se considera terapia definitiva locala(exp SABR-radioterapia stereotactica ablativa) sau tratament chrurgical la toti pacientii asimptomatici sau simptomatici.

Daca se produce progresie la terapia directionata cu Osimertinib se recomanda  chimioterapie sistemica de prima linie(cisplatin/pemetrexed, cisplatin/gemcitabine)..

Pacientii cu test negativ pentru T790M sau care progreseaza pe Osimertinib

a).se recomanda terapie sistemica pentru pacientii cu PS 0-2

(cisplatin/pemetrexed, cisplatin/gentamicina).

b). best suportive care pentru pacientii cu PS 3-4

Pentru pacientii cu mutatii activatoare EGFR(mutatie pozitiva insertie exon 20) se recomanda:

Terapie sistemica

Adenocarcinom, celule mari, NOS

Carboplatin/Pemetrexed

Carboplatin/Paclitaxel

Carcinom Scuamos

Carboplatin/paclitaxel

Carboplatin/Gemcitabina

Evaluare raspuns: dupa 2-4 cicluri:

Progresia bolii►Amivantanab sau

Mobocertinib

Boala stabila sau raspuns►Terapie de mentinere

Pentru pacientii cu teste pozitive pentru rearanjamente ALK se recomanda:

Preferat:

Alectinib(categoria 1) sau

Brigatinib(categoria 1)  sau

Lorlatinib(categoria 1)

Alte recomandari

Ceritinib(categoria 1)

Ceritinib(categoria 1)

a). Pentru pacientii cu teste pozitive pentru rearanjamente ALK descoperite anterior administrarii chimioterapiei de prima linie se recomanda Alectinib(preferat) sau Brigatinib(preferat) sau Lorlatinib(preferat) sau Ceritinib sau Crizotinib

b). Pentru pacientii cu teste pozitive pentru rearanjamente ALK descoperite in timpul administrarii chimioterapiei de prima linie se recomanda contiinuarea chimioterapiei planificate inclusiv a terapiei de mentinere  sau intreruperea chimioterpiei si continuare cu Alectinib(preferat) sau Brigatinib(preferat) sau Lorlatinib(preferat) sau Ceritinib sau Crizotinib.

    3.La Pacientii care progreseaza pe  Alectinib sau Brigatinib sau Lorlatinib sau Ceritinib se recomanda continuare cu Alectinib sau Brigatinib sau Ceritinib sau Lorlatinib

a). la pacientii asimptomatici se recomanda  continuare cu Alectinib sau Brigatinib sau Lorlatinib(ALKG1202R) sau Ceritinib plus terapie locala definitva(exp. SABR-radioterapie ablativa stereotactca sau chirurgie).

b). la pacientii simptomatici cu leziuni cerebrale sau leziuni isolate  se recomanda  continuare cu  Alectinib sau Brigatinib sau Lorlatinib(in caz de ALK G1202R) sau Ceritinib plus terapie locala(radioterapie stereotactica sau chirurgie).

c). la pacientii cu leziuni multiple se recomanda terapie sistemica initiala (Cisplatin/Pemetrexed, Carboplatin/Paclitaxel, Cisplatin/Gemcitabina)

Daca se produce progresie la oricare din cele 3 categorii de terapii tintite se recomanda chimioterapie sistemica de prima linie(cisplatin/pemetrexed, cisplatin/gentamicina)

   4.La Pacientii care progreseaza pe Crizotinib  se recomanda:

a). la pacientii asimptomatici se recomanda  continuare cu Crizotinib sau  Alectinib sau Brigatinib sau Ceritinib plus terapie locala(SABR sau chirurgie)

b). la pacientii simptomatici cu leziuni cerebrale se recomanda  sau  Alectinib sau Brigatinib sau Ceritinib  sau Lorlatinib(ALKG1202R) plus terapie locala(SRS)

c)leziuni metastatice limitate  se recomanda  terapie locala definitiva(SABR sau chirurgie) plus continuare cu Crizotinib sau

Alectinib sau Brigatinib sau Ceritinib sau Lorlatinib

d). la pacientii cu leziuni multiple se recomanda   Alectinib sau Brigatinib sau Ceritinib sau Lorlatinib sau

chimioterapie sistemica de prima linie(cisplatin/pemetrexed, cisplatin/gentamicina)

Pentru pacientii cu mutatii activatoare  descoperite anterior chimioterapiei de prima linie se recomanda Alectinib sau Brigatinib sau Ceritinib sau Lorlatinib

Pentru pacientii cu mutatii activatoare descoperite in timpul chimioterapiei de prima linie se recomanda fie terminarea terapiei, inclusiv terapia de mentinere, fie se intrerupe chimioterapia si se continua cu Alectinib sau Brigatinib sau Ceritinib sau Lorlatinib

5. Pentru pacientii cu test pozitiv pentru rearanjamente ROS1 se recomanda;

a). Pentru pacientii cu teste pozitive pentru rearanjamente ROS1 descoperite anterior administrarii chimioterapiei de prima linie se recomanda Entrectinib(preferat) sau Crizotinib sau Ceritinib sau Lorlatinib

b). Pentru pacientii cu teste pozitive pentru rearanjamente ROS 1 descoperite in timpul administrarii chimioterapiei de prima linie se recomanda contiinuarea chimioterapiei planificate inclusiv a terapiei de mentinere  sau intreruperea chimioterpiei si continuare cu Crizotinib(preferat) sau entrectinib(preferat) sau Ceritnib sau Lorlatinib

Daca se produce progresie si pacientul este asimptomatic sau leziuni cerebrale sau leziuni sitemice localizate se recomanda terapie locala definitiva(SABR sau chirurgie) continuare cu Lorlatinib sau Entrectinib, Crizotinib sau Ceritinib.

Daca se produce progresie si pacientul are leziuni multiple se recomanda Lorlatinib sau terapie sistemica de linia I

   Pentru pacientii NSCLC nonscuamos cu expresie pozitiva pentru PD-L1 ≥ 50% si teste negative pentru EGFR, ALK si ROS1 si fara contraindicatii la inhibitorii PD-1, PD-l1 se recomanda:

– Pembrolizumab sau

-Pembrolizumab/Chimioterapie  sau

-Atezolizumab sau Atezolizumab/Bevacizumab/Carboplatin/Paclitaxel(ABCP)

 La Pacientii cu NSCLC (adenocarcinom, carcinom cu celule mari, NSCLC NOS) cu teste negative pentru EGFR, ALK, ROS1 si independent de scorul tumoral proportional (STP) al PD-L1  se recomanda Pembrolizumab in asociere cu chimioterapie pe baza de saruri de platina (Cisplatin sau Carboplatin) si Pemetrexed

-NSCLC nonscuamos-Pembrolizumab/Pemetrexed/Cisplatin sau Carboplatin

 La pacientii cu raspuns sau boala stabila se recomanda terapie de mentinere cu Pembrolizumab sau Pembrolizumab +Pemetrexed

Daca se produce progresie se recomanda chimioterapie sistemica de prima linie sau terapie ulterioara

 La Pacientii cu NSCLC Scuamos cu teste negativepentru EGFR, ALK, ROS1(la nefumatori, histologie mixta, probe mici) si independent de scorul tumoral proportional (STP) al PD-L1 se recomanda Pembrolizumab in asociere cu chimioterapie pe baza de saruri de platina (Cisplatin sau Carboplatin) si Paclitaxel sau Nab Paclitaxel

 -NSCLC scuamos- Pembrolizumab/Cisplatin/Paclitaxel sau Nab-pacltaxel

La pacientii cu raspuns sau boala stabila se recomanda terapie de mentinere cu Pembrolizumab

Daca se produce progresie se recomanda chimioterapie sistemica de prima linie sau terapie ulterioara

Pentru pacientii NSCLC nonscuamos sau scuamos cu teste negative pentru EGFR, ALK si ROS1, PD-L1 si fara contraindicatii la inhibitorii PD-1, PD-L1 si PS 2 se recomanda Chimioterapie sistemica

ADENOCARCINOM, NSCLC cu celule mari, NSCLC NOS (PS 2)

Preferat

-Carboplatin/pemetrexed(categoria 1)

-Bevacizumab/carboplatin/paclitaxel(categoria 1)

-Bevacizumab/carboplatin/pemetrexed

-Bevacizumab/cisplatin/pemetrexed

Carcinom cu celule scuamoase(PS 2)

Preferat

-Carboplatin/nab-paclitaxel

-Carboplatin/Gemcitabina

-Carboplatin/Paclitaxel

TERAPIA ULTERIOARA LA PACIENTII CU NSCLC CU PROGRESIA BOLII

1) La pacientii cu NSCLC nonscuamos sau scuamos care au Progresie pe terapia  initiala

a).La pacientii cu PS 0-2 si nu au primit ICI anterior se recomanda :

-inhibitori ai punctului de control imun:

nivolumab,

pembrolizumab(expresie PD-L1 >1%) sau

atezolizumab(toate categoria I) sau

– alta terapie recomandata(la pacientii cu sau fara IO anterior) :

Docetaxel,

Pemetrexed(numai in NSCLC nonscuamos) sau

Gemcitabine sau

Ramucirumab plus Docetaxel

b).  La pacientii cu PS 3-4 se recomanda cea mai buna terapie de sustinere(BSC)

Pacientii care progreseaza pe terapie cu Erlotinib sau Afatinib sau Gefitinib sau Dacotinib se testeaza pentru mutatia T790M.

La Pacientii cu test pozitiv pentru T790M  se recomanda Osimertinib sau continua cu Erlotinib sau Afatinib sau Gefitinib sau Dacotinib

a). La Pacientii cu test pozitiv pentru T790M, asimptomatici se recomanda Osimertinib sau continua cu Erlotinib sau Afatinib sau Gefitinib sau Dacotinib

b). La Pacientii cu test pozitiv pentru T790M, simptomatici cu leziuni cerebrale sau leziuni linitate se recomanda Osimertinib sau continua cu  Erlotinib sau Afatinib sau Gefitinib sau Dacotinib. Se considera terapia definitiva locala(exp SRS-radiochirurgia stereotactica)

c). La pacientii simptomatici cu test pozitiv si leziuni multiple se  recomanda Osimertinib.

Daca se produce progresie la oricare din cele 3 categorii a, b si c se recomanda chimioterapie sistemica de prima linie(cisplatin/pemetrexed, cisplatin/gemcitabine)..

Pacientii cu test negativ pentru T790M sau care progreseaza pe Osimertinib

a).se recomanda terapie sistemica pentru pacientii cu PS 0-2

(cisplatin/pemetrexed, cisplatin/gentamicina).

b). best suportive care pentru pacientii cu PS 3-4

La pacientii care progreseaza pe  Alectinib sau Brigatinib sau Lorlatinib sau Ceritinib se recomanda continuare cu Alectinib sau Brigatinib sau Lorlatinib sau Ceritinib

a). la pacientii asimptomatici se recomanda  continuare cu Alectinib sau Brigatinib sau Lorlatinib sau Ceritinib plus terapie locala definitva(exp. SABR-radioterapie ablativa stereotactca sau chirurgie).

b). la pacientii simptomatici cu leziuni cerebrale sau leziuni isolate  se recomanda  continuare cu  Alectinib sau Brigatinib sau Lorlatinib sau Ceritinib               plus terapie locala(radiochirurgie stereotactica).

c). la pacientii cu leziuni multiple se recomanda Lorlatinib sau terapie sistemica initiala (Cisplatin/Pemetrexed, Carboplatin/Paclitaxel, Cisplatin/Gemcitabina)

Daca se produce progresie la oricare din cele 3 categorii a, b si c se recomanda chimioterapie sistemica de prima linie(cisplatin/pemetrexed, cisplatin/gentamicina)

   La Pacientii care progreseaza pe Crizotinib  se recomanda:

a). la pacientii asimptomatici se recomanda  continuare cu Crizotinib sau  Alectinib sau Brigatinib sau Ceritinib plus terapie locala(SABR)

b). la pacientii simptomatici cu leziuni cerebrale se recomanda  sau  Alectinib sau Brigatinib sau Ceritinib plus terapie locala(SRS)

c)leziuni limitate  se recomanda  continuare cu Crizotinib plus terapie locala definitiva(SABR).

d). la pacientii cu leziuni multiple se recomanda   Alectinib sau Brigatinib sau Ceritinib sau

chimioterapie sistemica de prima linie(cisplatin/pemetrexed, cisplatin/gentamicina)

 La pacientii cu teste pozitive pentru rearanjamente ROS1 tratate anterior cu Entrectinib(preferat) sau Crizotinib sau Ceritinib se recomada:

Lorlatinib sau

Entrectinib sau

chimioterapie sistemica de prima linie(cisplatin/pemetrexed, cisplatin/gentamicina)

 LA PACIENTII CU BOALA STABILA SAU RASPUNS SE RECOMANDA TERAPIE DE MENTINERE

 Adenocarcinom.NSCLC cu celule mari, NSCLC NOS

Terapia de mentinere continua

– Bevacizumab(categoria 1)

– Pemetrexed(categoria1)

– Bevacizumab/Pemetrexed

– Pembrolizumab/Pemetrexed (categoria1)

– Gemcitabina

Terapia de mentinere comutata

-Pemetrexed

 Carcinom cu celule scuamoase(PS 0-2

Terapia de mentinere continua

– Pembrolizumab

– Gemcitabina(categoria 2B)

Terapia de mentinere comutata

Docetaxel

MEDICINA PERSONALIZATĂ

Mai multe tipuri de biomarkeri au aparut ca markeri de predictie si de prognostic pentru NSCLC.

Un biomarker predictiv este un indicator al eficacității terapeutice, pentru că există o interacțiune între biomarker și terapie asupra rezultatului pacientului.

Un biomarker de prognostic este un indicator al supraviețuirii pacientului independent de tratamentul primit, deoarece biomarkerul este un indicator al agresivitatii tumorale înnăscute.

Biomarkeri predictivi includ oncogenele de fuziune ALK(fuziune între gena ALK si alte gene), rearanjamentele genei ROS1 si mutatiile sensibilizatoare EGFR.

Biomarkeri in curs de aparitie includ HER2 (cunoscut, de asemenea, ca ErbB2), mutatiile BRAF V600E, rearanjamentele genei RET și amplificari la nivel inalt MET sau mutatii saltante MET Exon 14.

Prezența mutatiilor EGFR(deletiile exonului 19 EGFR sau mutatiile L858R la exonul 21) sunt predictive de beneficiu de la tratamentul cu inhibitor al tirozin kinazei EGFR (EGFR-TKI) (de exemplu, erlotinib, gefitinib, afatinib); Prin urmare, aceste mutații sunt denumite mutatii sensibilizante EGFR.  Prezența deletiilor exonulului 19 EGFR (LREA) sau mutatiile L858R exon 21 nu par a fi prognostice de supravietuire pentru pacientii cu NSCLC, independent de terapie.

Oncogenele de fuziune ALK(de exemplu, rearanjamentele  genei ALK) și  rearanjamentele genei ROS1 sunt biomarkeri predictivi care au fost identificati într-un mic subgrup de pacienți cu NSCLC; ambele  prezic beneficiu de la terapia cu crizotinib.

Testarea pentru rearanjamentele genei ALK si mutatiile EGFR este recomandată  pentru pacienti cu NSCLC non-squamos sau NSCLC-NOS (fara alta specificare) astfel ca pacientii cu aceste anomalii genetice pot primi tratament eficient cu agenți directionati, cum ar fi Osimertinib, erlotinib, gefitinib, afatinib și crizotinib. Testarea pentru rearanjamente ROS1 este de asemenea recomandata. Pacienții cu rearanjamente ALK sau mutații EGFR pot avea histologie mixta scuamoasa desi foarte rar. Prin urmare, testarea pentru rearanjamente ALK, rearanjamente ROS1 și mutații EGFR poate fi luata în considerare la pacienții cu tipul histologic cu celule scuamoase, dacă acestia nu au fost niciodată fumatorii, testarea s-a facut pe mici specimene de biopsie sau a fost raportata histologie mixta.

Mutatiile EGFR, KRAS, ROS1 și ALK  de obicei nu se suprapun.

Testarea screening pentru mutatii cu scopul detectarii biomarkerilor multipli simultan (de exemplu, Sequenoms MassARRAYsistem, SNaPshot® Multiplex System), a fost dezvoltata si poate detecta mai mult de 50 de mutații punctiforme, inclusiv EGFR. Totusi, aceste sisteme de reacții în lanț a polimerazei (PCR) nu detectează rearanjamente genice, deoarece acestea nu sunt mutații punctiforme. Rearanjamentele ROS1 și rearanjamentele genei ALK pot fi detectate folosind Hibridizare in situ in fluorescenta(FISH). Sisteme mari de profil molecular, cum ar fi NGS (secventiere de generație urmatoare)(cunoscuta, ca secvențiere paralela masiva) pot detecta grupe de mutatii si aranjamente genice în cazul în care platformele NGS au fost proiectate și validate pentru a detecta aceste alterari.

Oncogena KRAS este un biomarker de prognostic. Prezența mutației KRAS este prognostica de supravietuire mica pentru pacientii cu NSCLC, în comparație cu absența mutatiilor KRAS, independent de terapie. Mutațiile KRAS sunt, de asemenea, de predictie pentru lipsa de beneficiu de la terapia cu platina/vinorelbine sau terapia cu inhibitori de tirozinkinaza(EGFR TKI).

Modificarile genice EGFR, KRAS, ROS1 și ALK de obicei nu se suprapun.

Terapia cu inhibitori de TK EGFR nu este eficace la pacienții cu mutații KRAS, rearanjamentele genei ALK sau ROS1.

TERAPIA TINTITA

Sunt disponibile terapii specifice tintite pentru tratamentul pacienților eligibili cu NSCLC metastatic. Afatinib, alectinib, brigatinib, ceritinib, crizotinib, erlotinib, gefitinib, osimertinib, dacomitinib, dabrafenib, trametinib, entrectinib, larotrectinib și lorlatinib sunt ITK orale.

Bevacizumab și ramucirumab sunt anticorpi monoclonali recombinați care vizează factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) sau respectiv receptorul VEGF. Cetuximab este un anticorp monoclonal care vizează EGFR.

Erlotinib, gefitinib, afatinib și dacomitinib inhibă mutațiile sensibilizante ale EGFR; osimertinib inhibă atât mutațiile sensibilizante ale EGFR, cât și mutatia exon 20 T790M.

Crizotinib inhibă fuziunile ALK, fuziunile ROS1 și tirozin kinazele MET (adică, amplificarea MET la nivel înalt, mutația saltanta METexon14).

Ceritinib inhibă fuziunile ALK și receptorul IGF-1. Alectinib inhibă fuziunile ALK și RET. Brigatinib inhibă diferite fuziuni ALK și alte ținte. Lorlatinib inhibă fuziunile ALK și ROS1.

Dabrafenib inhibă mutațiile BRAF V600E; trametinib inhibă MEK; ambii agenți inhibă diferite kinaze în calea RAS / RAF / MEK / ERK.

Entrectinib și larotrectinib inhibă proteinele de fuziune TRK(tropomiozin ki-naza).

Este important de reținut că terapiile țintite sunt recomandate pacienților cu NSCLC metastatic și cu drivere oncogene specifice, independent de nivelul PD-L1.

Pacienții NSCLC metastazat și PD-L1 de 1% sau mai mult – dar care au, de asemenea, o variantă moleculară de oncogenă care poate fi tintita(de exemplu, EGFR, ALK, ROS1) – ar trebui să primească terapie țintită de primă linie pentru acea oncogenă și nu ICI(inhibitori ai punctului de control) de primă linie, deoarece terapiile țintite produc rate de răspuns mai mari (de exemplu, osimertinib, 80%) decât ICI (rate de răspuns slabe) în prima linie de terapie, terapia țintită este mai bine tolerată, iar acești pacienți răspund modest la ICI.

Se subliniază faptul că ar trebui să obțină rezultate de testare moleculară pentru biomarkeri acționabili înainte de a administra terapia de primă linie. Cel puțin, statusul EGFR și ALK trebuie cunoscut înainte de a începe terapia sistemică de primă linie; ar fi ideal sa se cunoasca si statusul ROS1 și BRAF. Dacă nu este fezabil să se efectueze teste moleculare, atunci pacienții sunt tratați ca și cum nu ar avea oncogene sensibilizante.

 INHIBITORI AI RECEPTORILOR VEGF sau EGFR

 Bevacizumab

Bevacizumab se leagă de factorul de creştere endotelio vascular (FCEV), factorul cheie al vasculogenezei şi angiogenezei, şi în consecinţă, inhibă legarea FCEV de receptorii săi R FCEV1 şi R FCEV2, la suprafaţa celulelor endoteliale. Neutralizarea activităţii biologice a FCEV determină regresia vascularizării tumorilor, normalizează vascularizaţia tumorală restanta şi inhibă formarea unei noi vascularizaţii tumorale inhibând astfel creşterea tumorală.

Bevacizumab poate fi adăugat la carboplatină/paclitaxel (categoria 1), carboplatină / pemetrexed sau cisplatină/pemetrexed.

Aceste opțiuni specifice de terapie de primă linie bevacizumab plus chimioterapie sunt „utile în anumite circumstanțe” pentru pacienții eligibili cu NSCLC metastatic. Aceste regimuri de chimioterapie cu bevacizumab sunt o opțiune pentru pacienții cu PS 0 la 1, NSCLC nonscamos sau NSCLC NOS, rezultate negative ale testelor pentru EGFR, ALK, ROS1, MET exon14 sau variante BRAF, fara expresie PD-L1 și contraindicații pentru inhibitori PD-1 sau PD-L1.

Bevacizumab nu este recomandat pacienților cu NSCLC cu celule scuamoase.

Ramucirumab

Ramucirumab este un anticorp monoclonal recombinant care vizează receptorii VEGF. Receptorul 2 pentru factorul de creştere a endoteliului vascular (VEGF) este mediatorul principal al angiogenezei induse de factorul de crestere vasculo-endotelial(VEGF). Ramucirumab este un anticorp uman cu acţiune ţintită împotriva receptorului care se leagă în mod specific de receptorul 2 pentru VEGF şi blochează legarea VEGF-A,VEGF-C şi VEGF-D.

Un studiu randomizat RELAY de fază 3, a comparat terapia de primă linie cu ramucirumab / erlotinib versus erlotinib în monoterapie la pacienții cu NSCLC avansat și mutații sensibilizante ale EGFR.

SFP a fost 19,4 luni cu erlotinbi/ramucirumab versus 12,4 luni cu erlotinib singur. Se recomandă erlotinib/ramucirumab ca opțiune de terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic EGFR-pozitiv.

Un studiu randomizat de fază 3, REVEL a evaluat ramucirumab/docetaxel versus docetaxel în monoterapie la pacienții cu NSCLC metastatic care progresase. Se recomandă ramucirumab/docetaxel (categoria 2A) ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienții cu NSCLC metastatic, indiferent de histologie, care a progresat după chimioterapia de primă linie.

Cetuximab

Cetuximab este un anticorp monoclonal care vizează receptorul factorului de crestere epidermic(EGFR). Cetuximab este un anticorp monoclonal chimeric de tip IgG1 care acționează în mod specific asupra receptorului pentru factorul de creștere epidermic (RFCE). Căile de semnalizare ale RFCE sunt implicate în controlul supraviețuirii celulare, progresiei ciclului celular, angiogenezei, migrării celulelor și invaziei celulare/metastazei. Cetuximab se leagă de RFCE cu o afinitate care este de aproximativ 5-10 ori mai mare decât cea a liganzilor endogeni. Cetuximab blochează legarea liganzilor endogeni de RFCE, determinând astfel inhibarea funcției receptorului.

NCCN NSCLC recomandă (categoria 2A) luarea în considerare a unui regim afatinib/cetuximab pentru pacienții care au progresat după administrarea erlotinib, afatinib, dacomitinib sau gefitinib și chimioterapie(linia a III-a).

Afatinib 40 mg oral zilnic plus

Cetuximab 500 mg/m2 intravenos  la  2 saptamani

Continua pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

MUTAȚII EGFR(10%)

La pacienții cu NSCLC, cele mai frecvente mutații genice EGFR sunt delețiile din exonul 19 (Exon19del) la 45% dintre pacienții cu mutații EGFR și o mutație punctuală în exonul 21 (L858R ) în 40%. Ambele mutații au ca rezultat activarea domeniului tirozin kinazei și ambele sunt asociate cu sensibilitatea la moleculele inhibitorilor de tirozin kinaze(ITK) EGFR, cum ar fi erlotinib, gefitinib, afatinib, osimertinib și dacomitinib. Astfel, aceste mutații EGFR sensibile la inhibitorii de tirozin kinaze(ITK) sunt denumite mutații EGFR sensibilizante. Alte mutații mai puțin frecvente (10%) care sunt, de asemenea, sensibile la TKI EGFR includ inserțiile exonului 19, p.L861Q, p.G719X și p.S768I  si unele mutatii EGFR exon 20. Datele sugerează că pacienții care adăpostesc tumori fără mutații sensibilizante EGFR nu ar trebui să fie tratati cu ITK EGFR în orice linie de terapie.

Aceste mutații sensibilizante ale EGFR se găsesc la aproximativ 10% dintre pacienții caucazieni cu NSCLC și până la 50% dintre pacienții asiatici.

Mutațiile EGFR exon 20 (EGFRex20) sunt un grup eterogen, majoritatea sunt rezistente la terapia cu ITK (unele sunt receptive la terapia țintită cu ITK)

– EGFR p.T790M este cea mai frecventa mutație care apare ca răspuns și ca un mecanism de rezistență la ITK EGFR de prima și a doua generație. La pacienții cu progresie pe prima sau a doua generație de ITK cu mutatie p.T790M ca mecanism principal de rezistență, ITK de generația a treia sunt de obicei eficiente.

– Majoritatea celorlalte modificări ale EGFR exon 20 sunt un grup divers de duplicări sau mutații de inserție.

– Acestea sunt în general asociate cu lipsa de răspuns la terapia EGFR TKI, cu anumite excepții:

-mutatia p.A763_Y764insFQEA este asociata cu sensibilitatea la terapia TKI

-mutatia p.A763_Y764insLQEA poate fi asociata cu sensibilitatea la terapia TKI

Majoritatea pacienților cu mutații sensibilizante ale EGFR sunt nefumători sau foști fumători cu histologie de adenocarcinom. Datele sugerează că mutațiile EGFR pot să apară la pacienții cu carcinom adenoscuamos, care este mai greu de diferentiat de carcinomul cu celule scuamoase la specimenele mici.

Pacienții cu carcinom pur cu celule scuamoase au probabilitate mica să aibă mutații EGFR sensibilizante; cei cu carcinom adenoscuamos pot prezenta mutații.

Testarea mutației EGFR nu este de obicei recomandată la pacienții care au carcinom cu celule scuamoase, cu excepția cazului în care sunt foști fumatori sau care n-au fumat niciodată, histologia este mixtă sau dacă s-a folosit doar un mic specimen de biopsie (adică nu o rezecție chirurgicală) pentru a evalua histologia.

Efectele predictive ale mutațiilor EGFR sensibile la medicamente sunt bine definite. Pacienții cu aceste mutații au un răspuns semnificativ mai bun la erlotinib, gefitinib, afatinib, osimertinib sau dacomitinib. Datele arată că terapia cu ITK EGFR ar trebui utilizată ca monoterapie de primă linie la pacienții cu NSCLC avansat și mutații sensibilizante EGFR documentate înainte de prima linie terapie sistemică (de exemplu, carboplatină / paclitaxel).

Supraviețuirea fără progresie (SFP) este mai lungă cu utilizarea monoterapiei cu ITK EGFR la pacienții cu mutații EGFR sensibilizante în comparație cu terapia sistemică citotoxică, deși supraviețuirea generală nu este statistic diferită.

Neresponsivitatea la terapia cu ITK EGFR este asociată cu mutatii KRAS sau BRAF sau fuziuni ale genelor ALK sau ROS1.

Pacienți cu mutații de inserție ale exonului 20 EGFR sunt, de obicei, rezistente la erlotinib, gefitinib, afatinib sau dacomitinib, deși există rare excepții.

Pacienții progresează de obicei după ITK EGFR in monoterapie.

Mutatia in exonul 20 EGFR p.Thr790Met (T790M) este o mutație asociată cu rezistența dobândită la terapia cu ITK EGFR și a fost raportată la aproximativ 60% dintre pacienții cu progresie a bolii după răspunsul inițial la erlotinib, gefitinib sau afatinib. Majoritatea pacienților cu mutatii EGFR sensibilizante devine rezistenta la erlotinib, gefitinib sau afatinib; SFP este de aproximativ 9,7 până la 13 luni. Studiile sugerează că T790M poate să apară rar la pacienții care nu au primit anterior erlotinib, gefitinib sau afatinib.

Rezistența dobândită la ITK EGK  poate fi, de asemenea, asociată cu transformarea histologică de la NSCLC la SCLC și cu tranziția epitelială la mezenchimală. Se sugerează că o biopsie poate fi luată în considerare la progresie pentru a exclude transformarea SCLC. Rezistența dobândită poate fi, de asemenea, mediată de alte evenimente moleculare, cum ar fi achiziționarea de rearanjării ALK, MET sau amplificarea ERBB2.

Se recomandă testarea mutațiilor EGFR sensibilizante la pacienții cu NSCLC  nonscuamos sau NSCLC NOS metastazat pe baza datelor care arată eficacitatea osimertinib, erlotinib, gefitinib, afatinib sau dacomitinib la pacientii cu tumori NSCLC cu mutatii sensibilizante EGFR.

PCR, secvențierea Sanger și NGS sunt metodele cele mai frecvent utilizate pentru a evalua starea mutației EGFR.

Osimertinib este o opțiune preferată de primă linie cu ITK EGFR  pentru pacienții cu NSCLC metastatic EGFR pozitiv.

Erlotinib, gefitinib, afatinib sau dacomitinib sunt „alte opțiuni recomandate” de ITK EGFR pentru terapia de primă linie.

Osimertinib este recomandat (categoria 1) ca terapie de linia a doua și ulterior pentru pacienții cu NSCLC metastatic pozitivi pentru mutatia EGFR exon 20, T790M care au progresat pe erlotinib, gefitinib, afatinib sau dacomitinib.

Mutatiile sensibilizante EGFR si fuziunile ALK sau ROS1 se exclud reciproc.

Astfel, crizotinib, ceritinib, alectinib, brigatinib sau lorlatinib nu sunt recomandate ca terapie ulterioară pacienților cu mutații sensibilizante EGFR care recidivează la terapia cu ITK EGFR.

EGFR Deletie Exon 19 sau mutatie L858R

• Terapie de linia I a

Afatinib

Erlotinib

Dacomitinib

Gefitinib

Osimertinib

Erlotinib + ramucirumab

Erlotinib + bevacizumabc (nonsquamous)

• Terapie ulterioara

Osimertinib

EGFR mutatie S768I, L861Q, si/sau G719X

• Terapie de linia I a

Afatinib

Erlotinin

Dacomitinib

Gefitinib

Osimertinib

• Terapie ulterioara

Osimertinib

EGFR Exon 20 mutatii de Insertie pozitive

• Terapie ulterioara

Amivantamab-vmjw

Mobocertinib

KRAS G12C  Mutatie Positiva

• Terapie ulterioara

Sotorasib

Evaluarea răspunsului la terapia tintita se face după 2 cicluri, apoi la fiecare 2-4 cicluri cu CT a sediilor cunoscute sau cu risc ridicat de boală cu sau fără contrast sau când este indicat clinic. Momentul scanărilor CT este o decizie clinică.

Se recomandă erlotinib și gefitinib ca primă linie de terapie la pacienții cu NSCLC nonsquamos metastatic și deleții ale exonului 19 EGFR sau mutații L858R (indiferent de SP lor). Erlotinib și gefitinib sunt opțiuni de categoria 1 (altele recomandate) dacă o deletie a exonului 19 EGFR sau mutația L858R este descoperită înainte de administrarea terapiei sistemice de primă linie.

Se recomandă erlotinib/ramucirumab ca a opțiune de terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC nonscuamos metastatic și mutatii EGFR, deleții exon 19 sau mutații L858R (alte terapii recomandate).

Se mai recomandă erlotinib/bevacizumab ca opțiune de terapie de primă linie pentru pacienții eligibili cu NSCLC nonsquamos metastatic care prezintă mutații comune EGFR și fără contraindicații pentru bevacizumab (altele recomandate) pe baza datelor clinice.

Erlotinib (± bevacizumab sau ramucirumab) sau gefitinib pot fi, de asemenea continuate la pacienţii cu progresie a bolii dacă nu au mai multe leziuni simptomatice sistemice. Cu toate acestea, erlotinib nu este recomandat ca terapie ulterioară la pacienții cu NSCLC metastatic cu celule scuamoase, dar fără mutații EGFR.

Afatinib este un ITK oral de a doua generație care inhibă ireversibil familia de receptori ErbB/HER, inclusiv EGFR și ERBB2. Afatinib este un blocant potent şi selectiv, ireversibil, al familiei ErbB. Afatinib se leagă covalent şi blochează ireversibil semnalizarea de la toţi homo- şi heterodimerii formaţi de membrii familiei ErbB: EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 şi ErbB4.

Panelul NCCN NSCLC recomandă afatinib ca opțiune de terapie de primă linie la pacienții cu NSCLC metastatic și deleții ale exonului 19 EGFR sau mutații L858R pe baza studiului clinic studiu și aprobarii FDA. Panelul NCCN NSCLC a stratificat regimurile de terapia sistemică pentru pacienții cu NSCLC metastatic și deleții ale exonului 19 EGFR sau L858R și a decis că afatinib este o optiune  „altele recomandate” ; osimertinib este opțiunea preferată în această situație.

Aatinib nu este recomandat ca terapie ulterioară la pacienți cu NSCLC cu celule scuamoase metastatice dar fără mutații EGFR.

Se recomandă Dacomitinib ca primă linie de tratament pentru pacienții cu NSCLC metastatic și deletii exon 19 EGFR sau mutații L858R bazate pe datele din studiile clinice și aprobare FDA. Dacomitinib este o optiune de categoria 1 daca înainte de administrare este descoperită o deleție a exonului 19 EGFR sau o mutație L858R. Dacomitinib este, de asemenea, recomandat pacienților eligibili cu NSCLC metastatic și mutatii EGFR S768I, L861Q și/sau G719X.

Se recomandă Osimertinib ca primă linie preferată de terapie pentru pacienții cu NSCLC metastatic și deletie exonul 19 EGFR sau mutații L858R bazat pe date clinice și aprobare FDA.  Osimertinib este o opțiune recomandată de categoria 1 (de preferat) dacă o deleție a exonului 19 EGFR sau o mutație L858R este descoperită înaintea administrarii terapiei sistemice de primă linie, iar osimertinib este o opțiune preferată dacă o mutația EGFR este descoperită în timpul terapiei sistemice de primă linie (de exemplu, carboplatin/[pemetrexed sau paclitaxel]).

Osimertinib este, de asemenea, recomandat ca o opțiune de terapie adjuvantă pentru pacienți eligibili cu NSCLC stadiul IB pana la IIIA complet rezecat și deleții ale exonului 19 EGFR sau mutații L858R, care au primit chimioterapie adjuvantă sau nu sunt eligibili pentru a primi chimioterapie pe bază de platină.

In plus, osimertinib este recomandat pacienților eligibili cu NSCLC nonscuamos metastatic și mutatii EGFR S768I, L861Q și/sau G719X.

Se recomandă osimertinib (categoria 1) ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienții cu NSCLC metastatic, mutatie EGFR T790M-pozitiva și progresia bolii pe anumiti TKI EGFR (inclusiv erlotinib [± ramucirumab sau bevacizumab]; dar fără a include osimertinib) pe baza datelor din studiile clinice și aprobare FDA.

Pentru pacienții cu mutații EGFR care au progresie a bolii în timpul sau după terapia de primă linie cu osimertinib, terapia ulterioară recomandată depinde dacă progresia este asimptomatică sau simptomatică și include: 1) luarea în considerare a terapiei locale (de exemplu, SABR sau intervenție chirurgicală); 2) continuare osimertinib; sau 3) un regim de terapie sistemică de primă linie pentru NSCLC metastatic (cum ar fi carboplatină/paclitaxel, carboplatin/pemetrexed).

Nu există date care să susțină utilizarea erlotinib (cu sau fără ramucirumab sau bevacizumab), gefitinib, afatinib sau dacomitinib după progresia terapiei de primă linie cu osimertinib. T790M poate fi evaluat folosind un test aprobat de FDA sau alt test de laborator validat, realizat într-un laborator aprobat de CLIA. Datele sugerează că genotiparea plasmei (cunoscută și ca testare plasmatica sau biopsie lichidă) poate fi luată în considerare la progresie în loc de biopsia tisulară pentru a detecta dacă pacienții au T790M; cu toate acestea, dacă testarea plasmatica este negativă, atunci se recomandă biopsia tisulară.

Se recomandă, de asemenea, osimertinib (categoria 1) pentru pacienții cu mutatie  T790M care au metastaze cerebrale simptomatice după progresia pe erlotinib (cu sau fără ramucirumab sau bevacizumab), gefitinib, afatinib sau dacomitinib pe baza datelor din studiile clinice.

Panelul NCCN recomandă ca osimertinib (indiferent de statusul T790M) să fie luat în considerare pentru pacienții cu mutații EGFR care au boală progresivă a SNC sau boală leptomeningeală pe baza datelor din studiile clinice.

Pentru actualizarea din 2022 (versiunea 1), panelul NCCN NSCLC recomandă testarea mutațiilor EGFR S768I, L861Q și G719X la pacienții eligibili cu NSCLC metastatic, pe baza datelor care arată eficacitatea TKI EGFR ca opțiuni de terapie de primă linie pentru pacienții cu aceste mutații. Panelul recomandă afatinib sau osimertinib ca opțiuni de terapie de primă linie (de preferat) pentru pacienții cu NSCLC metastatic care au aceste mutații EGFR mai puțin frecvente pe baza datelor din studiile clinice.

Agenți care inhibă mutațiile de inserție ale exonului 20 EGFR

Mutațiile exonului 20 EGFR sunt un grup heterogen; majoritatea variantelor nu răspund la TKI EGFR de prima, a doua sau a treia generație. Cu toate acestea, unele modificări ale exonului 20 EGFR, cum ar fi p.A763_Y764insFQEA, sunt sensibile la TKI EGFR; p.A763_Y764insLQEA poate fi sensibil la prima și

a treia generație EGFR TKI.

Chimioterapia de primă linie pe bază de platină este recomandată în mod obișnuit pentru majoritatea pacienților cu NSCLC metastatic cu inserție pozitivă pentru exonului 20 EGFR (de exemplu, carboplatină/[pemetrexed sau paclitaxel]).

 Rearanjări genetice ALK(5%)

Aproximativ 5% dintre pacienții cu NSCLC au rearanjări ale genelor ALK (cunoscute și sub numele de fuziuni ALK). Pacienții cu fuziuni ALK sunt rezistenți la ITK EGFR, dar au caracteristici clinice similare cu cei cu mutații EGFR, cum ar fi histologie de adenocarcinom și nefumători. Fuziunile ALK nu se găsesc în mod obișnuit la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase. Se recomandă testarea fuziunilor ALK la pacienții cu NSCLC metastazat nonscuamous pe baza datelor care arată eficacitatea alectinib, brigatinib, ceritinib și crizotinib pentru pacientii cu NSCLC nonscuamos cu fuziuni ALK. Dacă pacienții par să aibă NSCLC cu celule scuamoase, atunci testarea poate fi luată în considerare dacă s-au folosit probe mici de biopsie pentru a evalua histologia, s-a raportat histologie mixtă sau pacienții sunt nefumători. Diferite metode de testare pentru fuziunile ALK sunt descrise. Un test FISH de diagnostic molecular a fost aprobat de FDA pentru detectarea fuziunilor ALK. NGS poate fi, de asemenea, utilizat pentru a evalua dacă sunt prezente fuziuni ALK, dacă platforma a fost proiectată și validată corespunzător pentru a detecta fuziunile ALK.

Alectinib este recomandat ca terapie de primă linie la pacienții cu NSCLC metastatic pozitiv pentru rearanjamente ALK .Brigatinib și ceritinibul sunt „alte opțiuni recomandate”, în timp ce crizotinibul este „util în anumite circumstanțe”.

Pacienții cu rearanjări ALK nu răspund la inhibitorii punctului de control imun(ICI).

Pacienții progresează de obicei după terapia de primă linie cu alectinib, brigatinib, crizotinib sau ceritinib.

Fuziunile ALK sau ROS1, rearanjamentele RET, mutațiile BRAF, mutațiile saltante METexon14 și mutațiile sensibilizante EGFR în general, se exclud reciproc.

Terapia specifică pentru rearanjamentele RET, mutațiile BRAF, mutațiile saltante METexon 14 și mutațiile sensibilizante ale EGFR nu este recomandată ca terapie ulterioară la pacienți cu fuziuni ALK sau ROS1 care recidivează pe alectinib, brigatinib, crizotinib, ceritinib sau lorlatinib.

ALK Rearranjamente Pozitive

• Terapie de linia I a

Alectinib

Brigatinib

Ceritinib

Crizotinib

Lorlatinib

• Terapie ulterioara

Alectinib

Brigatinib

Ceritinib

Lorlatinib

Evaluarea răspunsului la terapia tintita se face după 2 cicluri, apoi la fiecare 2-4 cicluri cu CT a sediilor cunoscute sau cu risc ridicat de boală cu sau fără contrast sau când este indicat clinic. Momentul scanărilor CT este o decizie clinică.

Aproximativ 5% dintre pacienții cu NSCLC au rearanjamente ale genei ALK.  Se recomanda testarea rearanjamentelor ALK (categoria 1) la toți pacienții cu NSCLC metastatic nonsquamos sau NSCLC NOS pe baza datelor care arată eficacitatea mai multor agenți pentru pacienții cu rearanjamente ALK.  Se recomandă cinci agenți pentru pacienții cu NSCLC metastatic ALK-pozitiv - alectinib, brigatinib, ceritinib, crizotinib și lorlatinib - pe baza datelor din studiile clinice și aprobările FDA.

Alectinib este un TKI oral de a doua generație care inhibă rearanjamente ALK. Se recomandă alectinib ca terapie de primă linie ca opțiune preferata pentru pacienții cu NSCLC metastatic ALK-pozitiv pe baza datelor clinice și aprobarea FDA. Alectinibul este opțiune de categoria 1 (preferată) dacă este descoperită o rearanjare ALK înainte de a administra terapie sistemică de primă linie; alectinibul este preferat ca opțiune de monoterapie dacă se descoperă o rearanjare ALK în timpul primei linii terapie sistemică (de exemplu, carboplatină/[pemetrexed sau paclitaxel]). Brigatinib, ceritinib, crizotinib și lorlatinib sunt, de asemenea, recomandate ca opțiuni de terapie in prima linie la pacienții cu NSCLC ALK-pozitiv. Panelul NCCN NSCLC  a stratificat regimurile de terapie de primă linie și a decis că alectinib, brigatinib și lorlatinib sunt toate terapii de primă linie preferată pentru pacienții cu NSCLC metastatic ALK-pozitiv. Ceritinib este o opțiune „altele recomandate”, în timp ce crizotinibul este util în anumite circumstanțe.

Studiile de fază 2 au evaluat alectinib la pacienți cu NSCLC ALK pozitiv metastatic și progresia bolii pe crizotinib; ratele generale de răspuns au fost de 48% până la 50%. În studiul mai mare (138 de pacienți), pacienții tratați cu alectinib au avut o rată de răspuns de 50% și durata medie a răspunsului de 11,2 luni. Pentru boala SNC, rata de control a fost de 83% și durata mediană a răspunsulului a fost de 10,3 luni. Din 84 de pacienți cu metastaze SNC inițiale, 23 (27%) au avut un răspuns complet la alectinib. Din 23 de pacienți cu metastaze inițiale ale SNC și fără RT craniana anterior, 10 (43%) au avut un răspuns complet al SNC la alectinib. Evenimentele adverse au fost doar de gradul 1 până la 2 (constipație, oboseală și edem periferic); 4 pacienţi (3%) au avut dispnee de gradul 3.

Panelul NCCN NSCLC recomandă alectinib ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienți cu NSCLC metastatic ALK-pozitiv și progresia bolii după crizotinib. Pacienți care nu tolerează crizotinib pot fi trecuti la alectinib, brigatinib, ceritinib sau lorlatinib.

Brigatinib este un TKI oral de a doua generație care inhibă  rearanjamente ALK. Se recomandă brigatinib ca terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC ALK-pozitiv pe baza datelor din studiile clinice și aprobarea FDA. Brigatinib este o opțiune de categoria 1 (preferată) dacă rearanjamentul ALK este descoperit înainte de administrarea terapiei sistemice de primă linie. Brigatinib este o opțiune preferată dacă este descoperită o rearanjare ALK în timpul terapiei sistemice de primă linie (de exemplu, carboplatină/[pemetrexed sau paclitaxel]). Alte opțiuni de terapie de primă linie includ alectinib, ceritinib, crizotinib și lorlatinib pentru pacienții cu NSCLC ALK-pozitiv. Panelul NCCN NSCLC a stratificat regimurile de terapie de primă linie și a decis că alectinib, brigatinib și lorlatinib sunt toate opțiuni preferate pentru  pacienți cu NSCLC metastatic ALK-pozitiv; ceritinib este un „alt regim recomandat” iar crizotinibul este util  în anumite circumstanțe

Se recomandă brigatinib ca terapie ulterioară  pentru pacienții cu NSCLC ALK-pozitiv și progresia bolii după crizotinib pe baza datelor din studiile clinice și a aprobării FDA. Pacienți cu administrare de brigatinib trebuie monitorizati cu atenție pentru simptome respiratorii, în special în prima săptămână de tratament. Pacienții care nu tolerează crizotinib se pot comuta la alectinib, brigatinib, ceritinib sau lorlatinib.

Crizotinib este un TKI oral de prima generație care inhibă rearanjamente ALK, rearanjamente ROS1 și unele MET tirozin kinaze (amplificare MET de nivel înalt  sau mutație METex14 saltanta). Se recomandă crizotinib ca tratament de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic cu rearanjare ALK pozitivă pe baza datelor din studiile clinice și a aprobării FDA. Crizotinib este optiune categoria 1 (utilă în anumite circumstanțe) dacă o rearanjare ALK este descoperită înainte de administrarea terapiei sistemice de primă linie. Panelul NSCLC a stratificat regimurile de terapie de primă linie și a decis că alectinib, brigatinib și lorlatinib sunt toate opțiuni preferate pentru pacienții cu NSCLC metastatic ALK-pozitiv, în timp ce ceritinib este o „Altă opțiune recomandată” și crizotinibul este util în anumite circumstanțe. Pacienții care nu tolerează crizotinib pot fi trecuți la alectinib, brigatinib, ceritinib sau lorlatinib.

Lorlatinib este un TKI oral de a treia generație care vizează tirozin kinazele ALK și ROS1 și are o bună penetrare în SNC; inhibă o gamă largă a mutațiilor de rezistență ALK care se dezvoltă după tratamentul cu prima și a doua generatie de inhibitori ALK. Se recomandă lorlatinib ca terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic ALK-pozitiv pe baza datelor clinice din studii și aprobarea FDA.  Lorlatinib este o opțiune de categoria 1 (preferabilă) dacă se descoperă o rearanjare ALK înainte de administrarea terapiei sistemice de primă linie. Panelul NCCN NSCLC a stratificat regimurile de terapie de primă linie și a decis că alectinib, brigatinib și lorlatinib sunt toate opțiuni preferate pentru pacienții cu metastatic ALK-pozitiv NSCLC; ceritinib este o „altă opțiune recomandată”, iar crizotinibul este util în anumite împrejurări.

Se recomandă lorlatinib ca terapie ulterioară pentru pacienții selectați cu NSCLC metastatic ALK-pozitiv și boală in progresie după tratamentul cu inhibitori ALK. Panelul NCCN a clarificat că lorlatinib este recomandat ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienți selectati cu NSCLC metastatic ALK G1202R-pozitiv după progreseaza pe alectinib, brigatinib sau ceritinib (în funcție de tipul de progresie). La progresie, panelul recomandă să se ia în considerare testarea plasmatica și/sau țesut. Lorlatinib este recomandat ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienții selectați cu NSCLC metastatic ALK-pozitiv după progresia pe crizotinib. Dacă nu s-a administrat anterior, lorlatinib este recomandat și ca terapie ulterioară pentru NSCLC metastatic ALK-pozitiv după progresia pe crizotinib urmată de progresia pe alectinib, brigatinib sau ceritinib.

Rearanjări ROS1(1%-2%)

Deși proto-oncogena C ROS 1 (ROS1) este un receptor distinct al tirozin kinazei, este foarte asemănătoare cu ALK și cu membrii familiei receptorilor de insulină. Se estimează că rearanjamentele genei ROS1 (cunoscute și sub numele de fuziuni ROS1) apar la aproximativ 1% până la 2% dintre pacienții cu NSCLC; apar mai frecvent la cei care sunt negativi pentru mutațiile EGFR, mutațiile KRAS și fuziunile genelor ALK.

Se recomandă testarea ROS1 (categoria 2A) la pacienții cu NSCLC metastatic nonscuamos sau NSCLC NOS pe baza datelor care arată eficacitatea crizotinib, ceritinib și entrectinib pentru pacienții cu fuziuni ROS1.

Testarea ROS1 poate fi luată în considerare la pacienții cu NSCLC metastatic cu celule scuamoase dacă au fost utilizate specimene mici de biopsie pentru evaluarea histologiei sau histologia mixta a fost raportată. Similar testării fuziunilor ALK, testarea fuziunilor ROS1 se face folosind tehnica FISH. NGS poate fi, de asemenea, utilizat pentru a evalua dacă sunt prezente fuziunile ROS1.

Crizotinib este foarte eficient pentru pacienții cu fuziuni ROS1 cu rate de răspuns de aproximativ 70% până la 80%, inclusiv răspunsuri complete. Se  recomandă crizotinib, entrectinib sau ceritinib (toate sunt categoria 2A) ca opțiuni de terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic ROS1-pozitiv pe baza datelor studiilor clinice. Crizotinibul și entrectinibul sunt opțiunile preferate de terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic ROS1-pozitivă deoarece sunt mai bine tolerate, au fost evaluate la mai mulți pacienți și sunt aprobate de FDA.  Deși entrectinibul are o penetrare mai bună a SNC decât crizotinibul, este mai toxic.

Dacă fuziunile ROS1 sunt descoperite în timpul terapiei sistemice de primă linie (de exemplu, carboplatină/paclitaxel), atunci terapia planificată poate fi fie finalizată, fie întreruptă, urmată de crizotinib (preferat), entrectinib (preferat) sau ceritinib.

Se recomandă lorlatinib (categoria 2A) ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienții selectați cu NSCLC metastatic ROS1-pozitiv care au progresat după tratamentul cu crizotinib, entrectinib sau ceritinib.

Chimioterapia sistemică inițială care este utilizata pentru adenocarcinom sau carcinom cu celule scuamoase este o opțiune în caz de progresie a bolii pe optiunile anterioare(de exemplu, carboplatină/paclitaxel).

Pacienții cu rearanjamente ROS1 au un răspuns minor (17%) la inhibitorii punctului de control imun( ICI).

Alectinib, brigatinib și ceritinib nu sunt recomandați la pacienții cu fuziuni ROS1 a căror boală devine rezistentă la crizotinib.

ROS1 Rearranjemente Pozitive

• Terapie de linia I a

Ceritinib

Crizotinib

Entrectinib

• Terapie ulterioara

Lorlatinib

Entrectinib

Evaluarea răspunsului la terapia tintita se face după 2 cicluri, apoi la fiecare 2-4 cicluri cu C.T. a sediilor cunoscute sau cu risc ridicat de boală cu sau fără contrast sau când este indicat clinic. Momentul scanărilor CT este o decizie clinică.

Deși ROS1 este un receptor tirozin kinază distinct, este foarte asemănător cu ALK şi membrii familiei receptorilor de insulină. Se estimează că rearanjamentele genei ROS1 apar la aproximativ 1% până la 2% dintre pacienții cu NSCLC. Se recomandă testarea pentru  rearanjamente ROS1 la toti pacientii cu NSCLC nonsquamos metastatic sau NSCLC NOS pe baza datelor din studiile clinice și a aprobărilor FDA. Testarea pentru rearanjamente ROS1 ar trebui să fie luate în considerare la pacienții cu carcinom spinocelular metastatic. Panelul NCCN recomandă patru agenți pentru pacienții cu NSCLC metastatic ROS1 pozitiv - ceritinib, crizotinib, entrectinib și lorlatinib - pe baza datelor clinice datele din studii și aprobările FDA.

Ceritinib este un TKI oral de a doua generație care inhibă rearanjamentele ALK și ROS1. Panelul NCCN NSCLC recomandă ceritinib ca terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic ROS1 pozitiv.  Panelul NCCN NSCLC a decis că crizotinib și entrectinib sunt opțiuni preferate de terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic ROS1-pozitiv, deoarece sunt mai bine tolerați, au au fost evaluati la mai mulți pacienți și sunt aprobate de FDA. Ceritinib este o „altă opțiune recomandată” pentru pacienții cu NSCLC metastatic ROS1-pozitiv

Lorlatinib este recomandat ca o opțiune de terapie ulterioară în pacienţii cu NSCLC metastatic ROS1-pozitiv a căror boală devine rezistent la ceritinib, crizotinib sau entrectinib. Cu toate acestea, entrectinib este recomandat ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienții cu afectare SNC progresiva după crizotinib sau ceritinib.

Crizotinib este un TKI oral de prima generație care inhibă rearanjamentele ALK, rearanjamente ROS1 și unele MET tirozin kinaze (amplifricare MET de nivel înalt sau mutație METex14 saltanta).

Crizotinib este foarte eficient pentru pacienții cu rearanjamente ROS1 cu rate de răspuns de aproximativ 70% până la 80% inclusiv răspunsuri complete. Se recomandă crizotinib ca a opțiune de tratament de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic ROS1 pozitiv pe baza datelor din studiile clinice și a aprobării FDA.  Crizotinib este o opțiune preferată dacă se descoperă o rearanjare ROS1 înainte de a da, sau în timpul terapiei sistemice de primă  linie (de exemplu, carboplatină/[pemetrexed sau paclitaxel]). Panelul NCCN NSCLC a decis că crizotinib și entrectinib sunt agenții preferați pentru terapia de primă linie la pacienții cu NSCLC metastatic ROS1-pozitiv, comparativ cu ceritinib, deoarece acestea sunt mai bine tolerate, au fost evaluate la mai mulți pacienți și sunt aprobati de FDA. Lorlatinib este recomandat ca terapie ulterioară la pacienții cu NSCLC metastatic ROS1-pozitiv a căror boală devine rezistent la crizotinib, ceritinib sau entrectinib. In orice caz, entrectinib este recomandat ca terapie ulterioară pentru pacienții cu SNC progresiv după crizotinib sau ceritinib.

Entrectinib este un TKI oral care inhibă mai multe tirozin kinaze, inclusiv ROS1 și TRK. Se recomandă entrectinib ca terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic ROS1-pozitiv (de preferat). Pentru actualizarea din 2022 (Versiunea 1), panelul NCCN a clarificat că entrectinib este recomandat ca o opțiune de terapie ulterioară pentru pacienții cu NSCLC metastatic ROS1-pozitiv și progresia bolii cu metastaze cerebrale pe crizotinib sau ceritinib. Panelul NCCN a stratificat regimurile recomandate pentru pacienți cu NSCLC metastatic ROS1-pozitiv și a decis că entrectinib și crizotinib sunt opțiuni preferate de terapie de primă linie; ceritinib este stratificat ca an opțiunea „alte recomandate”.

Lorlatinib este un TKI oral de a treia generație care vizează tirozin kinaze ALK și ROS1 și are o bună penetrare în SNC; inhibă o gamă largă a mutațiilor de rezistență ALK care se dezvoltă după tratamentul cu prima si a doua generație de inhibitori ALK.  Panelul NCCN NSCLC recomandă lorlatinib ca terapie ulterioară pentru pacienții selectați cu NSCLC metastatic ROS1-pozitiv și progresia bolii după tratamentul cu ceritinib, crizotinib sau entrectinib, în funcţie de tipul de progresie. Cu toate acestea, entrectinib este recomandat ca terapie ulterioară pentru pacienții cu progresie a SNC după crizotinib sau ceritinib.

Mutații BRAF V600E(1%-2%)

BRAF (omologul oncogen viral al sarcomului murin v-Raf) este o serină/treonin kinază care face parte din calea de semnalizare MAP/ERK.

BRAF V600E este cea mai frecventă mutație punctuală BRAF atunci când este luată în considerare la toate tipurile de tumori; apare la 1% până la 2% dintre pacienții cu adenocarcinom pulmonar. Deși alte mutații BRAF apar la pacienții cu NSCLC cu o rată aproximativ egală cu p.V600E, terapia specifică țintită nu este disponibilă pentru alte mutații. Pacienții cu mutații BRAF V600E sunt de obicei fumători actuali sau foști fumatori, spre deosebire de cei cu mutații EGFR sau fuziuni ALK, care sunt de obicei nefumători. Mutațiile  BRAF nu se suprapun de obicei cu mutațiile EGFR, METexon14, rearanjamentele RET, fuziuni ALK sau ROS1.

Se recomandă testarea mutațiilor BRAF la pacienții cu NSCLC metastazat nonscuamos și poate fi luată în considerare la pacienții cu NSCLC cu celule scuamoase dacă s-au utilizat specimene mici de biopsie sau a fost raportată histologie mixtă.

Metodele cele mai frecvent utilizate pentru evaluarea mutațiilor BRAF sunt PCR în timp real, secvențierea Sanger și NGS.

Se recomandă Dabrafenib plus trametinib (categoria 2A; preferat) la pacienții cu mutații BRAF V600E. Dacă terapia asociată cu dabrafenib/trametinib nu este tolerată, se poate recomanda terapia cu un singur agent, cu dabrafenib sau vemurafenib.

Regimuril initiale de chimioterapie (de exemplu, carboplatină/pemetrexed pentru NSCLC nonscuamous) sunt utile în anumite circumstanțe.

Pacienții cu mutații BRAF răspund (24%) la inhibitori ai punctului de control imun (ICI)

BRAF V600E Mutation Positive

• Terapie de linia Ia

Dabrafenib/trametinib

Dabrafenib

Vemurafenib

• terapie ulterioara

Dabrafenib/trametinib

Evaluarea răspunsului la terapia tintita se face după 2 cicluri, apoi la fiecare 2-4 cicluri cu CT a sediilor cunoscute sau cu risc ridicat de boală cu sau fără contrast sau când este indicat clinic. Momentul scanărilor CT este o decizie clinică.

FUZIUNI GENICE NTRK(0,2%)

Fuziunile genei NTRK codifică proteinele de fuziune ale receptorilor kinazei tropomiozinei(TRK) (de exemplu, TRKA, TRKB, TRKC) care acționează ca factori oncogeni pentru tumorile solide, inclusiv plămânul, glanda salivară, tiroida și sarcomul. Un grup divers de tumori solide la copiii și adulții pot fi cauzate de fuziunile genei NTRK (de exemplu, NTRK1, NTRK2, NTRK3). Se estimează că fuziunile NTRK apar la 0,2% dintre pacienții cu NSCLC și nu se suprapun în mod obișnuit cu alți factori oncogeni, cum ar fi EGFR, ALK sau ROS1. Pot fi utilizate diferite metode pentru a detecta fuziunile genelor NTRK, inclusiv FISH, IHC, NGS și teste PCR.

Larotrectinib și entrectinib sunt ITK orale care inhibă TRK(kinaza tropomiozinei) într-o gamă diversă de tumori solide la pacienții mai tineri și mai în vârstă cu boală pozitivă pentru fuziunea genei NTRK.

Se recomandă testarea fuziunii genei NTRK la pacienții cu NSCLC metastatic pe baza datelor studiilor clinice care arată eficacitatea larotrectinibului și a entrectinibului la pacienții cu boală pozitivă pentru fuziuni ale genei NTRK.

NCCN NSCLC recomandă larotrectinib și entrectinib (ambele sunt categoria 2A) ca opțiuni de terapie de primă linie sau ulterioare pentru pacienții cu NSCLC metastatic pozitiv pentru fuziune genică NTRK.

Fuziune genica Pozitiva NTRK1/2/3

• Terapie de linie Ia /Terapie ulterioara

Larotrectinib

Entrectinib

Evaluarea răspunsului la terapia tintita se face după 2 cicluri, apoi la fiecare 2-4 cicluri cu CT a sediilor cunoscute sau cu risc ridicat de boală cu sau fără contrast sau când este indicat clinic. Momentul scanărilor CT este o decizie clinică.

Mutatii saltante MET exon 14(3%-4%)

C-MET{receptorul factorului de creștere a hepatocitelor (HGF)}, este un receptor al tirozin kinazei care este implicat în supraviețuirea și proliferarea celulelor; modificările genomice ale driverelor oncogene în MET includ mutații saltante METexon 14,  amplificarea numărului de copii ale genei MET și supraexprimarea proteinelor MET. Modificările genomice MET nu se suprapun de obicei cu variantele genetice EGFR, ROS1, BRAF și ALK.

Cu toate acestea, mutațiile saltante METexon 14 și amplificarea MET pot apărea împreună.

Mutațiile saltante METexon 14 apar la 3% până la 4% dintre pacienții cu adenocarcinoame NSCLC și 1% la 2% dintre pacienții cu alte histologii NSCLC. Mutațiile saltante METexon 14 sunt mai frecvente la femeile în vârstă care sunt nefumătoare.

Testele NGS și RT-PCR pot fi utilizate pentru a detecta mutațiile saltante  METexon14 și amplificarea MET.

Pacienții cu mutații saltante METexon 14 au un răspuns modest (16%) la imunoterapie, chiar și cei cu niveluri ridicate de PD-L1.

La pacientii cu NSCLC netastazat cu mutații saltante METexon 14 se recomanda capmatinib.

MET Exon 14 Mutatie saltanta

• Terapie de linie Ia /Terapie ulterioara

Capmatinib

Crizotinib

Tepotinib

Evaluarea răspunsului la terapia tintita se face după 2 cicluri, apoi la fiecare 2-4 cicluri cu CT a sediilor cunoscute sau cu risc ridicat de boală cu sau fără contrast sau când este indicat clinic. Momentul scanărilor CT este o decizie clinică.

Rearanjamente RET(1%-2%)

RET este un receptor al tirozin kinazei care afectează proliferarea și diferențierea celulelor. Rearanjamentele (fuziuni) pot apărea în NSCLC între gena RET și alte domenii care duc la supraexprimarea proteinei RET. Rearanjamente RET apar la aproximativ 1 % – 2% dintre pacienții cu NSCLC și sunt mai frecvente la pacienții cu histologie de adenocarcinom.

La pacienții europeni, rearanjările RET apar atât la fumători, cât și la nefumători.

Rearanjările RET nu se suprapun de obicei cu mutatiile EGFR, ROS1, BRAF, MET exon 14 si variante genetice ALK. Cu toate acestea, câteva studii sugerează că rearanjările RET se pot suprapune rareori cu mutațiile EGFR și KRAS.

Testele FISH, RT-PCR și NGS pot fi utilizate pentru a detecta rearanjările RET.

Pacienții cu rearanjări RET au un răspuns minim (6%) la imunoterapie. Pentru pacientii cu NSCLC metastatic cu rearanjamente RET se recomanda selpercatinib și pralsetinib.

Rearranjamente Pozitive RET

• Terapie de linie Ia /Terapie ulterioara

Selpercatinib

Pralsetinib

Cabozantinib

Evaluarea răspunsului la terapia tintita se face după 2 cicluri, apoi la fiecare 2-4 cicluri cu CT a sediilor cunoscute sau cu risc ridicat de boală cu sau fără contrast sau când este indicat clinic. Momentul scanărilor CT este o decizie clinică.

Mutații KRAS (25%)

KRAS este o proteină G cu activitate GTP-azica care face parte din calea MAP/ERK; mutațiile punctuale în KRAS apar cel mai frecvent la codonul 12. Datele sugerează că aproximativ 25% dintre pacienții cu adenocarcinoame au mutații KRAS; Mutația KRAS este asociată cu fumatul de țigări.

Pacienții cu mutații KRAS par să aibă o supraviețuire mai scurtă decât pacienții cu KRAS de tip sălbatic; prin urmare, mutațiile KRAS sunt biomarkeri prognostici.

Starea mutațională KRAS este, de asemenea, predictivă pentru lipsa eficacității terapeutice cu ITK EGFR; nu pare să afecteze eficacitatea chimioterapiei. Mutațiile KRAS nu se suprapun în general cu variantele genetice EGFR, ROS1, BRAF și ALK.

Prin urmare, testarea KRAS poate identifica pacienții care ar putea să nu beneficieze de alte teste moleculare.

Mutațiile KRAS nu se suprapun decat rareori cu mutațiile EGFR și rearanjamentele RET. Terapia țintită nu este disponibilă în prezent pentru pacienții cu mutații KRAS, deși inhibitorii punctului de control imun (ICI) par a fi eficienți.

Panelul NCCN NSCLC recomandă testarea tuturor mutațiilor KRAS la pacienţii cu NSCLC nonsquamos metastatic sau NSCLC NOS pe baza datelor care arată eficacitatea sotorasibului ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienți cu NSCLC metastatic pozitiv cu mutația KRAS p.G12C. Testarea mutațiilor KRAS ar trebui luată în considerare la pacienții cu NSCLC metastatic cu celule scuamoase.

Sotorasib

Sotorasib este un TKI oral care inhibă mutațiile KRAS p.G12C la pacienți cu NSCLC metastatic care au fost tratați anterior cu scheme de chimioterapie combinată (± imunoterapie).

Se recomandă sotorasib ca terapie ulterioară pentru pacienții selectați cu NSCLC metastatic și mutatii KRAS p.G12C  care au progresia bolii după tratamentul cu chimioterapie pe bază de platină (± imunoterapie) pe baza datelor clinice aprobarii FDA. Cu toate acestea, receptivitatea la sotorasib nu a fost evaluata pentru alte mutații decât KRAS G12C.

TESTAREA BIOMARKERILOR IMUNI

PD-L1 (ligand de moarte programată 1)- Niveluri de expresie PD-L1

PD-L1 este o moleculă de coreglare care poate fi exprimată pe celulele tumorale și poate inhiba moartea celulară mediată de celulele T.

Celulele T exprimă PD-1, un regulator negativ, care se leagă de liganzi incluzând PD-L1 (CD274) sau PD-L2 (CD273). În prezența PD-L1, activitatrea celulelor T este suprimată.

Anticorpii inhibitori ai punctului de control blochează interacțiunea PD-1 și PD-L1, îmbunătățind astfel efectele antitumorale ale celulelor T endogene.

Testele IHC pentru detectarea PD-L1 poate fi utilizat pentru a identifica boala cel mai probabil să răspundă la inhibitorii anti-PD-1/PD-L1 de primă linie.

Anticorpii umani ICI (inhibitorii punctului de control) inhibă receptorul PD-1 sau PD-L1, care îmbunătățește imunitatea antitumorală. Receptorii PD-1 sunt exprimați pe celulele T citotoxice activate. Nivolumab, pembrolizumab și cemiplimab-rwlc inhibă receptorii PD-1.  Atezolizumab și durvalumab inhibă PD-L1.

Se recomanda testarea IHC pentru expresia PD-L1 (categoria 1) în mod ideal înainte de tratamentul de primă linie (dacă este fezabil din punct de vedere clinic) la toti pacienţii cu NSCLC metastatic pentru a evalua dacă regimurile ICI sunt o opțiune terapeutica eficienta bazată pe date clinice. Deși nu este un biomarker optim, expresia PD-L1 este în prezent cel mai bun biomarker disponibil pentru a evalua dacă pacienții sunt candidați pentru inhibitorii PD-1 sau PD-L1 (ICI; cunoscuți și ca agenti imuno-oncologici [IO], imunoterapie). Expresia PD-L1 este un continuum variabil și dinamic; astfel, o valoare limită pentru un rezultat pozitiv este artificială. Pacienții cu niveluri de expresie PD-L1 putin sub sau puțin peste 50%  probabil au răspunsuri similare. Testele unice IHC anti-PD-L1 au fost dezvoltate pentru fiecare dintre diferitii ICI. Definiția rezultatului testului PD-L1 pozitiv sau negativ depinde de anticorpul individual, clonă și platformă, care pot fi unice pentru fiecare ICI.

Testarea pentru PD-L1 nu este necesara pentru prescrierea terapiei de primă linie cu anumiti ICI, cum ar fi monoterapie cu cemiplimab sau atezolizumab cu sau fără chimioterapie — sau pentru terapie ulterioară cu un singur agent nivolumab sau atezolizumab.

Panelul NCCN NSCLC subliniază că ar trebui să obțină rezultatele testelor moleculare pentru biomarkeri acționabili înainte de administrarea terapiei cu ICI de primă linie, dacă este fezabil clinic, incluzand ALK, BRAF, EGFR, METex14 omis, NTRK1/2/3, RET și ROS1. Daca nu este fezabil să se facă teste moleculare, pacienții sunt tratați ca și cum nu ar avea oncogene driver. Pacienți cu NSCLC metastatic și niveluri de expresie PD-L1 de 1% sau mai mult, dar care au și o oncogena driver care poate fi vizata — ar trebui să primească terapie țintită de primă linie pentru acea oncogenă și nu ICI de primă linie, deoarece terapiile țintite produc

rate de răspuns mai mari (de exemplu, osimertinib, 80%) decât ICI (rate de răspuns mai scăzut) în cadrul primei linii, terapia țintită este mai bine tolerată și

acești pacienți este puțin probabil să răspundă la ICI cu un singur agent.

PD-L1 ≥1%

• Terapie de linia Ia

(Carboplatin sau cisplatin)/pemetrexed/pembrolizumab (nonsquamous)

Carboplatin/paclitaxel/bevacizumab/atezolizumab (nonsquamous)

Carboplatin/(paclitaxel or albumin-bound paclitaxel)/pembrolizumab (squamous)

Carboplatin/albumin-bound paclitaxel/atezolizumab (nonsquamous)

Nivolumab/ipilimumab

Nivolumab/ipilimumab/pemetrexed/ (carboplatin sau cisplatin) (nonsquamous)

Nivolumab/ipilimumab/paclitaxel/carboplatin(squamous)

PD-L1 ≥50% (in plus fata de cele de mai sus)

• Terapie de linia Ia

Pembrolizumab

Atezolizumab

Cemiplimab-rwlc

 Testare ADN tumoral circulant:

Testarea ADN-ului tumoral fără celule/circulant nu trebuie utilizată în locul unui diagnostic histologic de țesut.

Unele laboratoare oferă teste pentru modificări moleculare examinând acizii nucleici din circulația periferică, cel mai frecvent din plasma procesată (uneori denumită „biopsie lichidă”).

Studiile au demonstrat că testarea ADN-ului tumoral circulant(fără celule) au, în general, o specificitate foarte mare, dar sensibilitate compromisă semnificativ, cu o rată fals-negativă de pana la 30%; cu toate acestea, datele sprijină testarea complementară pentru a reduce timpul de răspuns și pentru a crește recolta modificărilor care pot fi vizate.

Testarea ADN-ului tumoral fără celule poate identifica modificări care nu au legătură cu o leziune de interes, de exemplu, hematopoieza clonală cu potential nedeterminat(CHIP).

Utilizarea testării ADN-ului tumoral fără celule/circulant poate fi luată în considerare în circumstanțe clinice specifice, în special:

-dacă un pacient este inapt din punct de vedere medical pentru prelevarea de țesut invaziv

-in cadrul diagnosticului inițial, dacă în urma confirmării patologice a diagnosticului de NSCLC nu există material suficient pentru analiza moleculară.

TMB(incarcatura mutionala tumorala)

TMB este o măsură aproximativă a numărului total de mutatii somatice. Teoretic, nivelurile ridicate de TMB se vor corela cu niveluri ridicate de neoantigen care vor activa un răspuns imun antitumoral.

Nivelurile TMB sunt de obicei ridicate la pacienții cu NSCLC care sunt fumători sau foști fumători. TMB scăzut este mai frecvent detectat la nefumatori. Date preliminare pentru PFS din CHECKMATE 227, studiu randomizat de faza 3, a sugerat că TMB ar putea fi un biomarker imunitar util pentru a decide dacă se utilizează imunoterapia la pacienţii cu NSCLC metastatic. Mai multe studii au arătat că nivelul TMB ridicat nu se corelează cu nivelurile de expresie a PD-L1 la pacienții cu NSCLC.  TMB nu este un biomarker imun ideal deoarece unii pacienţi cu niveluri scăzute de TMB răspund la imunoterapie iar altii cu niveluri ridicate nu răspund la imunoterapie. Pe lângă lipsa datelor clinice care să susțină utilizarea TMB ca biomarker imun, există probleme tehnice cu măsurarea TMB.  Nivelul de expresie PD-L1 este un biomarker imun mult mai util decât TMB pentru a decide modul de utilizare a imunoterapiei, deoarece rezultatele testelor se obțin mai repede, mai puțin țesut este necesar pentru testare, iar datele demonstrează reproductibilitatea relativă pe platforme și indivizi. În 2020, panelul NCCN a eliminat TMB ca biomarker imunitar pentru pacienții cu NSCLC metastatic pe baza datelor din studiile clinice si preocupării cu privire la măsurătorile variabile ale TMB. Ghidurile NCCN nu recomandă măsurarea nivelurilor de TMB înainte de a decide dacă să utilizezi nivolumab plus ipilimumab sau pentru a utiliza alte ICI, cum ar fi pembrolizumab.

NIVOLUMAB PLUS/MINUS IPILIMUMAB

 Nivolumab și ipilimumab sunt inhibitori ai punctului de control( ICI) care au mecanisme complementare de acțiune asupra celulelor T; nivolumab este utilizat cu sau fără ipilimumab, in functie de situatie. Nivolumab inhibă receptorii PD-1 si îmbunătățește imunitatea antitumorală. Receptorii PD-1 sunt exprimați pe celule T citotoxice activate. Ipilimumab este un anticorp blocant al antigenului 4 al limfocitelor T citotoxice umane (CTLA-4) – care se leagă de CTLA-4 și previne interacțiunile cu CD80/CD86, care induce de novo răspunsurile celulelor T împotriva tumorilor; CTLA-4 inhibă activarea celulelor T.

Evenimente adverse mediate imun pot apărea cu ICI, inclusiv nivolumab sau nivolumab/ipilimumab. Pentru pacienţii cu evenimente adverse mediate imun, corticosteroizi intravenos în doze mari ar trebui să fie administrati pe baza severității reacției. Tratamentul cu Nivolumab cu sau fără ipilimumab trebuie întrerupt definitiv pentru pacienţii cu pneumonită grava sau care pune viața în pericol și trebuie întrerupt pentru alte cazuri severe sau evenimente adverse mediate imun care pun viața în pericol. Dacă pacienţii primesc nivolumab plus ipilimumab și au reacții adverse legate de tratament, este rezonabil să se întrerupa ipilimumab și să se continue nivolumab.

Se recomandă nivolumab plus ipilimumab ca a opțiune de terapie de primă linie pentru pacienții eligibili cu NSCLC metastatic pe baza datelor din studiile clinice. Nivolumab/ipilimumab este recomandat pentru pacienții cu NSCLC metastatic, indiferent de nivelurile PD-L1 sau histologie, rezultate negative ale testelor pentru mutațiile driver actionabile (adică ALK, BRAF p.V600E, EGFR, METex14 omise, NTRK1/2/3, RET, ROS1) și nu exista contraindicații la imunoterapie. Pentru pacienții cu niveluri PD-L1 de 1% sau mai mult, recomandarea NCCN este de categoria 1 pentru nivolumab plus ipilimumab. Nivolumab/ipilimumab este, de asemenea, o opțiune recomandată pentru pacienți cu niveluri PD-L1 mai mici de 1%. Terapie de intretinere cu nivolumab/ipilimumab de asemenea, se recomandă.

Nivolumab + Ipilimumab (Categoria 1)

Indcatie: NSCLC metastatic, indiferent de nivelurile PD-L1 sau histologie, rezultate negative ale testelor pentru mutațiile driver actionabile (adică ALK, BRAF p.V600E, EGFR, METex14 omise, NTRK1/2/3, RET, ROS1) și nu exista contraindicații la imunoterapie

 Zilele  1, 15,29: Nivolumab 3mg/kg in 30 minute, urmat de:

Ziua 1: Ipilimumab 1mg/kg IV in 30 minute

Repeta ciclul la 6 saptamani pentru maxim 2 ani

Panelul NCCN NSCLC recomandă nivolumab plus ipilimumab plus chimioterapie (categoria 1; altele recomandate) ca terapie de primă linie pentru pacienții eligibili cu NSCLC metastatic nonscuamos si scuamos pe baza unui studiu clinic și aprobarea FDA. Pentru NSCLC nonsquamos metastatic, chimioterapia recomandată este pemetrexed fie cu cisplatină, fie carboplatină; pentru NSCLC scuamos metastatic, recomandat chimioterapia este paclitaxel cu carboplatină. Nivolumab plus ipilimumab plus chimioterapia este recomandată pacienților cu NSCLC metastatic, indiferent de nivelurile PD-L1; rezultate negative ale testelor pentru mutații driver actionabile și nu există contraindicații pentru inhibitorii PD-1/PD-L1. De asemenea, se recomandă terapia de întreținere cu nivolumab/ipilimumab.

Panelul a stratificat cu preferință regimurile de terapie sistemică și a votat că terapia de primă linie cu nivolumab plus ipilimumab plus chimioterapia este o „altă opțiune recomandată” de terapie de primă linie pentru pacienți eligibili cu NSCLC metastatic, indiferent de expresia PD-L1 niveluri sau histologie.

Nivolumab + Ipilimumab + Pemetrexed + Carboplatin (Categoria 1)

Indicatie: NSCLC metastatic nonscuamos indiferent de nivelurile PD-L1; rezultate negative ale testelor pentru mutatii driver acționabile  si nu există contraindicații pentru inhibitorii PD-1/PD-L1

Premedicatia este necesara

Zilele  1,22: Nivolumab 360mg IV in 30 minute, urmat de:

Ziua 1: Ipilimumab 1mg/kg IV in 30 minute, urmat de:

Zilele 1,22: Pemetrexed 500mg/m2 IV in 10 minute

Zilele 1,22: Carboplatin AUC 6 IV in 30 minute

Repeta la 6 saptamani X 3 cicluri, urmat de terpia de mentinere cu:

Zilele  1,22: Nivolumab 360mg IV in 30 minute, urmat de:

Ziua 1: Ipilimumab 1mg/kg IV in 30 minute.

Repeta ciclul la 6 saptamani pentru maxim 2 ani.

Na, întrerupt pentru pacienți cu pneumonită severă sau care pune viața în pericol și trebuie întrerupt sau retras pentru alte reactii grave mediate imun sau care pun viața în pericol.

Monoterapie de primă linieivolumab + Ipilimumab + Pemetrexed + Cisplatin (Categoria 1)

Indicatie: NSCLC metastatic nonscuamos indiferent de nivelurile PD-L1; rezultate negative ale testelor pentru mutatii drive actionabile și nu există contraindicații pentru inhibitorii PD-1/PD-L1

Premedicatia este necesara

Zilele  1,22: Nivolumab 360mg IV in 30 minute, urmat de:

Ziua 1: Ipilimumab 1mg/kg IV in 30 minute, urmat de:

Zilele 1,22: Pemetrexed 500mg/m2 IV in 10 minute

Zilele 1,22: Cisplatin 75mg/m2 IV in 2 ore

Repeta la 6 saptamani X 3 cicluri urmat de terapia de mentinere cu:

Zilele  1,22: Nivolumab 360mg IV in 30 minute, urmat de:

Ziua 1: Ipilimumab 1mg/kg IV in 30 minute.

Repeta ciclul la 6 saptamani pentru maxim 2 ani.

Nivolumab + Ipilimumab + Paclitaxel + Carboplatin (Categoria 1)

Indicatie: NSCLC metastatic scuamos, indiferent de nivelurile PD-L1; rezultate negative ale testelor pentru mutatii driver actionabile și nu există contraindicații pentru inhibitorii PD-1/PD-L1

Premedicatia este necesara

Zilele 1,22: Nivolumab 360mg IV in 30 minute, urmat de:

Ziua 1: Ipilimumab 1mg/kg IV in 30 minute, urmat de:

Zilele 1,22: Paclitaxel 200mg/m2 IV in 3 ore, urmat:

Zilele 1,22: Carboplatin AUC 6 IV in 30 minute.

Repeta ciclul la 6 saptamani X 3 cicluri, urmat de terapia de mentinere cu:

Zilele  1,22: Nivolumab 360mg IV, urmat de:

Ziua 1: Ipilimumab 1mg/kg IV in 30 minute

Repeta ciclul la 6 saptamani pentru maxim 2 ani

Tratament ulterior

Se recomandă nivolumab (categoria 1), ca tratament ulterior pentru pacienții cu NSCLC non-scuamos metastatic, cu teste negative sau rezultate necunoscute pentru mutatii EGFR, rearanjamente ALK și rearanjamente ROS,  care au progresat pe sau după prima linie de chimioterapie.

Nivolumab (Categoria 1)

Indicatie: Tratament ulterior pentru pacienții cu NSCLC non-scuamos metastatic, cu teste negative sau rezultate necunoscute pentru mutatii EGFR, rearanjamente ALK și rearanjamente ROS,  care au progresat pe sau după prima linie de chimioterapie.

Ziua 1: Nivolumab 240mg IV in 30 minute

Repeta la 2 saptamani

sau

Ziua 1: Nivolumab 480mg IV in 30 minute

Repeta la 4 saptamani

NCCN recomanda inhibitorii punctului de control ai sistemului imun ca agenti preferati pentru terapia ulterioară pe baza îmbunătățirii supraviețuirii globale, duratei mai lungi a răspunsului și evenimentelor adverse mai putine, atunci când s-a comparat cu chimioterapia. Deși mulți pacienți cu NSCLC non-scuamos metastatic beneficiaza de terapia cu nivolumab, cei ale caror tumori au coloratia PD-L1 intre 1% si 10% sau mai mult au supraviețuirea totală de 17-19 luni, comparativ cu 8-9 luni pentru docetaxel.

Pentru pacienții care nu au avut expresie PD-L1, nu a existat diferență în supraviețuirea globală pentru nivolumab, comparativ cu docetaxel; in orice caz, nivolumab a fost asociat cu o durata mai mare a răspunsului și mai puține efecte secundare. Pentru a ajuta clinicienii sa determine care pacientii cu NSCLC non-scuamos pot beneficia cel mai mult de la tratamentul cu nivolumab, FDA a aprobat un test complementar biomarker pentru evaluarea expresiei proteinei PD-L1. Testarea pentru PD-L1 nu este necesara pentru prescrierea de nivolumab, dar poate furniza informatii utile.

Se recomandă, de asemenea (categoria 1) nivolumab ca terapie ulterioara pentru pacientii cu NSCLC metastatic cu celule scuamoase, cu teste negative sau rezultate necunoscute pentru mutatii EGFR, rearanjamente ALK și rearanjamente ROS, care au progresat după prima linie de chimioterapie. Supraviețuirea globală mediană a fost de 9,2 luni cu nivolumab comparat cu 6 luni pentru docetaxel, rata de răspuns de 20% cu nivolumab comparativ cu 9% pentru docetaxel. Expresia PD-L1 nu a fost asociata cu un raspuns la nivolumab la pacienți cu celule scuamoase NSCLC.

Nivolumab (Categoria 1)

Indicatie: Tratament ulterior pentru pacienții cu NSCLC scuamos metastatic, cu teste negative sau rezultate necunoscute pentru mutatii EGFR, rearanjamente ALK și rearanjamente ROS,  care au progresat pe sau după prima linie de chimioterapie.

Ziua 1: Nivolumab 240mg IV in 30 minute

Repeta la 2 saptamani

sau

Ziua 1: Nivolumab 480mg IV in 30 minute

Repeta la 4 saptamani

PEMBROLIZUMAB

Pembrolizumab este un anticorp uman inhibitor al punctului de control(ICI) care inhibă receptorii PD-1, ceea ce determina o imunitatea antitumorală inbunatatita. FDA a aprobat un test biomarker de diagnostic însoțitor pentru evaluarea expresiei PD-L1 și pentru a determina care pacienți sunt eligibili pentru terapia cu pembrolizumab. Deși nu este un biomarker optim, expresia PD-L1 este în prezent cel mai bun biomarker disponibil pentru a evalua dacă pacienții sunt candidați pentru pembrolizumab. Expresia PD-L1 este un continuum variabil şi dinamic; astfel, o valoare limită pentru un rezultat pozitiv este artificială. Pacienții cu nivelurile de expresie PD-L1 putin sub și puțin peste 50% vor avea probabil răspunsuri similare. Au fost dezvoltate teste unice IHC anti-PD-L1 pentru fiecare dintre diferitii inhibitorii(ICI) disponibili în prezent. Definiția unui rezultat pozitiv al testului PD-L1 variază în funcție de testul biomarkerului folosit.

Evenimentele adverse mediate imun pot apărea cu ICI, inclusiv pembrolizumab. Pentru pacienții cu efecte adverse mediate imun, corticosteroizii în doze mari intravenos trebuie administrați în funcție de severitatea reacției. Pembrolizumab trebuie, de asemene

KEYNOTE-024, un studiu randomizat de fază 3, a comparat un singur agent pembrolizumab versus chimioterapia pe bază de platină ca terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC avansat nonsquamos sau scuamos și niveluri de expresie PD-L1 de 50% sau mai mult, dar fără mutații EGFR sau rearanjamente ALK. Răspunsurile au fost mai mari pentru pembrolizumab decât pentru chimioterapie (44,8% vs. 27,8%). O actualizare a analizei KEYNOTE-024 a arătat că supraviețuirea globală mediană a fost crescuta cu pembrolizumab în monoterapie (30,0 luni) comparativ cu chimioterapia (14,2 luni). Mai puţine evenimente adverse severe legate de  tratament (grad 3-5) au fost raportate la pacienți care primesc pembrolizumab în monoterapie comparativ cu cei cărora li se administrează chimioterapie (31,2% vs. 53,3%). Decese legate de tratament au avut loc în 1,3% (2/154) dintre pacienții care au primit pembrolizumab în monoterapie versus 2% (3/150) dintre pacienții care primesc chimioterapie în monoterapie.

KEYNOTE-042, un studiu randomizat de fază 3, a comparat un singur agent pembrolizumab versus chimioterapia pe bază de platină ca terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC avansat nosquamos sau scuamos și niveluri de expresie PD-L1 de 1% sau mai mult, dar fără mutații EGFR sau rearanjamente ALK. Supravieţuirea globală a fost mai lungă la pacienţii cu PD-L1 niveluri de 50% sau mai mult care au primit pembrolizumab în monoterapie (20,0 luni) comparativ cu chimioterapia (12,2 luni).

Într-o analiza de subgrup, supraviețuirea globală a fost similară la pacienții cu niveluri PD-L1 de 1% până la 49% care au primit pembrolizumab în monoterapie (13.4 luni) comparativ cu chimioterapia (12,1 luni).

Datele pe termen lung de la KEYNOTE-001 arată că supraviețuirea la 5 ani pentru pacienții cu NSCLC metastatic este de aproximativ 23% pentru pacienții care au primit pembrolizumab în monoterapie de primă linie și 15,5% pentru pacienți care au primit terapie ulterioara cu pembrolizumab în monoterapie; pentru pacientii cu niveluri de PD-L1 de 50% sau mai mult, supraviețuirea globală la 5 ani este de aproximativ 29,6% in linia I a și 25% in linia a II a  respectiv.

Mediana supraviețuirii globale pentru pacientii tratati cu pembrolizumab a fost de 22,3 luni pentru pacienții netratați anterior și 10,5 luni pentru pacienții tratați anterior. Pentru pacienții cu NSCLC metastatic care primesc chimioterapie în monoterapie, supraviețuirea globală la 5 ani este de aproximativ 6%.

Panelul NCCN NSCLC recomandă testarea IHC pentru expresia PD-L1 (categoria 1) înainte de tratamentul de primă linie la toți pacienții cu NSCLC metastatic bazat pe eficacitatea pembrolizumabului.

Se recomandă pembrolizumab în monoterapie (categoria 1; de preferat) ca opțiune de terapie de primă linie pentru pacienții eligibili cu NSCLC nonsquamos sau scuamos avansat, niveluri de expresie a PD-L1 de 50% sau mai mult, fără contraindicații pentru inhibitorii PD-1 sau PD-L1 și test negativ pentru mutații driver acționabile pe baza datelor din studiile clinice și aprobarii FDA. Terapia de întreținere cu pembrolizumab este, de asemenea, o opțiune recomandată în această situatie (categoria 1).

Panelul NCCN NSCLC a stratificat regimurile ICI și a decis că pembrolizumab, atezolizumab și cemiplimab (toate sunt categoria 1) sunt regimuri preferate pentru pacienții eligibili cu NSCLC metastatic.

Pentru pacienții care au progresia bolii pe terapie de primă linie cu pembrolizumab monoagent, se recomanda ca terapie ulterioară regimuri inițiale de terapie sistemică citotoxică (de exemplu, carboplatin/[pemetrexed sau paclitaxel]).

Se recomandă monitorizarea în timpul terapiei de intretinere și terapiei ulterioare cu evaluarea răspunsului cu CT, cu sau fără contrast, a sediilor cunoscute sau cu risc crescut de boală la fiecare 6 până la 12 săptămâni.

La pacienții cu niveluri PD-L1 de 1% până la 49%, HR de 0,92 nu este semnificativ statistic sau clinic pentru pembrolizumab in monoterapie versus chimioterapie; prin urmare, pembrolizumab plus chimioterapia (categoria 1; de preferat) se recomanda daca pacientii pot tolera terapia.

Pembrolizumab (Categoria 1) in monoterapie

Indicatie:  Opțiune de terapie de primă linie pentru pacienții eligibili cu NSCLC nonsquamos sau scuamos avansat, niveluri de expresie a PD-L1 ≥ 50%, fără contraindicații pentru inhibitorii PD-1 sau PD-L1 și test negativ pentru mutații driver acționabile. Terapia de întreținere cu pembrolizumab este, de asemenea, o opțiune recomandată în această situatie (categoria 1).

Ziua 1: Pembrolizumab 200mg IV in 30 minute

Repeta ciclul la 3 saptamani pentru 2 ani de terapie

OR

Ziua 1: Pembrolizumab 400mg IV in 30 minute.

Repeta ciclul la 6 saptamani pentru 2 ani de terapie

Terapie combinată de primă linie

Se recomandă pembrolizumab plus pemetrexed și fie carboplatină, fie cisplatină (categoria 1; de preferat) ca primă linie de terapie pentru pacienții eligibili cu NSCLC nonsquamos metastatic (adică, adenocarcinom, carcinom cu celule mari) sau NSCLC NOS pe baza datelor din studiile clinice și aprobarii FDA.

Panelul NCCN NSCLC a stratificat regimurile de terapie sistemică şi a decis că aceste scheme cu pembrolizumab/chimioterapie sunt preferate in prima linie pentru pacienții eligibili cu NSCLC nonsquamos metastatic. Acestea regimuri cu pembrolizumab/chimioterapie (categoria 1; de preferat) se recomanda ca opțiuni de terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic nonsquamos, fără contraindicații pentru inhibitorii PD-1 sau PD-L1, și rezultate negative pentru mutațiile driver acționabile, indiferent de nivelurile de expresie ale PD-L1.

Terapie de intretinere cu pembrolizumab/pemetrexed este, de asemenea, o opțiune recomandată (categoria 1) în această situatie.

Pentru pacienții cu NSCLC metastatic și progresia bolii la terapia combinată cu inhibitori PD-1/PD-L1/chimioterapie, terapie ulterioară cu docetaxel (cu sau fără ramucirumab), pemetrexed (numai nonscuamos), paclitaxel legat de albumină sau gemcitabina este recomandat dacă nu au fost administrate anterior. Monitorizarea este recomandata în timpul terapiei de întreținere sau ulterioare cu evaluarea raspunsului cu CT, cu sau fără contrast, a sediilor cunoscute sau cu risc crescut de boala la fiecare 6 până la 12 săptămâni.

Carboplatin + Pemetrexed + Pembrolizumab (Categoria 1)

Indicatie: NSCLC metastatic nonsquamos, fără contraindicații pentru inhibitorii PD-1 sau PD-L1 și rezultate negative pentru mutațiile driver acționabile, indiferent de nivelurile de expresie ale PD-L1.

Premedicatia este necesara

Ziua : Pembrolizumab 200mg IV in 30 minute, urmat de:

Ziua  1: Pemetrexed 500mg/m2 IV in 10 minute, urmat de:

Ziua 1: Carboplatin AUC 5 IV in  30 minute.

Repeta la 3 saptamani X 4-6 cicluri, urmat de terapie de mentinere cu:

 Ziua 1: Pembrolizumab 200mg IV in 30 minute la 3 saptamani sau

Ziua 1: Pembrolizumab 400mg IV in 30 minute  la 6 saptamani, urmat de:

Ziua 1: Pemetrexed 500mg/m2 IV in 10 minute.

Repeta ciclul la 3 saptamani pentru 2 ani (pembrolizumab+pemetrexed), urmat de:

 Ziua 1: Pemetrexed 500mg/m2 IV in 10 minute.

Repeta ciclul la 3 saptamani pana progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Cisplatin + Pemetrexed + Pembrolizumab (Categoria 1)

NSCLC metastatic nonsquamos, fără contraindicații pentru inhibitorii PD-1 sau PD-L1 și rezultate negative pentru mutațiile driver acționabile, indiferent de nivelurile de expresie ale PD-L1.

Premedicatia este necesara

Ziua : Pembrolizumab 200mg IV in 30 minute, urmat de:

Ziua  1: Pemetrexed 500mg/m2 IV in 10 minute, urmat de:

Ziua 1: Cisplatin 75mg/m2 IV in  120 minute.

Repeta la 3 saptamani X 4-6 cicluri, urmat de terapie de mentinere cu:

 Ziua 1: Pembrolizumab 200mg IV in 30 minute la 3 saptamani sau

Ziua 1: Pembrolizumab 400mg IV in 30 minute  la 6 saptamani, urmat de:

Ziua 1: Pemetrexed 500mg/m2 IV in 10 minute(asociaza Vit B12 1000Gama la 6 saptamani si acid folic 1 tb/zi.

Repeta ciclul la 3 saptamani pentru 2 ani (pembrolizumab + pemetrexed), urmat de:

 Ziua 1: Pemetrexed 500mg/m2 IV in 10 minute.

Repeta ciclul la 3 saptamani pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

O analiză comună a trei studii randomizate (de exemplu, KEYNOTE-189, KEYNOTE-407, KEYNOTE-021) la pacienții cu NSCLC metastatic și niveluri PD-L1 mai mici de 1% au prezentat că supraviețuirea globală a fost îmbunătățită la cei care au primit pembrolizumab plus chimioterapia versus chimioterapia singură. Panelul NCCN NSCLC recomandă pembrolizumab plus carboplatină și fie paclitaxel, fie paclitaxel legat de albumină (categoria 1; de preferat) ca opțiune de terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic cu celule scuamoase pe baza datelor din studiile clinice și a aprobării FDA. Terapia de intreținere cu pembrolizumab este, de asemenea, o opțiune recomandată în aceasta situatie(categoria 1).

Panelul NCCN NSCLC a stratificat regimurile de terapie sistemică și a decis că aceste regimuri cu pembrolizumab/chimioterapie sunt preferate pentru pacienţii eligibili cu NSCLC metastatic cu celule scuamoase.

Aceste regimuri  pembrolizumab plus chimioterapie se recomandă (categoria 1; de preferat) ca opțiuni de terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic cu celule scuamoase, fără contraindicații pentru inhibitorii PD-1 sau PD-L1 și negativ pentru mutațiile driver acționabile, indiferent de nivelurile de expresie DD-L1. Panelul nu recomandă pembrolizumab/cisplatină fie cu paclitaxel, fie legat de albumină paclitaxel, deoarece există mai puține date pentru acest regim.

Carboplatin + Paclitaxel + Pembrolizumab (Categoria 1)

Indicatii: NSCLC metastatic cu celule scuamoase, fără contraindicații pentru inhibitorii PD-1 sau PD-L1 și negativ pentru mutațiile driver acționabile, indiferent de nivelul de expresie PD-L1. Nu se recomandă pembrolizumab/cisplatină fie cu paclitaxel, fie legat de albumină paclitaxel, deoarece există mai puține date pentru acest regim.

Premedicatia este necesara

Ziua 1: Pembrolizumab 200mg IV in 30 minute, urmat de:

Ziua 1: Paclitaxel 200mg/m2 IV in 3 ore

Ziua 1: Carboplatin AUC 6 IV over 30 minute.

Repeta la 3 saptamani X 4 cicluri, urmat de terapie de mentinere cu:

Ziua 1: Pembrolizumab 200mg IV in  30 minute.

Mentinere: Repeta ciclul la 3 saptamani timp de 2 ani sau pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

sau

Ziua 1: Pembrolizumab 400mg IV in  30 minute

Mentinere: Repeta ciclul la 6 saptamani pentru  24 luni sau pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Se recomanda testarea IHC pentru expresia PD-L1, înainte de prima linie de tratament la pacientii cu NSCLC metastatic, cu rezultate negative sau necunoscute la testele pentru mutații ale EGFR, rearanjamente ALK și ROS1. Desi nu este un biomarker optim, expresia PD-L1 este în prezent cel mai bun biomarker disponibil pentru a evalua dacă pacienții sunt candidați pentru pembrolizumab.

Pembrolizumab trebuie întrerupt pentru pacienții cu pneumonita severă sau care  pune viața în pericol și trebuie evitat sau întrerupt pentru alte evenimente adverse mediate imun severe sau care pun viața în pericol atunci când este indicat.

FDA a aprobat pembrolizumab ca terapie ulterioara pentru pacientii cu NSCLC metastatic a caror boala a progresat dupa chimioterapie pe baza de platina in cazul in care tumorile lor exprima PD-L1. 

ATEZOLIZUMAB

Atezolizumab este un anticorp uman, inhibitor al punctului de control imun(ICI) care inhibă PD-L1 si îmbunătățește imunitatea antitumorală. Pot apăre evenimente adverse mediate imun prin administrarea ICI, inclusiv atezolizumab. Pentru pacienții cu evenimente adverse mediate imun, corticosteroizi intravenos în doze mari ar trebui să fie administrati pe baza severității reacției. Atezolizumab ar trebui să fie permanent întrerupt la pacienții cu pneumonită severă sau care pune viața în pericol și administrarea trebuie întreruptă pentru alte evenimente adverse severe mediate imun  sau care pun viața în pericol. Se recomandă monitorizarea în timpul terapiei de întreținere sau terapiei ulterioare cu evaluarea răspunsului prin CT, cu sau fără contrast, a sediilor cunoscute sau cu risc crescut de boală la fiecare 6 până la 12 săptămâni.

IMpower110, un studiu randomizat de fază 3, a comparat terapia de primă linie cu atezolizumab in monoterapie versus chimioterapie pe bază de platină.

Pacienţi care au primit monoterapie in prima linie cu atezolizumab au primit și  terapie de întreținere cu atezolizumab.

Monoterapia cu atezolizumab a fost asociată cu reacții adverse fatale la 3,8% din toți pacienții (11/286, toate cele 3 grupuri), BPOC, embolie pulmonară, miocardita acută, infarct, stop cardiac, ileus mecanic, sepsis, infarct cerebral și ocluzia dispozitivului; 4,2% dintre pacienți (11/263) care au primit chimioterapie au decedat. Evenimentele adverse de gradul 3 până la 4 legate de tratament au apărut la 12,9% dintre pacienţii cărora li se administrase monoterapie cu atezolizumab comparativ cu 44,1% cu chimioterapie. Cele mai frecvente reacții adverse grave cu monoterapia cu atezolizumab au fost pneumonia (2,8%), BPOC (2,1%) și pneumonită (2,1%); 28% dintre pacienți au avut reacții adverse grave. Pe baza unei analize OS mediana a fost de 20,2 luni cu monoterapie cu atezolizumab (n = 107) față de 11-13,1 luni cu chimioterapie la pacienții cu expresie PD-L1 ridicata. Nu a existat niciun avantaj de supraviețuire în celelalte două subgrupe de pacienți cu expresie PD-L1 mai mică (adică, TC ≥ 5% sau IC ≥ 5%; TC ≥ 1% sau IC ≥ 1%).

Panelul NCCN NSCLC recomandă monoterapie cu atezolizumab (categoria 1; de preferat) ca opțiune de terapie de primă linie pentru pacienții eligibili cu NSCLC metastatic pe baza datelor din studiile clinice și a aprobării FDA. Monoterapia cu Atezolizumab este recomandată ca terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic, niveluri PD-L1 de 50% sau mai mult, și rezultate negative ale testelor pentru mutațiile driver acționabile, indiferent de histologie; terapia de întreținere cu atezolizumab este, de asemenea, recomandată în această situatie.

Cemiplimab-rwlc și pembrolizumab sunt, de asemenea, recomandate ca opțiuni de terapie de primă linie în acest cadru (categoria 1; de preferat).

NCCN Panelul NSCLC a stratificat regimurile ICI și a decis că atezolizumab, cemiplimab și pembrolizumab (toate sunt categoria 1) sunt opțiunile preferate de terapie de primă linie pentru pacienții eligibili cu NSCLC metastatic pe baza datelor din studiile clinice.

 Atezolizumab (Categoria 1)

Indicatie: NSCLC metastatic, niveluri PD-L1 de 50% sau mai mult, și rezultate negative ale testelor pentru mutațiile driver acționabile, indiferent de histologie; terapia de întreținere cu atezolizumab este, de asemenea, recomandată în această situatie.

 Ziua 1: Atezolizumab 840mg IV.

Repeta ciclul la 2 saptamani timp de 1 an(adjuvant) sau pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

sau

Ziua 1: Atezolizumab 1,200mg IV.

Repeta ciclul la 3 saptamani timp de 1 an(adjuvant) sau pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

sau

Ziua 1: Atezolizumab 1,680mg IV.

Repeta ciclul la 4 saptamani timp de 1 an(adjuvant) sau pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

IMpower150, un studiu randomizat de fază 3, a comparat terapia de primă linie cu regimul ABCP(atezolizumab, bevacizumab, carboplatin, paclitaxel) versus bevacizumab plus chimioterapie pentru pacienți cu NSCLC nonsquamos metastatic. Mediana supraviețuirii globale a fost de 19,2 luni în brațul ABCP față de 14,7 luni în brațul carboplatină/paclitaxel/bevacizumab; PFS a fost mai lung în brațul ABCP versus chimioterapie/bevacizumab (8,3 vs. 6,8 luni). La pacienţii cu mutatii EGFR  sau rearanjamente ALK, PFS a fost de asemenea crescută cu ABCP comparativ cu chimioterapia/bevacizumab (9,7 vs. 6,1 luni). Prin urmare, regimul ABCP poate fi o opțiune pentru pacienții cu mutații EGFR sau rearanjamente ALK și boală in progresie după terapia inițială cu TKI.

Panelul NCCN NSCLC recomandă regimul ABCP (categoria 1; altă terapie recomandată) ca opțiune de terapie de primă linie pentru pacienții eligibili cu NSCLC nonsquamos metastatic pe baza datelor din studiile clinice și a aprobării FDA. Regimul ABCP (cunoscut și sub denumirea de regim cvadruplu) este recomandat ca opțiune de terapie de primă linie pentru pacienții cu test negativ pentru mutații driver acționabil (de exemplu, ALK, BRAF p.V600E, EGFR, METex14 omis, NTRK1/2/3, RET și ROS1), indiferent de niveluri de expresie PD-L1.

Terapia de întreținere cu atezolizumab și bevacizumab este, de asemenea, recomandata în acest cadru (categoria 1). Panelul NCCN NSCLC a stratificat regimurile de terapie sistemică și a decis că regimul ABCP este o altă terapie recomandată, deoarece se preferă regimurile cu pembrolizumab plus chimioterapie pe baza tolerabilității și experienței cu aceste regimuri. Panelul NCCN NSCLC recomandă ca medicamentele biosimilare ale bevacizumab să fie utilizate în oricare dintre schemele de terapie sistemică care conțin bevacizumab, cum ar fi ABCP.

Carboplatin + Paclitaxel + Bevacizumab + Atezolizumab (Category 1)

NSCLC nonsquamos metastatic (incluzand adenocarcinom), test negativ pentru mutații ale driverului acționabil (de exemplu, ALK, BRAF p.V600E, EGFR, METex14 omis, NTRK1/2/3, RET și ROS1), indiferent de niveluri de expresie PD-L1.

Premedicatia este necesara

Ziua 1: Atezolizumab 1,200mg IV urmat de :

Ziua 1: Bevacizumab 15mg/kg IV urmat de :

Ziua 1: Paclitaxel 175- 200mg/m2 IV in  3 ore

Ziua 1: Carboplatin AUC 6 IV over 30 minutes.

Repeta ciclul la 3 saptamani  X 4-6 cicluri.

Urmat de terapie de mentinere

Ziua 1: Atezolizumab 1,200mg IV urmat de

Ziua 1: Bevacizumab 15mg/kg IV

Repeta ciclul la 3 saptamani  pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

sau terapie de mentinere

Ziua 1: Bevacizumab 15mg/kg IV

Repeta ciclul la 3 saptamani  pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Panelul NCCN NSCLC recomandă atezolizumab plus carboplatin plus paclitaxel legat de albumină (altă terapie recomandată) ca primă linie de terapie pentru pacienții eligibili cu NSCLC nonsquamos metastatic pe baza datelor din studiile clinice.  Atezolizumab/carboplatin/albumin-bound paclitaxelul este recomandat ca opțiune de terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic  și rezultate negative ale testelor pentru mutațiile driver acționabile, indiferent de nivelurile PD-L1. Terapie de intretinere cu Atezolizumab este, de asemenea, recomandat în acest caz.

 Carboplatin + Albumin-Bound Paclitaxel + Atezolizumab

Ziua 1: Atezolizumab 1,200mg IV, urmat de:

Ziua 1,8,15: Albumin-Bound Paclitaxel 100mg/m2 IV in 30 minute

Ziua 1: Carboplatin AUC 6 IV in 30 minute

Repeta ciclul la 3 saptamani X 4-6 cicluri, urmat de terapia de mentinere cu:

 Ziua 1: Atezolizumab 840mg IV

Repeta ciclul la 2 saptamani  pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

sau

Ziua  1: Atezolizumab 1,200mg IV

Repeta ciclul la 3 saptamani pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

sau

Ziua 1: Atezolizumab 1,680mg IV

Repeta ciclul la 4 saptamani pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

CEMIPLIMAB-RWLC

Cemiplimab-rwlc este un anticorp uman, ICI care inhibă receptorii PD-1 si îmbunătăţeşte imunitatea antitumorală. Evenimente adverse mediate imun

pot apărea prin administrarea cemiplimab. Pentru pacienţii cu evenimente adverse mediate imun, corticosteroizi intravenos în doze mari trebuie administrati în funcție de severitatea reacției. Tratamentul cu Cemiplimab trebuie întrerupt definitiv pentru pacienții cu gradele 2, 3 sau 4 de miocardită și trebuie întrerupt pentru alte cazuri severe de evenimente adverse mediate imun sau care pun viața în pericol.

Panelul NCCN NSCLC recomandă monoterapia cu cemiplimab-rwlc (categoria 1; de preferat) ca opțiune de terapie de primă linie pentru pacienții eligibili cu NSCLC metastatic, indiferent de histologie, niveluri de PD-L1 de 50% sau mai mult și rezultate negative ale testelor pentru mutații driver acționabile bazate pe datele din studiile clinice și aprobarea FDA; terapie de întreținere cu cemiplimab este de asemenea recomandata.

Atezolizumab şi pembrolizumab sunt de asemenea opțiuni de terapie de primă linie recomandate în aceasta situatie (categoria 1; de preferat).

Panelul NCCN NSCLC a stratificat regimurile cu ICI și a decis că atezolizumab, cemiplimab și pembrolizumab (toate sunt categoria 1) sunt opțiunile preferate de terapie de primă linie pentru pacienţii eligibili cu NSCLC metastatic pe baza datelor din studiile clinice.

EMPOWER-Lung 1, un studiu randomizat de fază 3, a comparat cemiplimab monoterapie in prima linie terapie versus chimioterapie pe bază de platină

pentru pacienții cu NSCLC scuamos sau nesquamos metastatic, niveluri de PD-L1 de 50% sau mai mult și rezultate negative ale testelor pentru mutatii EGFR,

rearanjamente ALK sau rearanjamente ROS1. Pacienți care au primit cemiplimab in primă linie, de asemenea, au primit terapie de întreținere cu

cemiplimab. Supraviețuirea globală mediană a fost crescută pentru pacienții care au primit cemiplimab (17,9 – neevaluabil) versus 14,2 luni  pentru chimioterapie. Rata de răspuns a fost de 39% pentru cei care au primit cemiplimab versus 20% pentru chimioterapie. Decesele asociate tratamentului au avut loc la 2,5% (9/355) din pacienți care au primit cemiplimab față de 2,0% (7/342) cu chimioterapie. Decesele legate de cemiplimab s-au datorat miocarditei autoimune, insuficienta cardiaca, insuficienta cardiopulmonara, stop cardiorespirator, nefrita, insuficiență respiratorie, șoc septic, hiperprogresie tumorală și necunoscuta.

Cemiplimab-rwlc (Categoria 1)

Indicatie: NSCLC metastatic, indiferent de histologie, niveluri de PD-L1 de 50% sau mai mult și rezultate negative ale testelor pentru mutații driver acționabile. Terapia de întreținere cu cemiplimab este de asemenea recomandata

Ziua 1: Cemiplimab-rwlc 350mg IV in 30 minute

Repeta ciclul la 3 saptamani pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

TERAPIA DE ÎNTREȚINERE(MENTINERE)

Terapia de întreținere se referă la terapia administrată pacienților cu NSCLC stadiu avansat după 4 până la 6 cicluri de terapie de primă linie. Pacienții sunt candidații pentru terapia de întreținere dacă tumorile lor au răspuns la tratamentul anterior sau au boala stabila si tumorile lor nu au progresat.

Terapia de întreținere in continuare se referă la utilizarea a cel puțin unul dintre agenții care a fost administrat în regimul de primă linie.

Terapia de întreținere comutata se referă la inițierea unui agent diferit care nu a fost inclus ca parte a regimului de primă linie. Alegerea terapiei de întreținere adecvata depinde de mai mulți factori, cum ar fi tipul histologic, prezența mutațiilor sau fuziunilor de gene și PS.

Terapia de întreținere este recomandata pentru pacienții selectați cu răspuns tumoral sau boală stabilă și nu este recomandat tuturor pacienților; nu este recomandat pacienților cu PS 3 până la 4 sau celor cu progresia bolii.

Se recomandă monitorizarea în timpul terapiei de întreținere cu evaluarea răspunsului prin CT, cu sau fără contrast, a sediilor cunoscute sau cu risc ridicat de boală la fiecare 6 până la 12 săptămâni.

Terapie de mentinere( întreținere ) in continuare

Pentru terapia de mentinere in continuare, agenții selectati (care au fost inițial administrati in terapie de primă linie) pot fi continuati până la evidențierea progresiei bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Utilizarea terapiei de mentinere(întreținere) in continuare depinde de mai multe factori, cum ar fi dacă pacientul a avut toxicitate minimă în timpul tratamentului.

O pauza in administrarea drogurilor poate fi mai potrivită pentru unii pacienţi. Unii clinicienii consideră că terapiei de mentinere in continuare este adecvată

doar pentru pacienți selectați, deoarece s-a dovedit că se îmbunătățește supraviețuirea generala  sau calitatea vieții pentru câțiva agenți și nu pentru toți agenții, deși s-a demonstrat că îmbunătățește PFS.  În plus, terapia de mentinere nu s-a dovedit a fi superioara terapiei ulterioare, adică iniţiata la progresia bolii. Un studiu randomizat de fază 3 sugerează că agenții citotoxici convenționali nu trebuie continuați peste 4 până la 6 cicluri de terapie; cu toate acestea, mulți pacienți alocati la o durată mai lungă de terapie nu a primit numărul planificat de cicluri.

PARAMOUNT, un studiu randomizat de fază 3, a raportat ca această terapie de întreținere in continuare cu pemetrexed a crescut ușor PFS când s-a comparat cu placebo (4.1 vs. 2.8 luni). Rezultate actualizate din PARAMOUNT a raportat că continuarea terapiei de întreținere cu pemetrexed îmbunătățește, de asemenea, supraviețuirea globală (13,9 față de 11,0 luni). Panelul NCCN NSCLC recomandă pemetrexed ca agent unic pentru terapia de întreţinere in continuare (categoria 1) la pacienţii cu NSCLC nonsquamos pe baza datelor din studiile clinice și a aprobării FDA.

POINTBREAK, un studiu randomizat de fază 3, a evaluat bevacizumab plus carboplatină/pemetrexed sau bevacizumab plus carboplatină/paclitaxel la

pacienții cu NSCLC metastatic; pacienții au primit terapie de întreținere fie cu bevacizumab/pemetrexed, fie cu bevacizumab în monoterapie. PFS a fost de 6

luni cu pemetrexed plus carboplatin/bevacizumab versus 5,6 luni cu paclitaxel plus carboplatin/bevacizumab. Este important de reţinut că brațul pe bază de pemetrexed a fost asociat cu o toxicitate mai mică (de exemplu, mai puțin neurotoxicitate, mai puțină neutropenie, mai puțină cădere a părului) decât bratul pe bază de paclitaxel.

AVAPERL, un studiu randomizat de fază 3, a evaluat terapia de întreținere cu bevacizumab/pemetrexed versus bevacizumab în monoterapie la pacienţii cu NSCLC nonsquamos avansat; regimul initial a fost bevacizumab/cisplatin/pemetrexed. O analiză actualizată a raportat că supraviețuirea globală a fost de 17,1 luni cu bevacizumab/pemetrexed ca întreținere față de 13,2 luni cu bevacizumab în monoterapie ca intretinere.

Panelul NCCN NSCLC recomandă terapie de întreținere in continuare cu bevacizumab/pemetrexed la pacienţii cu NSCLC nonsquamos care au primit iniţial regim cu bevacizumab/pemetrexed/platină bazat pe datele studiilor clinice. Bevacizumab în monoterapie (categoria 1) poate fi continuat peste 4-6 cicluri de terapie inițială (adică, chimioterapie cu dubleti de platină administrată cu bevacizumab) la pacienții cu NSCLC nonsquamos.

Panelul NCCN NSCLC recomandă utilizarea medicamentelor biosimilare de bevacizumab în oricare dintre schemele de terapie sistemică care conțin bevacizumab (de exemplu, carboplatină/paclitaxel/bevacizumab) care sunt utilizate pentru pacienții eligibili cu NSCLC metastatic pe baza datelor clinice și a aprobării FDA. Prin urmare, dacă bevacizumab biosimilar a fost utilizat inițial ca parte a terapiei combinate de primă linie, biosimilarul trebuie continuat ca terapie de întreținere la pacienții eligibili.

IFCT-GFPC 0502, un studiu randomizat de fază 3, comparat folosind terapie de întreținere fie cu gemcitabină, fie cu erlotinib după prima linie terapia cu cisplatină-gemcitabină la pacienții cu NSCLC avansat. Terapia de întreținere in continuare cu gemcitabină monoterapie crește PFS într-o măsură mai mare (3,8 luni) decât schimbarea terapiei de întreținere cu erlotinib (2,9 luni) în comparație cu observație (1,9 luni).

Un studiu randomizat de fază 3 de la CECOG a evaluat continuarea terapiei de întreținere cu gemcitabină versus cea mai buna ingrijire de sustinere dupa un regim initial de cisplatină/gemcitabină. Datele au arătat o uşoară diferenţă în PFS dar nu diferență în supraviețuirea globală (13 vs. 11 luni).

Panelul NCCN NSCLC recomandă gemcitabina (categoria 2B) ca terapie de întreţinere in continuare indiferent de histologie la pacienţii cu NSCLC metastatic, rezultate negative ale testelor pentru mutații driver acționabile și expresia PD-L1 mai mică de 1%.

Terapia de întreținere comutata

Au fost ridicate probleme cu privire la terapia de întreținere comutata, inclusiv proiectarea studiilor, beneficii modeste de supraviețuire, calitatea vieții și

toxicitate. Două studii randomizate de fază 3 au raportat un beneficiu în PFS și supraviețuirea globală cu inițierea tratamentului cu pemetrexed după prima linie chimioterapie (4–6 cicluri) la pacienții cu NSCLC nonsquamos și fara progresia aparentă a bolii.

Panelul NCCN NSCLC recomandă schimbarea terapiei de întreținere cu pemetrexed la pacienții cu carcinom cu celule nonscuamoase; rezultate negative ale testelor pentru mutatii driver acționabile și expresia PD-L1 mai mică de 1% pe baza datelor din studiile clinice și aprobarea FDA.

Panelul NCCN NSCLC nu recomandă erlotinib ca terapie de întreținere comutata (sau ca terapie ulterioară) pentru pacienții cu NSCLC nonsquamos, PS bun și rezultate negative ale testelor pentru mutații driver actionabile.

Panelul NCCN NSCLC nu recomandă schimbarea terapiei de întreținere cu erlotinib la pacienții cu NSCLC cu celule scuamoase, deoarece supraviețuirea generală și calitatea vieții nu au fost îmbunătățite.

Pentru actualizarea din 2022 (versiunea 1), panelul a șters recomandarea pentru schimbarea terapiei de întreținere cu docetaxel pentru pacientii cu NSCLC scuamos pentru ca exista opţiuni mai bune.

TERAPIA ULTERIOARĂ

La pacienții care nu au primit anterior un inhibitor PD-1/PD-L1 se recomandă atezolizumab (categoria 1; de preferat) ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienții cu NSCLC metastatic nonsquamous sau cu celule scuamoase pe baza datelor din studiile clinice și FDA aprobare. Nivolumab și pembrolizumab sunt de asemenea recomandate ca opțiuni de terapie ulterioare în aceasta situatie (categoria 1; de preferat). Testarea pentru nivelurile de expresie PD-L1 nu este necesara pentru prescrierea terapiei ulterioare cu atezolizumab sau nivolumab, dar poate fi informație utila.

 NSCLC metastatic nonsquamous sau cu celule scuamoase

Atezolizumab (Categoria 1)

Indicatie: NSCLC metastatic nonsquamous sau cu celule scuamoase

 Ziua 1  Atezolizumab 840mg IV.

Repeta ciclul la 2 saptamani pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

sau

Ziua 1: Atezolizumab 1,200mg IV.

Repeta ciclul la 3 saptamani pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

sau

Day 1: Atezolizumab 1,680mg IV.

Repeta ciclul la 4 saptamani pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Nivolumab (Categoria 1)

Indicatie: NSCLC metastatic nonsquamous sau cu celule scuamoase

 Ziua 1: Nivolumab 240mg IV in 30 minute

Repeta la 2 saptamani pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

sau

Ziua 1: Nivolumab 480mg IV in 30 minute

Repeta la 4 saptamani pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Pembrolizumab (Categoria 1)

Indicatie: NSCLC metastatic nonsquamous sau cu celule scuamoase

FDA a aprobat pembrolizumab ca terapie ulterioara pentru pacientii cu NSCLC metastatic a caror boala a progresat dupa chimioterapie pe baza de platina in cazul in care tumorile lor exprima PD-L1 ≥1%. 

 Ziua 1: Pembrolizumab 200mg IV in 30 minute

Repeta ciclul la 3 saptamani pentru 2 ani de terapie sau pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

    sau

Day 1: Pembrolizumab 400mg IV over 30 minute

Repeta ciclul la 6 saptamani pentru 2 ani de terapie sau pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

      TERAPIA SISTEMICĂ DE LINIA A DOUA ȘI DINCOLO (TERAPIA ULTERIOARA)

Se recomandă evaluarea răspunsului la sediile cunoscute sau cu risc ridicat de boală prin CT cu sau fără contrast la fiecare 6 până la 12 săptămâni la pacienții cărora li se administrează terapie ulterioara sau terapie de întreținere.

Criteriile de răspuns tradițional RECIST sunt utilizate pentru a evalua răspunsul pentru majoritatea tipurilor de terapie sistemica, dar diferite criterii de răspuns pot fi utile pentru evaluarea răspunsului la pacienții cărora li se administrează inhibitori PD-1 sau PD-L1.

Ratele de răspuns la ICI cu un singur agent variază între pacienții cu diferite mutaţii acţionabile. De exemplu, pacienţii cu NSCLC metastatic cu mutația ALK pozitiva nu răspund la ICI in monoterapie.

Dacă pacienții nu au primit anterior un ICI, se recomandă (categoria 1) pembrolizumab, nivolumab sau atezolizumab ca opțiuni terapeutice ulterioare preferate la pacienții cu NSCLC metastatic pe baza ratelor de supraviețuire îmbunătățite, duratei mai lungi de răspuns și mai puține evenimente adverse în comparație cu chimioterapia citotoxică. ICI, anticorpi umani inhibă receptorul PD-1 sau PD-L1, ceea ce îmbunătățește imunitatea antitumorala. Receptorii PD-1 sunt exprimați pe celulele T citotoxice activate.

Panelul NCCN NSCLC recomandă nivolumab (categoria 1, de preferat) ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienții cu NSCLC metastatic nonsquamos sau scuamos pe baza datelor din studiile clinice și aprobare FDA.

Panelul NCCN NSCLC recomandă pembrolizumab (categoria 1, de preferat) ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienți cu NSCLC metastatic nonsquamos sau scuamos și expresie PD-L1 mai mare de 1% pe baza datelor din studiile clinice și aprobare FDA.

Panelul NCCN NSCLC recomandă, de asemenea, atezolizumab (categoria 1, de preferat) ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienții cu NSCLC metastatic nonsquamos sau scuamos pe baza datelor din studiile clinice și aprobarea FDA.

Nivolumab 3 mg/kg IV la fiecare 2 săptămâni, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Pembrolizumab 200 mg iv la fiecare 3 săptămâni, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă sau pana la 24 de luni)

Atezolizumab 1200 mg IV, la 3 saptamani, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Ramucirumab/docetaxel este o optiune pentru toate subtipurile histologice ca terapie ulterioara.

La pacienți cu PS 3 până la 4, se recomandă cel mai bun tratament de susținere.

Ramucirumab + Docetaxel

Premedicatia este necesara

Ziua 1: Ramucirumab 10mg/kg IV in 60 minute, urmat de:

Ziua 1: Docetaxel 75mg/m2 IV in 60 minute

Repeta ciclul la 3 saptamani.

Se recomandă osimertinib (categoria 1) ca terapie ulterioară pentru pacienții cu NSCLC metastatic EGFR T790M pozitiv și progresia bolii pe erlotinib (± bevacizumab sau ramucirumab), afatinib, dacomitinib sau gefitinib pe baza datelor din studiile clinice și aprobarea FDA.

Pentru pacienții cu deleții ale exonului 19 EGFR sau mutații L858R și progresia bolii în timpul sau după erlotinib de primă linie (± bevacizumab sau ramucirumab), terapie cu afatinib, gefitinib, dacomitinib sau osimertinib, opțiunile terapeutice ulterioare recomandate depind dacă progresia este asimptomatică sau simptomatică și include: 1) luare in considerare a terapiei locale; 2) continuarea cu erlotinib (± bevacizumab sau ramucirumab), afatinib, gefitinib, dacomitinib sau osimertinib; 3) trecerea la osimertinib dacă nu s-a administrat anterior și T790M pozitiv; sau 4) administrarea unui regim de terapie sistemică de primă linie pentru NSCLC metastatic, cum ar fi carboplatin/paclitaxel.

Panelul NCCN NSCLC recomandă osimertinib (categoria 1) ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienții cu NSCLC metastatic T790M pozitiv, metastaze cerebrale și boală progresiva pe tratament cu afatinib, dacomitinib, erlotinib (± bevacizumab sau ramucirumab) sau gefitinib.

Osimertinib(Tagrisso) 80mg zilnic până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Datele sugerează că un regim afatinib/cetuximab poate fi util pentru pacienții care au a progresat după administrarea de erlotinib, afatinib sau gefitinib și după chimioterapie.

Pacienți cu tumori T790M-pozitiv și T790M-negativ au avut o rată de răspuns similară cu un regim de afatinib/cetuximab (32% faţă de 25%). Panelul NCCN NSCLC recomandă luarea în considerare a regimului afatinib/cetuximab ca o opțiune pentru pacienții cu progresia bolii după ce au primit afatinib, dacomitinib, erlotinib (± bevacizumab sau ramucirumab) sau gefitinib și după chimioterapie.

Afatinib/Cetuximab

Afatinib (daca T790M negativ)

Zilele 1-28: Afatinib 40 mg odata pe zi oral

Ziua 15: Cetuximab 250 mg/m2 si apoi 500 mg/m2 la 2 saptamani

Repeta ciclul la 4 saptamani pana la progresie sau toxicitate inacceptabila

Terapia ulterioară este recomandată pentru pacienții cu NSCLC avansat și deleții ale exonului 19 EGFR sau mutații L858R și progresia bolii în timpul sau după terapia de primă linie cu osimertinib. Opțiunile de terapie ulterioare depind de progresia asimptomatica sau simptomatica și includ: 1) luarea în considerare a terapiei locale; 2) continuarea osimertinib; sau 3) trecerea la o regim de terapie sistemică de primă linie pentru NSCLC metastatic (de exemplu, carboplatină plus [paclitaxel sau pemetrexed]). Nu există date care să susțină utilizarea erlotinibului (± bevacizumab  sau ramucirumab), gefitinib, dacomitinib sau afatinib după progresie osimertinib.

Opțiuni de chimioterapie dubleti, cum ar fi carboplatină/paclitaxel, sunt recomandate pacienților eligibili cu NSCLC metastatic, variante genetice și progresia bolii după terapia țintită de primă linie. Fenomenul “flare”(exacerbare a simtomatologiei bolii) poate apărea la unii pacienți care întrerup tratamentul cu inhibitori ALK, EGFR, METex14, RET sau ROS1. Dacă apare boala, atunci ITK adecvati ar trebui reluati.

Studiul IMPRESS a indicat că chimioterapia trebuie utilizată singură și să nu fie combinată cu inhibitori EGFR, cum ar fi gefitinib, la pacienții cu progresie a bolii  pe gefitinib.

Printre pacienții cu deleții ale exonului EFGR 19 sau mutații L858R nu a fost observată îmbunătățirea supraviețuirii globale în studiile de fază 3 care au evaluat terapia ulterioara cu pembrolizumab, nivolumab sau atezolizumab comparativ cu docetaxel, dar nu au fost suficienți pacienți cu aceste mutații pentru a determina dacă au existat statistic diferențe semnificative. Inhibitorii PD-1 sau PD-L1 nu au fost mai rău tolerate decât chimioterapia.

În studii de faza 3 pentru pembrolizumab, nivolumab sau atezolizumab versus docetaxel ca terapia ulterioară pentru pacienții cu NSCLC metastatic, analize de subgrup au fost efectuate la pacienții cu mutații EGFR pentru a determina cea mai buna terapia ulterioară. Supraviețuirea globală nu favorizează

docetaxel peste nivolumab, pembrolizumab  sau atezolizumab. PFS favorizează docetaxelul pentru pacienții cu mutații EGFR în comparație cu pembrolizumab sau nivolumab.

Dovezile sunt slabe pentru recomandarea de docetaxel, pembrolizumab, nivolumab sau atezolizumab ca terapie ulterioară pentru pacienții cu mutatii EGFR. O metaanaliză recentă sugerează că docetaxelul îmbunătățește supraviețuirea globală în comparație cu pembrolizumab, nivolumab sau atezolizumab. Datele sugerează că pacienții cu mutații EGFR sau rearanjamente ALK au o rată de răspuns scăzută la ICI cu un singur agent în comparație cu pacienți fără aceste mutații (rata de răspuns, 3,6% vs. 23%, respectiv).

Prin urmare, terapia ulterioară cu pembrolizumab, nivolumab sau atezolizumab nu este recomandata în pacienţii cu mutaţii EGFR sau rearanjamente ALK. Pacienții cu NSCLC ALK-pozitiv și expresie foarte mare a PD-L1 nu răspund la pembrolizumab.

La pacienţii cu NSCLC metastatic pozitiv la mutaţia METex14, rata de răspuns este de aproximativ 16% pentru ICI cu un singur agent, chiar și pentru acelea cu expresie ridicată a PD-L1.

Pacienții cu NSCLC metastatic ALK-pozitiv și boală progresiva în timpul sau după terapia țintită de primă linie cu alectinib, brigatinib, ceritinib sau lorlatinib, au recomandari de terapie ulterioară  care este in functie dacă progresia este asimptomatică sau simptomatică și includ: 1) luarea în considerare a terapiei locale (de exemplu, SABR, SRS, chirurgie); 2) continuă alectinib, brigatinib, ceritinib sau lorlatinib; 3) trecerea la lorlatinib pentru mutatia ALK G1202R; sau 4) trecerea la o terapie sistemică de primă linie pentru NSCLC metastatic, cum ar fi carboplatină/paclitaxel.

NCCN Panelul NSCLC recomandă lorlatinib ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienți cu NSCLC metastatic ALK G1202R poztiv și boală progresiva după tratamentul cu alectinib, brigatinib sau ceritinib pe baza datelor din studiile clinice.

După progresia pe terapie tintita ulterioara, opțiunile includ: 1) lorlatinib (dacă nu a fost administrat anterior); sau 2) opțiuni de chimioterapie combinată de prima linie pentru NSCLC (de exemplu, carboplatin/[pemetrexed sau paclitaxel]). Opțiunile terapeutice ulterioare recomandate sunt ușor diferite dacă pacienții au progresia bolii după terapia inițială țintită cu crizotinib.

Lorlatinib

Zilele 1-28: Lorlatinib 100mg oral odata pe zi.

Repeta ciclul la 4 saptamani

Pentru pacienții cu NSCLC metastatic ROS1-pozitiv și boală progresiva în timpul sau după terapia țintită de primă linie cu entrectinib, crizotinib sau ceritinib, opțiunile terapeutice ulterioare recomandate sunt in functie dacă progresia este asimptomatică sau simptomatică și include: 1) luarea în considerare a terapiei locale (de exemplu, SABR, SRS, chirurgie); 2) continuare cu entrectinib, crizotinib sau ceritinib; 3) comutare la lorlatinib; sau 4) comutare la un regim de terapie sistemică de primă linie pentru NSCLC metastatic, cum ar fi carboplatină/paclitaxel.

Se recomandă tepotinib, capmatinib sau crizotinib ca opțiuni de terapie ulterioara pentru pacienții selectați cu NSCLC metastatic și mutatii  METex14 omis care nu au primit anterior acesti agenți. Panelul NCCN a stratificat opțiunile de terapie ulterioara pentru pacienții cu METex14 omis și a votat că tepotinib și capmatinib sunt optiuni preferate, în timp ce crizotinib este util în anumite circumstanțe.

Capmatinib

Zilele 1-28: Capmatinib 400mg oral X2 /zi

Repeta ciclul la 4 saptamani

Tepotinib

Zilele 1-28: Tepotinib 450 mg oral odata pe zi

Repeta ciclul la 4 saptamani

Se recomandă selpercatinib, pralsetinib sau cabozantinib ca opțiuni de terapie ulterioara pentru pacienții selectați cu NSCLC metastatic cu rearanjamente RET pozitive care nu au primit anterior acești agenți. Panelul NCCN a stratificat opțiunile de terapie ulterioare pentru pacienții cu NSCLC metastatic RET-pozitiv și a votat că selpercatinib și pralsetinibul sunt opțiunile preferate, în timp ce cabozantinibul este util în anumite cazuri circumstanțe.

 Pralsetinib

Zilele 1-28: Pralsetinib 400mg oral odata pe zi.

Repeta ciclul la  4 saptamani

Selpercatinib

Daca G <50kg:

Zilele 1-28: Selpercatinib 120mg oral X 2 /zi

Repeta ciclul la 4 saptamani

sau

Daca  G ≥50kg:

Zilele 1-28: Selpercatinib 160mg oral X 2 /zi

Repeta ciclul la 4 saptamani

 Cabozantinib

Zilele 1-28: Cabozantinib 60mg oral odata pe zi

Repeta ciclul la 4 saptamani

Se recomandă dabrafenib plus trametinib ca opțiuni de terapie pentru pacienții selectați cu NSCLC metastatic BRAF p.V600E pozitiv care nu au primit anterior acest regim.

Vemurafenib în monoterapie sau dabrafenib sunt opțiuni de tratament dacă combinația de dabrafenib plus trametinib nu este tolerata.

Dabrafenib + Trametinib

zilele 1-28: Dabrafenib 150mg oral X 2/zi

Zilele 1-28: Trametinib 2mg oral odata pe zi

Repeta ciclul la  4 saptamani

Panelul recomandă larotrectinib sau entrectinib ca opțiuni de terapie ulterioară pentru pacienții selectați cu NSCLC metastatic cu fuziune NTRK1/2/3  pozitiv  care nu au primit acești agenți.

Entrectinib

Zilele 1-28: Entrectinib 600 mg oral odata pe zi

Repeta ciclul la 4 saptamani

Larotrectinib

Zilele 1-28: Larotrectinib 100 mg oral X 2 /zi

Repeta ciclul la 4 saptamani

Dacă pacienţii cu NSCLC metastatic  cu BRAF p.V600E-, METex14  cu salt-, NTRK1/2/3- sau RET-pozitiv au boală progresiva pe terapia țintită de primă linie, sunt recomandate ca opțiuni de terapie ulterioară combinații de chimioterapie de primă linie pentru NSCLC (de exemplu, carboplatină/[pemetrexed sau paclitaxel]). Majoritatea pacienților cu NSCLC nu au mutații driver acționabile (de exemplu, ALK, BRAF p.V600E, EGFR, METex14 omis, NTRK1/2/3, RET, ROS1).

Se recomandă terapia sistemica cu dublet pe bază de platină (de exemplu, carboplatin/[pemetrexed sau paclitaxel]) pentru pacienții cu NSCLC metastatic (dar fără variante genetice), niveluri pozitive de PD-L1 (≥1%) și progresia bolii după terapia de primă linie cu ICI cu un singur agent.

Carboplatin AUC 5 IV ziua 1

Pemetrexed 500 mg/m² IV ziua 1

Se repeta la 21 de zile(vit B12, acid folic si dexametazon pentru pemetrexed ca premedicatie)

Carboplatin AUC 6 IV ziua 1

Paclitaxel 200 mg/m² IV ziua 1

Se repeta la 21 de zile X 4-6 cicluri

Pentru pacienții cu NSCLC metastatic și progresia bolii după terapie de primă linie cu ICI/chimioterapie, opțiunile de terapie ulterioară includ docetaxel (± ramucirumab), paclitaxel legat de albumină, gemcitabină sau pemetrexed (numai pentru nonsquamos), daca nu a fost dat anterior.

Docetaxel 75 mg/m2 IV la fiecare 21 zile sau

Docetaxel 35 mg/m2 IV saptamanal timp de 3 săptămâni la fiecare 4 saptamani

Paclitaxel 200 mg / m2 IV la fiecare 21 zile

Albumin-bound Paclitaxel 100mg/m² IV in 30 minute, zilele 1,8,15 repeta la 28 de zile

Gemcitabina 1000 mg/m2 IV în zilele 1, 8, 15 la 28 de zile sau

Gemcitabina 1250 mg/m2 iv în zilele 1 și 8 la 21 zile

Pemetrexed 500 mg/m2 IV la 21 zile (histologie non-scuamoasa, asociaza Vitamina B12 1000 gama la 2 luni si acid folic 1 tb/zi )

Pentru pacienții cu orice tip histologic și PS de la 0 la 2, dar fără mutatii driver actionabile, care au progresia bolii în timpul sau după combinația de primă linie pe bază de platină, opțiunile ulterioare recomandate de terapie sistemică include ICI cu un singur agent sau chimioterapie. Dacă ICI nu au fost administrati anterior, panelul recomandă (categoria 1) nivolumab, pembrolizumab sau atezolizumab ca opțiuni de terapie ulterioară preferată pentru toate subtipurile histologice bazate pe ratele de supraviețuire îmbunătățite, durată mai lungă de răspuns și mai puține evenimente adverse în comparație cu chimioterapia citotoxică.

Nivolumab 3 mg/kg IV la fiecare 2 săptămâni, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Pembrolizumab 200 mg iv la fiecare 3 săptămâni, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă sau pana la 24 de luni)

Atezolizumab 1200 mg IV, la 3 saptamani, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Inhibitorii PD-1 sau PD-L1 sunt superiori docetaxelului; cu toate acestea, unii pacienții nu pot tolera imunoterapia sau au avut progresia bolii pe imunoterapie. Ramucirumab/docetaxel este o optiune de terapie ulterioară  pentru toate subtipurile histologice pe baza unui studiu randomizat de fază 3. Docetaxelul s-a dovedit superior celui mai bun tratament de susținere, vinorelbinei, sau ifosfamidei cu supravieţuire şi calitate a vieţii îmbunătăţite. Comparativ cu docetaxelul, pemetrexedul are o supraviețuire medie similară, dar mai mică toxicitate. Pemetrexed este recomandat la pacienţii cu NSCLC nonsquamos.

Ramucirumab + Docetaxel

Premedicatia este necesara

Ziua 1: Ramucirumab 10mg/kg IV in 60 minute, urmat de:

Ziua 1: Docetaxel 75mg/m2 IV in 60 minute

Repeta ciclul la 3 saptamani.

Docetaxelul este recomandat pacienţilor cu tumori EGFR de tip sălbatic pe baza a două studii randomizate care compară erlotinib versus docetaxel. Pacienții au adesea un răspuns limitat la terapie ulterioară( alta decât ICI), deși chimioterapia poate avea a rol paliativ util.

Docetaxel 75 mg/m2 IV la fiecare 21 zile sau

Docetaxel 35 mg/m2 IV saptamanal timp de 3 săptămâni la fiecare 4 saptamani sau

Panelul NCCN NSCLC nu recomandă erlotinib ca opțiune de terapie ulterioara(sau ca terapie de întreținere prin comutare) pentru pacienții cu NSCLC nonsquamos și PS de 0 la 2 dar fără mutații EGFR. S-a arătat că supraviețuirea globală și PFS nu s-au îmbunătățit la pacienții cărora li se administrează erlotinib în comparație cu placebo. Panelul NCCN NSCLC a șters erlotinib ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienți cu NSCLC cu celule scuamoase pe baza unui studiu care compară afatinib cu erlotinib; acest studiu a fost semnificativ statistic, dar nu clinic semnificativ. Supraviețuirea globală a fost de 7,9 luni pentru afatinib versus 6,8 luni pentru erlotinib; cu toate acestea, aproape 60% dintre pacienți din fiecare braț au avut evenimente adverse de gradul 3 sau mai mare. În schimb, supraviețuirea generala mediana a fost de 9,2 luni cu nivolumab, comparativ cu 6,0 luni pentru docetaxel pentru pacienții cu NSCLC cu celule scuamoase. În plus, doar 7% dintre pacienții cărora li s-a administrat nivolumab au avut evenimente adverse de gradul 3 sau mai mare.

Erlotinib și afatinib nu sunt recomandate ca opțiuni de terapie ulterioară pentru pacienții cu NSCLC cu celule scuamoase bazat pe un studiu de fază 3 randomizat care arată rate scăzute de răspuns; sunt mai puțin eficiente și sigure comparativ cu alte variante disponibile.

MODALITATI TERAPEUTICE

STADIUL I, STADIUL II ȘI STADIUL IIIA

În funcție de amploarea și tipul comorbidității prezente, pacienții cu tumori în stadiul I sau un subgrup de tumori în stadiul II (T1–2,N1) sunt în general candidați pentru rezecția chirurgicală și disecția ganglionilor mediastinali.

RT definitivă, de preferință SABR, este recomandată pentru pacienții cu NSCLC în stadiu incipient care sunt inoperabili din punct de vedere medical sau refuză intervenția chirurgicală; RT poate fi considerată o alternativă la intervenția chirurgicală la pacienții cu risc ridicat de complicații.

Crioablația/termica, microunde, RFA este o opțiune pentru pacienții selectați care sunt inoperabili din punct de vedere medical și care nu primesc SABR sau RT definitivă.  Ghidurile NCCN includ două căi diferite pentru boala T1–2,N2 (adică boala stadiul IIIA): 1) boala T1–2,N2 descoperită în mod neașteptat la explorarea chirurgicală; și 2) boala T1–2,N2 confirmată înainte de toracotomie. În al doilea caz, se recomandă un RMN cerebral inițial cu contrast și scanare FDG PET/CT (dacă nu a fost făcută anterior) pentru a exclude boala metastatică.

Pentru pacienții cu tumori clinice în stadiul IIB (T3,N0) și stadiul IIIA care au diferite opțiuni de tratament (chirurgie, RT sau chimioterapie), se recomandă o evaluare multidisciplinară înainte de tratament. Pentru subseturile de tumori în stadiul IIB (T3,N0) și stadiul IIIA (T4,N0–1), opțiunile de tratament sunt organizate în funcție de localizarea tumorii, cum ar fi sulcus superior, peretele toracic, căile aeriene proximale sau mediastinul. Pentru fiecare localizare, un chirurg toracic trebuie să determine dacă tumora este rezecabilă.

Chimioiradierea concomitentă preoperatorie, urmată de rezecția chirurgicală a unei tumori de șanț superior a arătat o supraviețuire la 2 ani de 50% - 70%. Supravietuirea la 5 ani este de 40%. Pentru pacientii cu tumori rezecabile (invazie T3, N0-1) în sulcusul superior, se recomandă chimioiradierea concomitentă preoperatorie, urmată de rezecție chirurgicală și chimioterapie plus fie atezolizumab, fie osimertinib, dacă pacienții au anumite mutații EGFR sau niveluri PD-L1 de 1% sau mai mult.

Pacienții cu tumori de șanț superior posibil rezecabile trebuie să fie supuși unei chimioiradieri concomitente preoperatorii înainte de reevaluarea chirurgicală (inclusiv CT cu sau fără contrast ± PET/CT). Pentru pacienții cu tumori nerezecabile (T4 extensiv, N0–1) în șanțul superior, se recomandă chimioiradierea concomitentă definitivă urmată de durvalumab (categoria 1).

Chimioradierea concomitentă definitivă este recomandată pentru pacienții cu NSCLC în stadiul II sau III inoperabil medical. Panelul NCCN NSCLC recomandă durvalumab (categoria 1) ca opțiune de imunoterapie de consolidare pentru pacienții eligibili cu NSCLC în stadiul III nerezecabil și fără progresie a bolii după tratamentul cu chimioradiere concomitentă definitivă, pe baza datelor din studiile clinice și a aprobării FDA. Se recomandă, de asemenea, durvalumab ca opțiune de imunoterapie de consolidare (indiferent de statutul PD-L1) pentru pacienții eligibili (PS 0–1) cu NSCLC în stadiul II nerezecabil, dar fără progresia bolii după chimioradierea definitivă concomitentă pe bază de platină.

Durvalumab nu este recomandat pacienților care au urmat rezecție chirurgicală definitivă.

Rezecția chirurgicală este opțiunea de tratament preferată pentru pacienții cu tumori ale peretelui toracic, căilor respiratorii proximale sau mediastinului (T3–4, N0–1). Alte opțiuni de tratament includ chimioterapia preoperatorie sau chimioiradierea concomitentă înainte de rezecția chirurgicală.

Pentru tumorile nerezecabile (T4,N0–1) fără revărsat pleural, se recomandă chimioradierea concomitentă definitivă (categoria 1), urmată de imunoterapie de consolidare cu durvalumab (categoria 1). Chimioterapie aditionala (2 cicluri de chimioterapie de consolidare) este o optiune dacă pacienții nu vor primi durvalumab. Cu toate acestea, chimioterapia de consolidare nu este recomandată dacă pacienții vor primi durvalumab, pe baza îngrijorărilor că chimioterapia de consolidare va crește riscul de pneumonită dacă pacienții primesc și durvalumab.

Terapia multimodală este recomandată pentru majoritatea pacienților cu NSCLC în stadiul III. Pentru pacienții cu boală în stadiul IIIA și ganglioni mediastinali pozitivi (T1–2, N2), tratamentul se bazează pe rezultatele evaluării patologice a ganglionilor mediastinali. Pacienții cu biopsie mediastinală negativă sunt candidați pentru intervenție chirurgicală. Pentru acei pacienți cu leziuni rezecabile, în timpul operației trebuie efectuată disecția ganglionilor mediastinali sau prelevarea de probe de ganglioni limfatici.

Acele persoane care sunt inoperabile din punct de vedere medical trebuie tratate în funcție de stadiul lor clinic. Pentru pacienții cu boală pozitivă a nodului N2 (T1-2), se recomandă un RMN cerebral cu contrast și scanare FDG PET/CT (dacă nu a fost făcută anterior) pentru a căuta metastaze la distanță. Atunci când metastazele la distanță nu sunt prezente, se recomandă ca pacientul să fie tratat cu chimioradioterapie concomitentă definitivă. Terapie recomandată pentru boala metastatică depinde dacă boala se află într-un loc izolat sau este răspândită.

Când este prezentă o metastază pulmonară, aceasta apare de obicei la un pacient cu alte metastaze sistemice; prognosticul este prost. Prin urmare, mulți dintre acești pacienți nu sunt candidați pentru operație; cu toate acestea, se recomandă terapia sistemică. Deși mai puțin frecvente, pacienții cu metastaze pulmonare, dar fără metastaze sistemice au un prognostic mai bun și sunt candidați pentru intervenție chirurgicală (vezi cancere pulmonare multiple în această discuție).

Pacienți cu nodul(i) pulmonar(i) separat(i) în același lob (T3,N0–1) sau lobul non-primar ipsilateral (T4,N0–1), fără alte metastaze sistemice, sunt potențial vindecabili prin intervenție chirurgicală; Ratele de supraviețuire la 5 ani sunt de aproximativ 30%. Pentru cei cu ganglioni N2 după intervenție chirurgicală, chimioiradierea concomitentă este recomandată pentru cei cu margini pozitive și o rezecție R2; se recomandă fie chimioradierea secvenţială, fie concomitentă după o rezecţie R1. Majoritatea instituțiilor membre NCCN favorizează chimioradierea concomitentă pentru marginile pozitive, dar chimioiradierea secvenţială este rezonabilă la pacienţii mai fragili. Pentru cei cu ganglioni N2 și margini negative, se recomandă chimioterapia secvenţială (categoria 1) cu RT. Chimioterapia în monoterapie este recomandată pentru cei cu ganglioni N0-1. La pacienții cu noduli solitari sincroni (plămân contralateral), se recomandă tratarea lor ca două tumori pulmonare primare dacă ambele sunt vindecabile, chiar dacă histologia celor două tumori este similară.

Cancerele pulmonare multiple

Pacienții cu antecedente de cancer pulmonar sau cei cu leziuni sincrone dovedite prin biopsie pot fi suspectați de a avea multiple cancere pulmonare. Este important să se determine dacă cancerele pulmonare multiple sunt metastaze sau tumori primare pulmonare separate (sincrone sau metacrone); majoritatea tumorilor pulmonare multiple sunt metastaze. Leziuni cu diferite tipuri de celule, cum ar fi celulele scuamoase sau adenocarcinom, sunt de obicei diferite tumori primare. Cu toate acestea, leziunile cu același tip de celule pot să nu fie metastaze. Prin urmare, este esențial să se determine histologia tumorii pulmonare. De asemenea, trebuie excluse infecția și alte boli benigne (de exemplu, granuloame inflamatorii). Deși au fost stabilite criterii pentru diagnosticarea cancerelor pulmonare multiple, nu a fost stabilită nicio metodă definitivă înainte de tratament. Criteriile Martini și Melamed sunt adesea folosite pentru a diagnostica mai multe cancere pulmonare astfel: 1) histologiile sunt diferite; sau 2) histologiile sunt aceleași, dar nu există implicarea ganglionilor limfatici și nici metastaze extratoracice. Datele sugerează că testarea NGS poate ajuta la determinarea dacă nodulii pulmonari separați sunt legați clonal.

Pentru actualizarea din 2022 (versiunea 1), panelul NCCN NSCLC a adăugat conținut despre utilizarea profilului molecular amplu pentru a evalua leziunile pulmonare multiple. De exemplu, tumorile cu mutații unice, care nu se suprapun, sunt considerate a fi cancere pulmonare primare separate, fără legătură clonală, chiar dacă sunt similare histologic. Prin urmare, aceste tumori pot fi tratate cu terapie locală. Tratamentul cancerelor pulmonare multiple depinde de starea ganglionilor limfatici (de exemplu, N0-1) și dacă pacienții sunt asimptomatici, simptomatici sau cu risc mare sau scăzut de a deveni simptomatici. Pacienții trebuie evaluați într-un cadru multidisciplinar de către chirurgi, radio-oncologi și medici oncologi. La pacienții eligibili pentru terapie locală definitivă, se preferă rezecția care economisește parenchim pulmonar. VATS sau SABR sunt opțiuni rezonabile în funcție de numărul și distribuția tumorilor care necesită tratament local. Noduli pulmonari multipli (de exemplu, noduli solizi, subsolidi) pot fi de asemenea detectați pe tomografii; unii dintre acești noduli pot fi urmăriți cu imagistică, în timp ce alții trebuie să fie biopsiați sau excizați.

Stadiile IIIB și IIIC NSCLC

NSCLC stadiul IIIB cuprinde două grupe nerezecabile: 1) tumori T1–2,N3; și 2) tumori T3–4,N2;

NSCLC stadiul IIIC include ganglioni mediastinali contralaterali (T4,N3), care sunt, de asemenea, nerezecabile.

Rezecția chirurgicală nu este recomandată la pacienții cu boală T1–2,N3. Cu toate acestea, la pacienții cu suspiciune de boală N3, ghidurile NCCN recomandă confirmarea patologică a stării ganglionare. În plus, scanările PET/CT FDG (dacă nu au fost efectuate anterior) și RMN cerebral. cu contrast ar trebui de asemenea incluse în evaluarea pretratament. Dacă aceste teste imagistice sunt negative, atunci trebuie urmate opțiunile de tratament pentru starea ganglionară adecvată. Dacă boala N3 este confirmată, se recomandă chimioiradierea concomitentă definitivă (categoria 1) urmată de durvalumab (categoria 1).

Durvalumab este recomandat (categoria 1) ca opțiune de imunoterapie de consolidare pentru pacienții eligibili cu NSCLC în stadiul III nerezecabil și fără progresie a bolii după tratamentul cu chimioiradiare concomitentă definitivă.

Durvalumab nu este recomandat pacienților care au suferit rezecție chirurgicală definitivă. Dacă pacienții vor primi durvalumab, nu se recomandă încă 2 cicluri de chimioterapie (adică chimioterapie de consolidare) pe baza temerilor că adăugarea chimioterapiei de consolidare va crește riscul de pneumonită dacă pacienții primesc și durvalumab. Dacă pacienții nu vor primi durvalumab din cauza contraindicațiilor medicale sau din alte motive, chimioterapia de consolidare este o opțiune după chimioiradierea concomitentă.

Pentru pacienții cu boală T4,N2–3 (stadiile IIIB și IIIC), nu se recomandă rezecția chirurgicală. Evaluarea inițială include biopsii ale ganglionilor N3 și N2. Dacă aceste biopsii sunt negative, pot fi utilizate aceleași opțiuni de tratament ca și pentru boala în stadiul IIIA (T4, N0-1). Dacă fie ganglion mediastinal contralateral, fie ipsilateral este pozitiv, se recomandă chimioiradierea concomitentă definitivă (categoria 1) urmată de durvalumab. Durvalumabul este recomandat ca opțiune de imunoterapie de consolidare pentru pacienții eligibili cu NSCLC în stadiul III nerezecabil și fără progresie a bolii după tratamentul cu chimioiradiare concomitentă definitivă.

Chimioterapia de consolidare este o opțiune pentru pacienții eligibili. Cu toate acestea, chimioterapia de consolidare nu este recomandată dacă pacienții vor primi durvalumab.

Boala metastatică limitată

În general, terapia sistemică este recomandată pacienților cu boală metastatică. În plus, tratamentul paliativ, inclusiv RT, poate fi necesar în timpul evoluției bolii pentru a trata simptomele localizate, metastaze cerebrale difuze sau metastaze osoase. Această secțiune se concentrează pe pacienții cu boală metastatică limitată. Testarea biomarkerilor este recomandată pentru pacienții cu boală în stadiul IVA.

Revărsatul pleural sau pericardic este un criteriu pentru stadiul IV, boala M1a. T4 cu revărsat pleural este clasificat ca stadiul IV, M1a . Revărsatul pleural sau pericardic este malign la 90% până la 95% dintre pacienți; totusi, acestea pot fi legate de pneumonită obstructivă, atelectazie, obstrucție limfatică sau venoasă sau o embolă pulmonară. Prin urmare, se recomandă confirmarea patologică a unui revărsat malign prin toracenteză sau pericardiocenteză. În anumite cazuri în care toracocenteza este neconcludentă, poate fi efectuată toracoscopie. În absența unor cauze nemaligne (de exemplu, pneumonie obstructivă), un exudat sau revărsat sanguin este considerat malign, indiferent de rezultatele examenului citologic. Dacă revărsatul pleural sau pericardic este considerat negativ pentru malignitate (M0), tratamentul recomandat se bazează pe stadiul T și N confirmat. Toate efuziunile pleurale sau pericardice, fie că sunt maligne sau nu, sunt asociate cu o boală nerezecabilă în 95% din cazuri.  La pacienții cu revărste care sunt pozitive pentru malignitate, tumora este definită ca M1a și este tratată cu terapie locală,  drenaj prin cateter, pleurodeză și fereastră pericardică) în plus față de tratamentul ca în stadiul IV al bolii.

Managementul pacienților cu metastaze la distanță în sedii limitate (adică, stadiul IVA, M1b) și PS bun depinde de localizarea și numărul metastazelor; diagnosticul este ajutat de mediastinoscopie, bronhoscopie, scanare FDG PET/CT și RMN cerebral cu contrast. Sensibilitatea crescută a scanărilor FDG PET/CT, în comparație cu alte metode imagistice, poate identifica metastaze suplimentare și, astfel, poate scuti unii pacienți de intervenții chirurgicale inutile. Rezultatele pozitive ale scanării PET/CT FDG pentru boala la distanță necesită confirmare patologică sau altă confirmare radiologică. Dacă scanarea PET/CT FDG este pozitivă în mediastin, starea ganglionilor limfatici necesită confirmare patologică. Pacienții cu boală oligometastatică limitată (de exemplu, metastaze cerebrale) și boală toracică limitată  pot beneficia de terapie locală agresivă atât pentru tumora toracica primara, cât și pentru metastaze.

Clinicienii nu folosesc RT la nivelul întregului creier la fel de des la pacienții cu metastaze cerebrale limitate din cauza preocupărilor legate de problemele neurocognitive. Prin urmare, grupul NCCN NSCLC a redus recomandările pentru RT pe întreg creierul pentru a trata metastazele cerebrale limitate. Terapia locală agresivă poate cuprinde intervenții chirurgicale și/sau RT definitivă, inclusiv SRS și SABR și poate fi precedată sau urmată de chimioterapie. După progresia pe TKI, pacienții NSCLC metastatic cu mutație EGFR pozitiva pot fi capabili să continue cu terapia lor cu TKI. Terapia locală poate fi luată în considerare pentru a trata metastazele lor limitate (de exemplu, SRS la metastazele cerebrale sau alte sedii, SABR pentru boala toracică).

1. TRATAMENTUL CHIRURGICAL

Tipuri de interventie chirurgicala

Chirurgia ramane piatra de temelie a tratamentului  in stadiu incipient al NSCLC pentru pacientii care doresc sa accepte riscurile legate de procedura chirurgicala.

Cei care nu doresc să accepte aceste riscuri trebuie să fie informati cu privire la alte opțiuni radicale, cum ar fi SABR(radioterapia ablativa stereotactica).

Pe baza datelor trialului LSCG 821, lobectomia este tratamentul actual de ales. Rezecții mai limitate (segmentectomie si rezectie in pana) sunt asociate cu o recidiva locala crescuta.

Lobectoma este inca considerata  tratamentul chirurgical standard, al tumorilor ≤ 2 cm care au aspect solid la CT.

Dovezile actuale sustin o interventie chirurgicala ca abordare up-front pentru pacientii cu noduli sincroni în mai multi lobi, fie ipsilateral fie contralateral. Studii recente pe pacienti supusi rezecției a mai multor noduli sincroni(două tumori sincrone în cele mai multe cazuri) și fără dovezi de implicare a ganglionilor limfatici au demonstrat rate de supravietuire la 5 ani > 50% .

Cu toate acestea, supravietuirea la 5 ani  scade cu gradul implicarii  ganglionilor limfatici, iar pacientii cu cancer pulmonar multifocal si boala N2 documentată sunt, în general, exclusi de la rezectia completa din cauza prognosticului prost dupa o interventie chirurgicala.

Nu există un consens cu privire la tipul optim de interventie chirurgicala pentru pacientii cu cancer pulmonar multifocal, desi lobectomia pentru tumora principala plus  rezectie sublobara pentru nodulii mai mici pare o abordare rezonabilă.

Dacă o intervenție chirurgicală nu este posibila, atunci trebuie luate in considerare alte abordări, cum ar fi radioterapia stereotactica ablativa(SABR) si/sau tratament sistemic, desi date științifice cu privire la acest lucru lipsesc.

Pentru stadiul III de boala  obiectivele optime de tratament chirurgical au ca scop rezectia completa, conservand cat mai mult posibil din parenchimul neimplicat, de preferință fiind efectuate lobectomie/rezecția in „manseta”. Rezectia completa include în mod necesar explorarea ganglionara mediastinala sistematica. La pacienți selecționați, pneumectomia trebuie efectuata, dar trebuie să fie în mod adecvat selectata și procedura restrânsă la centrele cu experienta.

Interventii chirurgicale curative in boala stadiul III vor include, de preferință, tehnici chirurgicale cum ar fi lobectomie, bi-lobectomie si rezectia in manson pentru a menaja tesutul pulmonar cât mai mult posibil.

Ratele de mortalitate post-lobectomie si post-pneumonectomie la 30 de zile nu trebuie să depășească 2%-3% și respectiv 3%-8 %.

Varsta in sine nu s-a demonstrat ca ar influența rezultatele dupa o interventie chirurgicala, plus chimioterapie adjuvanta sau chimioradioterapie concomitenta definitivă. Cu toate acestea, datele sunt limitate pentru populația în vârstă și în special la pacienții peste 75 de ani.

Lobectomia și pneumonectomia

Abordarea standard chirurgicala ramane lobectomia, care ajută la păstrarea funcției pulmonare permițând în același timp o rezecție bună. Tumorile hilare, alte tumori proximale pot necesita intervenții chirurgicale mai extinse, inclusiv pneumectomie, care au insa o mortalitate și morbiditate semnificativă pe termen lung. La acești pacienți, abordări alternative, cum ar fi rezectie in manșon pot fi de valoare.

Datele bazate pe studii arată că lobectomia și segmentectomia au ca rezultat supravietuiri similare in randul pacientilor cu cancer pulmonar mic (<1 cm). Acest lucru trebuie să fie validat într-un studiu randomizat de faza III.

Rezectia Wedge(in pana)/ Segmentectomia

Rezecțiile sublobare sunt utilizate pentru pacienții cu rezervă pulmonara mica si sunt folosite din ce în ce mai mult in combinație cu Chirurgia prinToracoscopie Video-Asistata (VATS).

Cu toate acestea, o revizuire a datelor SEER intre 1988-2008 a constatat că beneficiul de supraviețuire al lobectomiei fata de rezectia sublobara pentru stadiul I NSCLC  cu tumora ≤ 2 cm, a scăzut. In perioada 2005-2008, ambele rezectii in pană și segmentectomia au fost echivalente cu lobectomie.

La pacienții cu vârsta peste 74 de ani cu NSCLC stadiul IA, Okami et al nu a constatat nicio diferență semnificativă în supraviețuirea la 5 ani după rezecția sublobara versus lobectomie standard desi ratele de recurenta locoregionale au fost mai mari după rezecția sublobara.  Un studiu efectuat de Wolf et al au aratat ca rezectia sublobara este o opțiune rezonabilă pentru pacienții vârstnici cu status cardiopulmonar compromis.

Chirurgia prin toracoscopie videoasistata(VATS)

Chirurgia prin toracoscopie videoasistata(VATS) este o modalitate chirurgicala minim invaziva fiind folosita atat pentru chirurgia diagnostica cat si terapeutica a cancerului pulmonar NSCLC. Aceasta oferă morbiditate și mortalitate perioperatorie scăzută, precum si durere si spitalizare scazuta.

Ratele de recurență și supraviețuirea globală la 5 ani si pe termen lung par să fie similare cu cele prin toracotomie traditionala deschisa. Această abordare este, de asemenea, mai bine tolerata in randul persoanelor mai in varsta. În cele din urmă, pacienții tratați cu VATS par să aibă mai puține întârzieri și reduceri ale dozei in timpul chimioterapiei adjuvante.

Limfadenectomia mediastinală

Rolul limfadenectomiei mediastinale de rutină, față de prelevare de speimene din ganglionii limfatici rămâne controversată. Autorii unui studiu randomizat mare recomanda ca o limfadenectomie mediastinală adecvata ar trebui să includă explorarea și îndepărtarea ganglionilor limfatici de la stațiile ganglionare 2R, 4R, 7, 8 și 9 pentru cancerele pe partea dreaptă și stațiile 4L, 5, 6, 7, 8, și 9 pentru cancerele de partea stânga.

Se recomanda ca disectia ganglionara sa includa cel putin 6 ganglioni/statii, din care 3 sa fie ganglioni mediastinali incluzand si statia subcarinala.

2. RADIOTERAPIA

 După rezecția completă a NSCLC în stadiu clinic incipient, RT postoperatorie s-a dovedit a fi dăunătoare pentru boala patologică în stadiul N0 sau N1 într-o meta-analiză a unor studii randomizate mici folosind tehnici și regimuri de dozare mai vechi. A existat un beneficiu aparent de supraviețuire al RT postoperatorie la pacienții cu stadiu ganglionar N2 diagnosticați chirurgical. Analiza studiului ANITA a constatat, de asemenea, că RT postoperatorie a crescut supraviețuirea la pacienții cu boală N2 care au primit chimioterapie. O revizuire a bazei de date nationala privind Cancerul a concluzionat că RT postoperatorie și chimioterapia au oferit un avantaj de supraviețuire pentru pacienții cu boală N2 rezecata complet în comparație cu chimioterapia în monoterapie.

O meta-analiză a concluzionat, de asemenea, că RT postoperatorie îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu boala N2. O meta-analiză a evaluat chimioterapia postoperatorie cu (sau fara) RT postoperatorie la pacientii cu boala in principal stadiul III. In aceasta meta-analiză, 70% dintre studiile eligibile au folosit chimioterapia secvenţială înainte de RT; 30% au folosit chimioiradiere concomitentă. Regimurile au inclus cisplatină/vinorelbină urmată de RT sau cisplatină/etoposidă concomitentă.

PROCLAIM, un studiu randomizat de fază 3, a evaluat RT toracică concomitentă cu cisplatină/pemetrexed versus cisplatină/etoposidă urmată de chimioterapie de consolidare la pacienții cu NSCLC nonsquamos în stadiul III nerezecabil. Ambele regimuri au fost echivalente în ceea ce privește supraviețuirea, dar regimul cu cisplatină a fost asociat cu mai puțină neutropenie (24,4% față de 44,5%; ) și mai puține evenimente adverse de gradul 3 până la 4 (64,0% față de 76,8%; ).

Panelul NCCN a stratificat regimurile preferate de chimioradiere concomitentă și a decis că pemetrexed fie cu carboplatină, fie cu cisplatină sunt regimuri de chimioradiere concomitente preferate pentru pacienții eligibili cu NSCLC nonsquamos. Panelul NCCN NSCLC a șters regimul de consolidare cu cisplatină/etoposidă pe baza studiului PROCLAIM. Alte regimuri de Chimioiradiere concomitenta includ paclitaxel/carboplatin si cisplatin/etoposid care pot fi folosite indiferent de histologie.

Alte scheme de chimioterapie de consolidare sunt o opțiune pentru pacienții eligibili care primesc chimioradiere definitivă; cu toate acestea, chimioterapia de consolidare nu este recomandată dacă pacientul va primi durvalumab.

Chimioterapia secvenţială postoperatorie, cu luarea în considerare a RT, este recomandată pentru pacienţii cu boală T1–3, N2 şi margini negative. Fie chimioradierea concomitentă, fie secvenţială poate fi utilizată pentru terapia postoperatorie, în funcţie de tipul de rezecţie şi de situatie (de exemplu, boala N2).

Chimio/RT concomitenta este recomandat pentru rezecțiile R2, în timp ce chimio/RT secventiala sau concomitenta este recomandat pentru rezecțiile R1. Chimioradierea concomitentă este adesea folosită pentru margini pozitive, dar secvenţială este rezonabilă la pacienţii mai fragili.

Cisplatină/etoposidă şi carboplatină/paclitaxel sunt regimuri de chimioiradiere recomandate de Panelul NCCN NSCLC pentru toate histologiile.

Când chimioiradierea este recomandat în Ghidurile NCCN, aceste regimuri pot fi utilizate pentru stadiul II-III al bolii.

 Radioterapia primara

La pacienții la care nu se poate efectua interventie chirurgicala, radioterapia stereotactica ablativa(SABR-sterotactic ablative radioterapy) este tratamentul de ales pentru tumorile periferice stadiul I NSCLC.

SABR a condus la îmbunătățirea supraviețuirii la pacienții vârstnici  și confortul acestei terapii in ambulatoriu. Doza SABR ar trebui să fie echivalenta la o doză tumorala biologic  ≥ 100 Gy. Analiza rezultatelor SABR la 676 de pacienti a constatat o Supravietuire generala(OS) mediana de 40,7 luni si ratele de recidiva la 5 ani, locala, regionala și la distanță de 10,5%, 12,7% și 19,9%, respectiv.

Pentru tumorile cu o dimensiune > 5 cm si/sau locație centrală, exista mult mai puține date disponibile pentru SABR. Acești pacienți sunt în mod preferențial tratati cu radioterapie radicala.

Adăugarea de chimioterapie la radioterapie pentru pacientii cu stadiul II-N1 poate fi considerata.

In tratamentul NSCLC stadiul I și stadiul II NSCLC, radioterapia singură este considerată numai atunci când rezecția chirurgicală nu este posibilă din cauza rezervei pulmonare limitate sau prezența comorbidităților.

Radioterapia este o optiune rezonabila pentru tratamentul cancerului pulmonar la pacientii care nu sunt candidati pentru o interventie chirurgicala. Radioterapia singura ca terapie locala, la pacientii care nu sunt candidati chirurgicali, a fost asociata cu rate de supravietuire la 5 ani de 13-39% in NSCLC stadiu incipient(de exemplu, boala T1 și T2).

Supraviețuirea pare a fi îmbunătățită prin utilizarea programelor de hiperfractionare, cum ar fi radioterapia accelerată hiperfractionata continuă (DIAGRAMA) in doza de 1,5 Gy de 3 ori pe zi timp de 12 zile, comparativ cu radioterapia conventionala in doza de 60 Gy în 30 fracțiuni zilnice.

Supraviețuirea globală la 4 ani a fost de 18% față de 12%. Într-un studiu la pacienți vârstnici cu NSCLC stadiul III inoperabil care nu au fost candidati pentru chimioterapie, tratamentul cu radioterapie singura a fost asociat cu o supravietuire semnificativ imbunatatita. Supraviețuirea mediană globală a fost de 9 luni în grupul tratat cu radioterapie  și 7 luni în grupul pacientilor netratati.

Pacienții tratați cu radioterapie au fost mai susceptibili de a fi internati in spital cu pneumonie sau esofagita.

Radioterapie stereotactica corporeala (SBRT) este o altă tehnică pentru tratarea nonoperatorie a cancerelor pulmonare stadiu incipient.  SBRT utilizează direcționarea precisă a radiației în doze mari la tumora, de obicei în 1-2 fracțiuni, minimizând în același timp toxicitatea pentru țesuturile normale. Pacientii cei mai potriviti pentru SBRT includ pe cei cu tumora periferica < de 5 cm cu ganglioni negativi, la care este contraindicată chirurgia definitivă.

Intr-un studiu de fază II efectuat de Timmerman et al, utilizarea SBRT la pacientii cu NSCLC inoperabil a condus la o rată de supraviețuire la 3 ani de 55,8% (față de 20%-35% observata cu managementul curent), rate ridicate de control local și morbiditate moderata legata de tratament. O mare analiză retrospectivă japoneza a aratat ca pacientii tratati cu SBRT la doze mai mari de 100 Gy au avut o rată de recidivă locală de 8,4%, și o supraviețuire generala la 5 ani de 70,8%.

Ablatie prin radiofrecventa (RFA) a fost de asemenea utilizata pentru pacientii inoperabili care au tumori periferice, mai mici de 3 cm în dimensiune și ocazional în situatie paliativa. Intr-un singur mic studiu prospectiv nerandomizat, supravietuirea generala la 2 ani a fost de 75% pentru pacientii cu NSCLC stadiul I.  Aceasta poate fi o opțiune pentru pacienții la care intervenția chirurgicala precum și radioterapia externa tradiționala poate fi contraindicata.

Radioterapia adjuvantă

Rolul radioterapiei adjuvante dupa rezectia tumorii primare rămâne controversat. Radioterapia reduce eșecurile locale la pacientii cu NSCLC complet rezecat (stadiile II și III) dar nu a fost demonstrat ca imbunatateste ratele de supravietuire generala. Intr-un studiu, supravietuirea globala la 5 ani a fost de fapt agravata de radioterapie (30% față de 53%). O analiză retrospectivă SEER, de asemenea, a arătat că supraviețuirea a fost mai mică pentru populația iradiata postoperator.

In acest moment, radioterapia postoperatorie pentru cancerul pulmonar stadiul I și II este rezervata pentru cazurile cu margini pozitive dupa rezectia chirurgicala initiala.

Radioterapia postoperatorie 

Nu există nici un indiciu că radioterapie postoperatorie (PORT) imbunatateste rezultatul la pacientii cu  boala N 0-1 complet rezecati, existand o meta-analiza, care a demonstat un efect negativ asupra supraviețuirii în aceste cazuri. Radioterapie postoperatorie( PORT) la pacientii cu stadiu incipient I-II , complet rezecati nu este recomandată.

Cu toate acestea trebuie să fie indicata după o intervenție chirurgicală incompleta.

Radioterapia postoperatorie(PORT) se recomanda la pacientii cu tumori stadiu III complet rezecate cu invazie N2, preferabil dupa administrarea chimioterapiei. PORT se recomanda deasemenea in caz de rezectie R1(prezenta tumorii microscopic postoperator) sau R2(prezenta tumorii macroscopic postoperator), desi supravietuirea este proasta.

Radioterapia preoperatorie

Doza standard de radiatii preoperator în protocoalele de chimioradioterapie trebuie să fie între 40 și 50 Gy în fracționare convențională sau 40-45 Gy în fractionare accelerata. Majoritatea studiilor clinice care au folosit chimioradioterapie preoperatorie au folosit o doza cumulativa de 40-50 Gy in fracționarea conventionala de 1,8-2,0 Gy pe zi. Mai multe grupuri au folosit hiper-fracționare accelerata administrata in fractiuni de 1,5 Gy de două ori/zi, până la 40-45 Gy.

Iradierea ganglionara mediastinala de electie profilactică a ganglionilor mediastinali neinvadati nu este recomandata. Boală microscopică la acest nivel este presupusa a fi tratata prin chimioterapie sistemică combinată cu radioterapie. Cu toate acestea, iradierea nodala selectivă poate fi recomandată numai atunci când este disponibila cel puțin fluorodeoxyglucoza(FDG) PET-CT si arata semne de extensie locoregionala. Stadializarea mediastinala adecvata este, prin urmare, recomandata la pacienții vizați de un tratament nonchirurgical cu scop curativ.

Radiochimioterapia

La pacientii cu NSCLC local avansat rezecabil (N 2) se recomanda tratament multimodal fie radioterapie in doza de 45 Gy si cisplatin-etoposid urmate de interventie chirurgicala fie chimioradioterapie concomitenta definitiva in doza totala de 61 Gy.

La pacientii cu NSCLC local avansat nerezecabil(N2, N3) se recomanda Chimioradioterapie concomitenta iar doza de radioterapie este de 60 Gy in fractii zilnice de 1,8-2 Gy, fie chimioterapie de inductie urmata de radioterapie in doza de 60-66 Gy in 30-33 de fractiuni in 6-7 saptamini.

Chimioradioterapia concomitenta este tratamentul standard. La pacientii in varsta sau la cei cu comorbiditati chimioterapia si radioterapia administrate secvential este terapia de ales. Radioterapia accelerata in doza de 60 Gy in 24 de fractiuni, 2 Gy/zi X 5/saptamana se recomanda in cazul terapiei secventiale.

REGIMURI DE CHIMIOIRADIERE CONCOMITENTA

Regime de chimioiradiere concomitentă

De preferat (nonscuamoasă)

• Carboplatin ASC 5 în ziua 1, pemetrexed 500 mg/m2 în ziua 1 la fiecare 21 de zile timp de 4 cicluri;

RT toracica concomitent

• Cisplatină 75 mg/m2 în ziua 1, pemetrexed 500 mg/m2 în ziua 1 la fiecare 21 de zile timp de 3 cicluri;

RT toracica concomitent

± 4 cicluri suplimentare de pemetrexed 500 mg/m2†,§

• Paclitaxel 45–50 mg/m2 săptămânal; carboplatin AUC 2,

RT toracica concomitenta,

± 2 cicluri suplimentare la 21 de zile de paclitaxel 200 mg/m2 și carboplatin AUC 6

• Cisplatină 50 mg/m2 în zilele 1, 8, 29 și 36; etoposid 50 mg/m2 zilele 1–5 și 29–33;

RT toracica concomitent

De preferat (squamos)

• Paclitaxel 45–50 mg/m2 săptămânal; carboplatină AUC 2,

RT toracica concomitent, ± 2 cicluri suplimentare la fiecare 21 de zile de paclitaxel 200 mg/m2 și carboplatin AUC 6

• Cisplatină 50 mg/m2 în zilele 1, 8, 29 și 36; etoposid 50 mg/m2 zilele 1–5 și 29–33;

RT toracice concomitenta

Imunoterapie de consolidare pentru pacienții cu NSCLC în stadiul II/III nerezecabil, PS 0–1 și fără progresie a bolii după Chimioiradiere concomitenta definitiva

Durvalumab 10 mg/kg IV la fiecare 2 săptămâni sau 1500 mg la fiecare 4 săptămâni timp de până la 12 luni (pacienți cu o greutate corporală ≥30 kg)

(categoria 1 pentru etapa III; categoria 2A pentru etapa II)

REZUMAT TERAPIA ADJUVANTA POSTOPERATOR

Stadiul IA(T1abc,N0): Margini negative(R0)       ►Observatie

Margini pozitive(R1, R2)►Rerezectie (preferat) sau

Radioterapie (categoria 2B)

Stadiul IB(T2a,N0):     Margini negative(R0)     ►Observatie sau

Chimioterapie pentru pacientii high risc si Osimertinib in caz de mutatii EGFR

Margini pozitive(R1, R2)► Rerezectie (preferat) sau

Radioterapie

Stadiul IIA(T2b,N0):    Margini negative(R0)     ►Observatie sau

Chimioterapie pentru pacientii high risc si ulterior Atezolizumab sau Osimertinib in caz de mutatii EGFR

Margini pozitive(R1, R2)►Rerezectie (preferat) sau

Radioterapie ± Chimioterapie

Stadiul IIB(T1abc-T2a,N1):

Margini negative(R0)     ►Observatie sau

Stadiul IIB(T3, N0; T2b,N1):

► Chimioterapie pentru pacientii high risc si Atezolizumab sau Osimertinib in caz de mutatii EGFR(deletie exon 19 sau L858R)

Margini pozitive(R1)►Rerezectie (preferat) + CHT sau

Radioterapie/Cht secvential sau concomitenta

Margini pozitive(R2) ►Rerezectie (preferat) + CHT sau

Radioterapie/Cht concomitenta

Stadiul IIIA(T1-2, N2; T3,N1)   

Stadiul IIIB(T3, N2)                     Margini negative(R0) ►

                                                                                                    Chimioterapie(categoria 1) pentru pacientii high risc si Atezolizumab sau Osimertinib in caz de mutatii EGFR(deletie exon 19 sau L858R) sau CHT secventiala si consideri RT

Margini pozitive(R1)►  Chimioradioteraie secventiala sau concomitenta

                                                    Margini pozitive(R2)►  Chimioradioteraie concomitenta

3. CHIMIOTERAPIA

Doar 30-35% dintre pacienții cu NSCLC se prezinta cu boala suficient de localizata la diagnostic care sa permita rezectia chirurgicala curativa(stadiile IA și IB, IIA și IIB și IIIA). Mai mult, aproximativ 50% dintre pacienții care au suferit rezectie chirurgicala prezinta recidiva locală sau sistemică. Astfel, aproximativ 80% dintre toți pacienții cu cancer pulmonar sunt luati în considerare pentru chimioterapie la un moment dat în timpul evolutiei bolii lor.

În prezent, chimioterapia singura  nu are nici un rol in terapia potential curativa pentru NSCLC. Unele studii au demonstrat un beneficiu de supravietuire cu chimioterapie adjuvantă (de exemplu, chimioterapie administrata  dupa operatie) in NSCLC rezecat stadiul IIA, IIB și IIIA, cu un avantaj de supravietuire de 5-10%. Cu toate acestea, chimioterapia adjuvantă la pacienții vârstnici cu NSCLC stadiul IIIA rezecat  nu este asociata cu un avantaj de supraviețuire.

NSCLC este numai moderat sensibil la chimioterapie, cu rate de răspuns cu un singur agent în jur de 15%. Agenți mai noi (de exemplu, gemcitabina, pemetrexed, docetaxel, vinorelbin) au demonstrat activitate in monoterapie, cu rate de răspuns intre 20-25%.

Cisplatina a fost piatra de temelie a majoritatii regimurilor de chimioterapie studiate in NSCLC avansat.

La pacienții mai tineri, cu o stare de performanță bună sau in caz de tratament adjuvant, este de preferat cisplatină, dar la pacienții mai in varsta sau cei cu comorbidități semnificative, carboplatină poate substitui cisplatinul. Unele studii recente au studiat combinatii nonplatina, cum ar fi gemcitabina cu un taxan, care au arătat noninferiorite si poate fi o opțiune pentru pacienții selectați.

Mai multe studii clinice randomizate controlate nu au demonstrat o superioritate clară a unei combinații care conține platină fata de alta. Un studiu ECOG care a comparat cisplatina-gemcitabina, cisplatina-paclitaxel, cisplatin-docetaxel și carboplatină-paclitaxel a sugerat rate similare de raspuns general(aproximativ 19%), iar supravietuirea mediana (7,9 luni). Supraviețuirea generala la 1 ani si 2 ani a fost similară 33% și respectiv 11%.

Într-un studiu la pacienții cu vârsta ≥ de 65 de ani, beneficiul de la chimioterapia adjuvanta a fost similar cu cel observat la pacienții mai tineri. Cu toate acestea, o analiza de subgrup a pacienților cu vârsta ≥ de 80 de ani a sugerat ca chimioterapia adjuvanta ar putea avea mai multe efecte adverse la această populație.

Chimioterapia Adjuvanta

La pacientii cu NSCLC stadiul IA, chimioterapia adjuvanta  nu este recomandata.

Chimioterapia adjuvanta  poate fi luata în considerare pentru pacientii cu NSCLC  stadiul IB, cu grad ridicat de risc(incluzand tumori slab diferentiate, invazie vasculara, rezectie in pana, tumori > 4 cm, implicarea pleurei  viscerale  și eșantione necunoscute de ganglioni limfatici [Nx]) sau  cu margini pozitive).

Se recomandă chimioterapie(categoria 1) pentru pacienți cu NSCLC stadiul II cu margini chirurgicale negative, incluzand:

1) T1ab-T2a, N1;

2) T2b, N1; sau

3) boala T3, N0.

Chimioterapia adjuvantă poate fi, de asemenea, utilizata la pacienții cu NSCLC stadiul III care au avut o interventie chirurgicala.

Pe baza studiilor clinice, grupul NCCN NSCLC recomandă cisplatină combinată cu docetaxel, etoposidă, gemcitabină sau vinorelbină ca opțiuni de terapie neoadjuvantă sau adjuvantă (cunoscută și ca terapie preoperatorie și postoperatorie) pentru toate histologiile la pacienții eligibili cu boala avansata local. Grupul NCCN NSCLC a decis că cisplatin plus pemetrexed este o opțiune preferată de terapie neoadjuvantă sau adjuvantă pentru NSCLC nonsquamos, în timp ce cisplatin plus fie gemcitabină, fie docetaxel este preferat pentru NSCLC cu celule scuamoase. Cisplatină combinată fie cu vinorelbină, fie cu etoposidă sunt „alte opțiuni recomandate”. Pentru pacienții cu comorbidități sau cei care nu tolerează cisplatina, carboplatina poate fi combinată cu pemetrexed (numai nonscuamos), paclitaxel sau gemcitabină; astfel, aceste regimuri sunt utile în anumite circumstanțe. Aceste regimuri neoadjuvante sau adjuvante pot, de asemenea, fi folosite pentru chimioradierea secvenţială.

Deoarece pacienții cu boală în stadiul III au eșecuri atât locale, cât și la distanță, teoretic, utilizarea chimioterapiei poate eradica boala micrometastatică evident prezentă, dar nedetectabilă la diagnostic. Momentul acestei chimioterapii variază. O astfel de chimioterapie poate fi administrată singură, secvenţial sau concomitent cu RT. În plus, chimioterapia ar putea fi administrată preoperator sau postoperator la pacienții corespunzători. Trei studii de fază 3 au evaluat chimioterapia preoperatorie urmată de intervenție chirurgicală în comparație cu intervenția chirurgicală singura în tratamentul stadiului III.

Toate cele trei studii au arătat un avantaj de supraviețuire pentru pacienții care au primit chimioterapie preoperatorie. SWOG S9900 — unul dintre cele mai mari studii randomizate care examinează chimioterapia preoperatorie în NSCLC în stadiu incipient — a evaluat doar intervenția chirurgicală în comparație cu intervenția chirurgicală plus paclitaxel/carboplatin preoperator la pacienții cu NSCLC în stadiul IB/IIA și stadiul IIB/IIIA (excluzând tumorile sulcusului superior). PFS și supraviețuirea globală au fost îmbunătățite cu chimioterapia preoperatorie. Cele două studii anterioare de fază 3 au avut un număr mic de pacienți, în timp ce studiul SWOG a fost oprit devreme din cauza rezultatelor pozitive ale studiului IALT. Un număr de studii de fază 2 au evaluat chimioterapia preoperatorie pentru NSCLC stadiul III, cu (sau fără) RT, urmată de intervenție chirurgicală.

Opțiunile de tratament post-chirurgical pentru pacienții cu tumori în stadiul IA (T1abc,N0) și cu margini chirurgicale pozitive (R1, R2) include re-rezecție (de preferat) sau RT (categoria 2B); se recomandă observarea pacienţilor cu margini chirurgicale negative (R0). Chimioterapia postoperatorie este o opțiune recomandată pentru pacienții cu tumori T2ab, N0 și margini chirurgicale negative care au caracteristici cu risc ridicat( include tumori slab diferențiate, invazie vasculară, rezecție in pana, tumori mai mari de 4 cm, afectare pleurală viscerală și stare necunoscută a ganglionilor limfatici).

Dacă marginile chirurgicale sunt pozitive la pacienții cu tumori T2ab,N0, opțiunile includ: 1) rezecție (de preferat) cu (sau fără) chimioterapie; sau 2) RT cu (sau fără) chimioterapie (chimioterapia este o opțiune pentru T2b,N0).

Panelul NCCN NSCLC recomandă atezolizumab ca opțiune de terapie adjuvantă pentru pacienții eligibili cu rezectie completă (R0) stadiul IIB până la IIIA sau stadiul IIA cu risc ridicat NSCLC și PD-L1 de 1% sau mai mult, care au primit anterior chimioterapie adjuvantă, pe baza unui studiu clinic și aprobarea FDA.

Panelul recomandă osimertinib ca opțiune de terapie adjuvantă pentru pacienții eligibili cu NSCLC stadiul IB până la IIIA complet rezecat (R0), mutatie EGFR pozitiva care au primit anterior chimioterapie adjuvantă sau nu sunt eligibili pentru a primi chimioterapie pe bază de platină pe baza datelor din studiile clinice și a aprobării FDA. Pentru actualizarea din 2022 (versiunea 1), panelul NCCN a clarificat că osimertinib este recomandat în aceste situatii. pentru delețiile exonului 19 EGFR sau mutațiile L858R, care sunt cele mai frecvente mutații EGFR.

Panelul NCCN NSCLC recomandă chimioterapia (categoria 1) urmată fie de atezolizumab, fie de osimertinib pentru pacienții eligibili cu margini chirurgicale negative și boală în stadiul IIB, inclusiv 1) T1abc–T2a,N1; 2) T2b,N1; sau 3) boala T3,N0.

Dacă marginile chirurgicale sunt pozitive la acești pacienți, opțiunile după o rezecție R1 includ: 1) re-rezecție și chimioterapie; sau 2) chimioiradiere (fie secvenţială, fie concomitentă). După o rezecție R2, opțiunile includ: 1) rezecție și chimioterapie; sau 2) chimioradiere concomitentă. Majoritatea instituțiilor membre NCCN preferă chimioradierea concomitentă pentru marginile pozitive, dar chimioradierea secvenţială este rezonabilă la pacienţii mai fragili.

Chimioterapia postoperatorie sau chimioradierea poate fi utilizată și la pacienții cu NSCLC în stadiul III care au suferit o intervenție chirurgicală. Pacienți cu boală T1–3,N2 sau T3,N1 (descoperită numai la explorarea chirurgicală și disectia ganglionilor limfatici mediastinali) și margini pozitive pot fi tratate cu chimioradiere; fie chimioradierea secvenţială, fie concomitentă este recomandată pentru o rezecţie R1, în timp ce chimioradierea concomitentă este recomandată pentru o rezecţie R2.

Pentru pacienții cu margini negative (R0), opțiunile de tratament includ fie 1) chimioterapie (categoria 1), urmată fie de atezolizumab, fie de osimertinib pentru pacienții eligibili cu biomarkeri corespunzători; sau 2) chimioterapie secvenţială şi luaţi în considerare RT.

Pentru tumorile de șanț superior stadiul IIIA (extensiv T4, N0 -1) care devin rezecabile după chimioradierea concomitentă preoperatorie, se recomandă rezecția urmată de chimioterapie și apoi fie atezolizumab, fie osimertinib, în funcție de statutul biomarkerului. Reevaluarea chirurgicala (inclusiv CT toracic cu sau fara contrast si cu sau fara PET/CT) se face pentru a determina daca tumora este rezecabila dupa tratament. Dacă leziunea rămâne nerezecabilă după chimioradierea concomitentă preoperatorie, atunci se recomandă imunoterapia de consolidare cu durvalumab (categoria 1) pentru pacienții eligibili. Dintre pacienții cu leziuni ale peretelui toracic cu invazie T3 – extensie T4, boală N0–1, cei care sunt tratați inițial cu intervenție chirurgicală (de preferat) pot primi chimioterapie și apoi fie atezolizumab, fie osimertinib, dacă marginile chirurgicale sunt negative. Pentru pacienții cu margini pozitive, opțiunile includ fie 1) chimioiradierea secvenţială, fie concomitentă; sau 2) rezecție și chimioterapie. După cum s-a menționat anterior, majoritatea instituțiilor membre NCCN favorizează chimioradierea concomitentă pentru marginile pozitive, dar secvențial este rezonabil la pacienții mai fragili. Planuri de tratament similare sunt recomandate pentru tumorile rezecabile ale căilor aeriene proximale sau mediastinului (T3–4, N0–1).

Pentru pacienții cu boală în stadiul III și ganglioni mediastinali pozitivi (T1–3, N2) și fără progresie aparentă a bolii după tratamentul inițial, opțiunile de tratament recomandate includ intervenția chirurgicală și luarea în considerare a RT. Alternativ, dacă boala progresează, opțiunile de tratament includ fie 1) terapia locală folosind RT (dacă este fezabilă) cu (sau fără) chimioterapie; sau 2) terapie sistemică.

La pacienții cu noduli pulmonari separați în același lob (T3,N0–1) sau lobul nonprimar ipsilateral (T4,N0–1), se recomandă intervenția chirurgicală. La pacienții cu boală N2 și margini negative, opțiunile includ 1) chimioterapie (categoria 1); sau 2) chimioterapie secvenţială cu radiaţii. Dacă marginile de rezecție sunt pozitive la pacienții cu boală N2, chimioradierea concomitentă este recomandată pentru o rezecție R2, în timp ce chimioradierea concomitentă sau secvențială este recomandată pentru o rezecție R1. Chimioradierea concomitentă este adesea folosită pentru margini pozitive, dar secvenţială este rezonabilă la pacienţii mai fragili.

Rezumat chimioterapia adjuvanta postoperator

Stadiul IA(T1abc,N0): Margini negative(R0)       ►Observatie

Margini pozitive(R1, R2)►Rerezectie (preferat) sau

Radioterapie (categoria 2B)

Stadiul IB(T2a,N0):     Margini negative(R0)     ►Observatie sau

Chimioterapie pentru pacientii high risc si Osimertinib in caz de mutatii EGFR

Margini pozitive(R1, R2)► Rerezectie (preferat) sau

Radioterapie

Stadiul IIA(T2b,N0):    Margini negative(R0)     ►Observatie sau

Chimioterapie pentru pacientii high risc si ulterior Atezolizumab sau Osimertinib in caz de mutatii EGFR

Margini pozitive(R1, R2)►Rerezectie (preferat) sau

Radioterapie ± Chimioterapie

Stadiul IIB(T1abc-T2a,N1):

Margini negative(R0)     ►Observatie sau

Stadiul IIB(T3, N0; T2b,N1):

► Chimioterapie pentru pacientii high risc si Atezolizumab sau Osimertinib in caz de mutatii EGFR(deletie exon 19 sau L858R)

Margini pozitive(R1)►Rerezectie (preferat) + CHT sau

Radioterapie/Cht secvential sau concomitenta

Margini pozitive(R2) ►Rerezectie (preferat) + CHT sau

Radioterapie/Cht concomitenta

Stadiul IIIA(T1-2, N2; T3,N1)   

Stadiul IIIB(T3, N2)                     Margini negative(R0) ►

                                                                                                    Chimioterapie(categoria 1) pentru pacientii high risc si Atezolizumab sau Osimertinib in caz de mutatii EGFR(deletie exon 19 sau L858R) sau CHT secventiala si consideri RT

Margini pozitive(R1)►  Chimioradioteraie secventiala sau concomitenta

                                                     Margini pozitive(R2)►  Chimioradioteraie concomitenta

Factori de risc ridicat pot include tumori slab diferențiate G3 (inclusiv tumori neuroendocrine pulmonare [excluzând tumorile neuroendocrine bine diferențiate]), invazie vasculară, rezecție in pana, tumori > 4 cm, afectare pleurală viscerală și starea ganglionilor limfatici necunoscuta (Nx). Acești factori în mod independent pot să nu fie o indicație și poate fi luată în considerare la determinarea tratamentului cu chimioterapie adjuvantă.

R0 = fără tumoră reziduală, R1 = tumoră reziduală microscopică, R2 = tumoră reziduală macroscopică.

Osimertinib se recomanda pentru pacienții cu deleție a exonului 19 EGFR sau L858R care au primit chimioterapie adjuvantă anterioară sau nu sunt eligibili pentru a primi chimioterapie pe bază de platină

Atezolizumab se recomanda pentru pacienții cu PD-L1 ≥1% NSCLC care au primit chimioterapie adjuvantă anterioară.

Terapia sistemică adjuvantă

• Osimertinib 80 mg pe zi

Osimertinib se recomanda pentru pacienții cu NSCLC în stadiul IB-IIIA complet rezecat (deleția exonului 19, L858R) care au primit anterior chimioterapie adjuvanta sau nu sunt eligibili pentru a primi chimioterapie pe bază de platină.

• Atezolizumab

Atezolizumab 840 mg la fiecare 2 săptămâni, 1200 mg la fiecare 3 săptămâni sau 1680 mg la fiecare 4 săptămâni timp de până la 1 an

Atezolizumab pentru pacienții cu stadiul IIB-IIIA complet rezecat sau stadiul IIA cu risc ridicat PD-L1 ≥1% NSCLC care au primit anterior chimioterapie adjuvant.

TERAPIA SISTEMICA ADJUVANTA

Preferate (nonscuamous)

Cisplatin 75 mg/m2 iv, ziua 1

Pemetrexed 500 mg/m2 iv în ziua 1.

Se repeta la 21 de zile X 4 cicluri

Preferate(scuamous)

Cisplatin 75 mg/m2 iv, ziua 1

Gemcitabina 1250 mg/m2 iv ziua 1, 8

Se repeta la 21 de zile X 4 cicluri

Cisplatin 75 mg/m2 iv, ziua 1

Docetaxel 75 mg/m2 iv în ziua 1.

Se repeta la 21 de zile X 4 cicluri

Alte scheme recomandate

Cisplatin 50 mg/m2 iv ziua 1 si 8

Vinorelbin 25 mg/m2 iv, ziua 1,8,15,22

Se repeta la 28 de zile X 4 cicluri

Cisplatin 75 mg/m2 iv ziua 1,

Vinorelbin 30 mg/m2 iv, ziua 1,8,15, 22

Se repeta la 28 de zile X 4 cicluri

Cisplatin 75-80 mg mg/m2 iv ziua 1

Vinorelbin 25-30 mg mg/m2 iv, ziua 1 si 8,

Se repeta la 21 de zile X 4 cicluri

Cisplatin 75 mg/m2/zi iv ziua 1

Etoposid 100 mg/m2/zi iv  zilele 1-3

Se repeta la 28 de zile X 4 cicluri

Utile in anumite circumstante

Regimuri de chimioterapie pentru pacienții cu comorbidități sau pacienții care nu sunt capabili să tolereze cisplatina

Paclitaxel 200 mg/m2 iv, ziua 1 în perfuzie de 3 ore, urmat de

Carboplatin AUC 6 IV ziua 1 în perfuzie de 1-2 ore

Se repeta la 21 de zile X 4 cicluri

Carboplatin AUC 5 iv, ziua 1

Gemcitabina 1000 mg/m2 iv ziua 1, 8

Se repeta la 21 de zile x 4 cicluri

Carboplatin AUC 5 iv, ziua 1

Pemetrexed 500 mg/m2 iv în ziua 1.

Se repeta la 21 de zile X 4 cicluri(pentru nonscuamos)

Toate regimurile listate anterior pot fi utilizate pentru Chimioteraie /Radioterapie secventiala

TERAPIE SISTEMICA NEOADJUVANTA

Nivolumab în combinație cu chimioterapie cu platină-dublet poate fi utilizat la pacienții cu NSCLC rezecabil (tumori ≥4 cm sau ganglioni pozitivi) în situatie neoadjuvanta. Dacă un inhibitor al punctului de control imunitar este utilizat în situatie preoperatorie, un inhibitor al punctului de control imunitar nu trebuie utilizat în situatie adjuvantă.

Nivolumab 360 mg și chimioterapie cu dubleti de platină la fiecare 3 săptămâni, timp de 3 cicluri,

Opțiunile de chimioterapie cu dubleti de platină includ:

-Carboplatină AUC 5 sau AUC 6 ziua 1, paclitaxel 175 mg/m² sau 200 mg/m² ziua 1 (orice histologie)

-Cisplatină 75 mg/m² ziua 1, pemetrexed 500 mg/m² ziua 1 (nonsquamos)

-Cisplatină 75 mg/m² în ziua 1, gemcitabină 1000 mg/m² sau 1250 mg/m² în zilele 1 și 8 (histologie scuamoasă)

Terapia sistemică adjuvantă

-Osimertinib 80 mg pe zi

Osimertinib se recomanda pentru pacienții cu NSCLC în stadiul IB-IIIA complet rezecat (deleția exonului 19, L858R) care au primit anterior chimioterapie adjuvanta sau nu sunt eligibili pentru a primi chimioterapie pe bază de platină.

-Atezolizumab

Atezolizumab 840 mg la fiecare 2 săptămâni, 1200 mg la fiecare 3 săptămâni sau 1680 mg la fiecare 4 săptămâni timp de până la 1 an

Atezolizumab pentru pacienții cu stadiul IIB-IIIA complet rezecat sau stadiul IIA cu risc ridicat PD-L1 ≥1% NSCLC care au primit anterior chimioterapie adjuvant.

REGIMURI DE CHIMIOIRADIERE CONCOMITENTA

Regime de chimioiradiere concomitentă

De preferat (nonscuamoasă)

• Carboplatin ASC 5 în ziua 1, pemetrexed 500 mg/m2 în ziua 1 la fiecare 21 de zile timp de 4 cicluri;

RT toracica concomitent

• Cisplatină 75 mg/m2 în ziua 1, pemetrexed 500 mg/m2 în ziua 1 la fiecare 21 de zile timp de 3 cicluri;

RT toracica concomitent

± 4 cicluri suplimentare de pemetrexed 500 mg/m2†,§

• Paclitaxel 45–50 mg/m2 săptămânal; carboplatin AUC 2,

RT toracica concomitenta,

± 2 cicluri suplimentare la 21 de zile de paclitaxel 200 mg/m2 și carboplatin AUC 6

• Cisplatină 50 mg/m2 în zilele 1, 8, 29 și 36; etoposid 50 mg/m2 zilele 1–5 și 29–33;

RT toracica concomitent

De preferat (squamos)

• Paclitaxel 45–50 mg/m2 săptămânal; carboplatină AUC 2,

RT toracica concomitent, ± 2 cicluri suplimentare la fiecare 21 de zile de paclitaxel 200 mg/m2 și carboplatin AUC 6

• Cisplatină 50 mg/m2 în zilele 1, 8, 29 și 36; etoposid 50 mg/m2 zilele 1–5 și 29–33;

RT toracice concomitenta

Imunoterapie de consolidare pentru pacienții cu NSCLC în stadiul II/III nerezecabil, PS 0–1 și fără progresie a bolii după Chimioiradiere concomitenta definitiva

Durvalumab 10 mg/kg IV la fiecare 2 săptămâni sau 1500 mg la fiecare 4 săptămâni timp de până la 12 luni (pacienți cu o greutate corporală ≥30 kg)

(categoria 1 pentru etapa III; categoria 2A pentru etapa II)

Imunoterapie de consolidare pentru pacientii cu stadiu II/III nerezecabil NSCLC, PS 0-1 si fara Boala progresiva dupa 2 sau mai multe cicluri de Chimioradioterapie concomitenta

Durvalumab 10 mg/kg IV la 2 saptamani or 1500 mg la 4 saptamani timp de 12 luni (pacienti cu o greutate ≥30 kg)(categoria 1 pentru stadiul III; categoria 2A pentru stage II)

 SUPRAVEGHERE

Deoarece recidiva este frecventă după tratamentul pentru NSCLC, supravegherea este recomandată. Datele din studiile randomizate de fază 3 nu sunt disponibile pentru a clarifica recomandările de supraveghere; prin urmare, programele cele mai potrivite sunt controversate.

NLST, un studiu randomizat amplu, a evaluat screeningul pulmonar cu CT cu doze mici comparativ cu radiografia toracică la indivizi cu risc crescut de cancer pulmonar. Panelul NCCN NSCLC consideră că CT cu doze mici este benefică pentru identificarea recidivelor la pacienții tratați anterior pentru NSCLC. Este important de reținut că recomandările de supraveghere pentru pacienții care au fost tratați pentru NSCLC sunt diferite de recomandările de screening pentru persoanele cu risc crescut de cancer pulmonar.

Ghidurile NCCN recomandă o scanare CT toracică cu (sau fără) contrast, istoric și un examen fizic (H&P) pentru programele inițiale de supraveghere (2-5 ani după tratamentul definitiv), urmată anual de CT cu doză mică fără contrast și un H&P.

Pacienții tratați cu chimioterapie cu (sau fără) RT care au anomalii reziduale pot necesită imagistică mai frecventă.

FDG PET/CT sau RMN cerebral nu sunt recomandate în mod obișnuit pentru supravegherea de rutină la pacienții fără simptome. Dar, PET poate fi utilă pentru evaluarea scanărilor CT care par să arate neoplasme maligne, dar care pot fi fibroză de radiații, atelectazie sau alte afecțiuni benigne. Zonele tratate anterior cu RT pot rămâne avide de FDG până la 2 ani; prin urmare, este necesară confirmarea histologică a zonelor suspecte cu aparentă boală „recurentă”.

SUPRAVEGHERE DUPA FINALIZAREA TERAPIEI DEFINITIVE

Nu există dovezi de boală clinică/radiografică

• Stadiul I–II (tratamentul primar a inclus intervenția chirurgicală ± chimioterapie)

H&P și CT toracic ± contrast la fiecare 6 luni timp de 2-3 ani, apoi

H&P și CT toracic cu doze mici cu contrast, anual

• Stadiul I–II (tratamentul primar inclus RT) sau stadiul III sau stadiul IV (oligometastatic cu toate

sediile tratate cu intenție definitivă)

H&P și CT toracic ± contrast la fiecare 3–6 luni timp de 3 ani, apoi

H&P și CT toracic ± contrast la fiecare 6 luni timp de 2 ani, apoi

H&P și CT toracic in doză mică fără contrast anual

◊ Anomaliile Radiografice reziduale sau noi pot necesita imagistica mai frecventa

• Sfaturi pentru renunțarea la fumat, consiliere și farmacoterapie
• PET/CT sau RMN-ul cranian nu sunt indicate de rutină

CHIMIOTERAPIE IN BOALA METASTATICA

Pacienții cu NSCLC metastatic (stadiul IV) care au un PS bun beneficiază de chimioterapie, de obicei cu un regim pe bază de platină, care a fost utilizat cu mulți ani înainte de apariția tratamentelor țintite și a regimurilor de imunoterapie. Regimurile de polichimioterapie produc rate de supraviețuire la un an de 30% la 40% și sunt mai eficiente decât medicamentele in monoterapie. Cu toate acestea, ratele de supraviețuire sunt mai mari pentru pacienții cu NSCLC în stadiul IV care sunt eligibili fie pentru noua terapie țintită, fie pentru regimuri de imunoterapie.

Studiile randomizate de faza 3 au arătat că multe dintre combinațiile dublet de platină produc rate de răspuns obiective și supraviețuire similare. Regimurile de platină dublet diferă ușor în ceea ce privește toxicitatea, comorbiditatea și costul, astfel, clinicienii pot individualiza terapia pentru pacienții lor. Regimurile pe bază de carboplatină includ gemcitabină/carboplatină, docetaxel/carboplatină și pemetrexed/carboplatină; regimurile care nu sunt bazate pe platină, cum ar fi gemcitabina/vinorelbina și gemcitabina/docetaxel sunt, de asemenea, opțiuni.

Prognosticul pentru cancerul pulmonar inoperabil în stadiul IV rămâne slab dacă pacienții nu sunt candidați la terapia țintită.

În Statele Unite, regimurile citotoxice inițiale utilizate frecvent pentru NSCLC nonscuamos în stadiul IV includ:

1) cisplatină (sau carboplatină)/pemetrexed; sau

2) carboplatină/paclitaxel cu (sau fără) bevacizumab.

Gemcitabină plus cisplatină (sau carboplatină) este adesea utilizată pentru pacienții NSCLC cu celule scuamoase în stadiul IV.

Ciclurile de chimioterapie citotoxic convenționale nu trebuie continuate după 4 până la 6 cicluri de terapie; cu toate acestea, mulți pacienți alocați unei terapii mai lungi nu au primit numărul planificat de cicluri.

Un studiu randomizat de fază 3 a evaluat cisplatina/pemetrexed versus cisplatina/gemcitabina ca terapie de primă linie la pacienții cu NSCLC stadiu IIIB sau IV. Pentru pacienții cu adenocarcinom care au primit cisplatină/pemetrexed, supraviețuirea globală mediană a fost de 12,6 luni comparativ cu 10,9 luni pentru cei care au primit cisplatină/gemcitabină .

În schimb, pentru pacienții cu NSCLC cu celule scuamoase care au primit cisplatină/pemetrexed, supraviețuirea globală a fost de 9,4 față de 10,8 luni pentru cei care au primit cisplatină/gemcitabină .

Pacienți cu NSCLC nonsquamous tratati cu cisplatină/pemetrexed au o toxicitate mai mică în comparație cu cei care au primit cisplatină/gemcitabină. Supraviețuirea mediană globală a fost similară pentru ambele regimuri atunci când histologiile au fost combinate (8,6 vs. 9,2 luni, respectiv).

TAX 326, un studiu randomizat de fază 3, a evaluat docetaxel plus cisplatină (sau carboplatină) versus vinorelbină/cisplatină ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer pulmonar în stadiul IIIB sau IV cu celule nonmici.

Docetaxel plus cisplatină a fost asociat cu o supraviețuire generală similară (11,3 vs. vs. 10,1 luni si o rată de răspuns mai bună (31,6%) în comparație cu cisplatina/  vinorelbina (24,5%); docetaxel/cisplatin a fost asociat cu o calitate mai bună a vieții și a fost mai bine tolerat.

Mulți oncologi folosesc regimuri pe bază de pemetrexed pentru adenocarcinoamele pulmonare în stadiul IV (dacă pacienții nu sunt candidați la terapia țintită sau inhibitori PD-1 / PD-L1), deoarece regimurile pe bază de taxani sunt asociate cu o mai mare toxicitate (de exemplu, neurotoxicitate). Nu există agenți pentru prevenirea neuropatiei periferice și puțini agenți sunt utili pentru tratament.

Studiul Pointbreak a arătat că carboplatin/pemetrexed/bevacizumab este o opțiune rezonabilă pentru pacienții cu NSCLC metastatic și a confirmat că regimurile pe bază de taxan sunt mai toxice decât regimurile pe bază pemetrexed. Studiul Pointbreak a arătat, de asemenea, că ambele regimuri sunt similare în ceea ce privește ratele globale de supraviețuire; prin urmare, oncologii pot reveni la utilizarea regimurilor bazate pe taxan, care sunt bine stabilite.

Un studiu retrospectiv de cohortă sugerează că adăugarea de bevacizumab la carboplatină/paclitaxel nu crește supraviețuirea la pacienții mai în vârstă (≥65 ani) cu NSCLC avansat nonscuamous. Studiile ECOG 4599 și Pointbreak au găsit un beneficiu de supraviețuire cu adăugarea de bevacizumab la carboplatină/paclitaxel la pacienții cu vârsta sub 75 de ani, dar fără beneficii la cei cu vârsta peste 75 de ani.

Paclitaxel legat de albumină (nab-paclitaxel) poate substitui paclitaxel sau docetaxel pentru pacienții: 1) care au prezentat reacții de hipersensibilitate după ce au primit paclitaxel sau docetaxel în ciuda premedicației; sau 2) la care sunt contraindicate premedicațiile (de exemplu, dexametazonă, blocante H2, blocante H1) pentru a preveni hipersensibilitatea. Un studiu randomizat de fază 3 la pacienții cu NSCLC avansat a raportat că un regim de nabpaclitaxel/carboplatină este asociat cu mai puțină neurotoxicitate și rata de răspuns îmbunătățită, în comparație cu brațul de control paclitaxel/carboplatina. Se recomandă un regim cu nab paclitaxel/carboplatină ca terapie citotoxică inițială pentru pacienții cu NSCLC avansat și PS bun.

Chimioterapia este recomandată pacienților cu NSCLC în stadiul IV și rezultate negative ale testelor pentru variantele genetice EGFR, ALK, ROS1, METexon14 sau BRAF; expresia PD-L1 mai mică de 1%; și contraindicații pentru inhibitorii PD-1 sau PD-L1.

Regimurile de chimioterapie recomandate se bazează pe PS și includ agenți de platină (de exemplu, cisplatină, carboplatină), taxani (de exemplu, paclitaxel, paclitaxel legat de albumină [cunoscut și ca nab-paclitaxel], docetaxel), vinorelbină, etoposid, pemetrexed și gemcitabină .

Pentru pacienții cu NSCLC avansat care au un PS de 2, sunt recomandate combinațiile pe bază de platină și unii agenți de chimioterapie in monoterapie; regimurile pe bază de cisplatină nu sunt recomandate în aceasta situatie.

Pentru NSCLC nonscuamos sau NSCLC NOS, chimioterapia cu un singur agent include gemcitabină, pemetrexed sau taxani; regimurile de chimioterapie includ carboplatină/paclitaxel sau carboplatină/pemetrexed. Pacienții cu un PS de 2 sunt adesea tratați doar cu chimioterapie cu un singur agent din cauza preocupărilor cu privire la toxicitate.

Tratamentul cu carboplatină/pemetrexed a crescut supraviețuirea mediană globală în comparație cu pemetrexed singur (9,3 vs. 5,3 luni) la pacienții cu un PS de 2; cu toate acestea, au apărut 4 decese legate de tratament la brațul carboplatină/pemetrexed.

Noile scheme cu chimioterapie/pembrolizumab sunt preferate pentru pacienții eligibili cu NSCLC metastatic care nu au contraindicații la imunoterapie și nu sunt candidați la terapia țintită

Pentru pacienții cu NSCLC metastazat nonscuamous și PS 0 la 1 care au contraindicații la imunoterapie, NCCN recomanda următoarele regimuri de chimioterapie sunt „utile în anumite circumstanțe”, incluzand:

1) carboplatină cu paclitaxel (sau paclitaxel legat de albumină), docetaxel, etoposid, gemcitabină sau pemetrexed; toate sunt categoria 1;

2) cisplatină cu paclitaxel (sau paclitaxel legat de albumină), docetaxel, etoposid, gemcitabină sau pemetrexed; toate sunt categoria 1;

3) bevacizumab cu carboplatină și fie paclitaxel, fie pemetrexed; și

4) gemcitabină fie cu docetaxel, fie cu vinorelbină.

De asemenea, panelul NCCN a preferat stratificarea regimurilor pentru pacienții cu NSCLC metastazat nonscuamous și PS2; carboplatin/pemetrexed este preferat la pacienții cu adenocarcinom, se poate folosi si carboplatin/paclitaxel. Regimurile pentru pacienții cu NSCLC cu celule scuamoase metastatice au fost, de asemenea, stratificate(carboplatin/gemcitabina, cisplatin/gemcitabina, carboplatin/paclitaxel).

Pentru pacienții cu NSCLC metastatic și contraindicații la pembrolizumab sau alte ICI, sunt recomandate opțiuni de chimioterapie (cum ar fi carboplatină/paclitaxel), deși unele regimuri pot fi mai adecvate pentru anumiți pacienți, în funcție de histologie, PS și alti factori.

Chimioterapia cu sau fără bevacizumab este o opțiune dacă sunt îndeplinite criteriile de eligibilitate pentru pacienții cu NSCLC nonsquamos și rezultate negative ale testelor pentru mutatii driver acționabil  și cu expresia PD-L1 mai mică de 1%. Anterior, pacienții cu metastaze cerebrale au fost excluși de la tratament cu bevacizumab din cauza îngrijorărilor cu privire la hemoragia SNC; cu toate acestea, datele sugerează că bevacizumab poate fi utilizat la pacienţii cu metastaze  SNC tratate. Un studiu randomizat de fază 3 la pacienți vârstnici (70–89 ani) cu NSCLC stadiu avansat a raportat că terapia combinată cu paclitaxel săptămânal și carboplatina lunar a îmbunătățit supraviețuirea în comparație cu un singur agent terapie folosind fie gemcitabină, fie vinorelbină (10,3 vs. 6,2 luni).

Terapia sistemică pentru pacienții vârstnici cu NSCLC avansat trebuie să fie selectata cu grijă pentru a evita reacţiile adverse.

Panelul NCCN NSCLC nu recomandă carboplatină/vinorelbină, cisplatină/vinorelbină, etoposidă, irinotecan și vinorelbină pentru pacienții cu NSCLC metastatic nonsquamos sau NSCLC NOS și rezultate negative ale testelor pentru mutații driver acționabile, deoarece aceste regimuri sunt rareori utilizate în Statele Unite.

Pentru pacienții cu NSCLC cu celule scuamoase metastatice și test negativ rezultate pentru mutații driver acționabile se recomanda regimuri de chimioterapie/imunoterapie - cum ar fi pembrolizumab/carboplatin fie cu paclitaxel, fie paclitaxel legat de albumină - sunt opțiuni recomandate (categoria 1; preferat).

Pentru pacienții cu NSCLC cu celule scuamoase metastatice care au contraindicații pentru ICI, opțiunile recomandate includ cisplatină/gemcitabină (categoria 1). Carboplatină/paclitaxel, carboplatin/gemcitabină (categoria 1 pentru ambele) sunt, de asemenea, opțiuni recomandate.

Panelul NCCN nu recomandă carboplatină/etoposidă, carboplatină/vinorelbină, cisplatină/vinorelbină, cisplatină/gemcitabină/necitumumab, etoposidă, irinotecan și vinorelbină pentru pacienții cu celule scuamoase metastatice NSCLC și rezultate negative ale testelor pentru mutații acționabile ale driverului, deoarece aceste regimuri sunt rareori folosite în Statele Unite, deși pot fi folosite in alte tari.

Regimuri care conțin pemetrexed sau bevacizumab nu sunt recomandate pentru carcinomul spinocelular. În prezent, mai puține opțiunile de tratament sunt disponibile pentru pacienții cu carcinom cu celule scuamoase comparativ cu NSCLC nonsquamos.

 Chimioterapia la pacientii in varsta( >70 ani )

Două studii randomizate de fază III, au stabilit ca standardul de ingrijire pentru tratamentul de prima linie pentru pacientii vârstnici cu NSCLC avansat este chimioterapia cu un singur-agent.

Un studiu recent prospectiv randomizat a comparat carboplatin lunar plus paclitaxel saptamanal fata de un singur agent vinorelbine sau gemcitabina la pacienții cu vârsta intre 70-89 ani, cu PS 0-2 si a raportat un avantaj de supravietuire pentru terapia combinată. Beneficiu a fost observat în toate subgrupurile, dar cu toxicitate crescută (neutropenie febrilă si în special decese legate de sepsis).

Chimioterapie pe baza de platina este opțiunea preferată pentru pacientii varstnici cu PS 0-1, precum si  PS 2 selectati si cu functia organelor adecvata, în timp ce o abordare cu un singur agent ar putea rămâne tratamentul recomandat pentru pacientii inadecvati sau cu comorbiditati, care sunt mai susceptibili de a prezenta efecte adverse legate de tratament.

Numărul de cicluri in terapie sistemica de prima linie

Pacienții care primesc tratament sistemic de linia I-a pentru stadiile avansate ale bolii ar trebui sa fie evaluati pentru răspunsul tumoral cu o scanare CT. Aproximativ 25% dintre pacienți prezintă progresia bolii după ciclul inițial de chimioterapie. Pentru acești pacienți este recomandată terapia ulterioară.

Pacienții cu boala responsiva sau boala stabila pot continua să primească un total de 4 până la 6 cicluri de terapie sistemică. In prezent, nu se recomanda continuarea chimioterapiei peste 4 până la 6 cicluri.

Date recente din studiul PARAMOUNT sugerează că terapia cu 4 cicluri pe baza de platina nu este optimala; tumorile pot scădea între 4 si 6 cicluri de chimioterapie. Cu toate acestea, pacienții nu pot fi în măsură să tolereze mai mult de 4 cicluri de chimioterapie și cele mai multe studii de mentinere utilizeaza numai 4 cicluri de chimioterapie.

O meta-analiză sugerează că continuarea regimului inițial peste 4-6 cicluri este asociat cu PFS crescut desi pacienții au mai multe efecte adverse. Un studiu clinic randomizat, a sugerat că continuarea chimioterapiei peste 4-6 cicluri nu este benefică. Regimurile pe baza de taxani au fost asociate cu neurotoxicitate crescuta pe masura ce numarul ciclurilor au fost folosite.

Mulți pacienți cu adenocarcinom primesc acum regimuri pe baza de pemetrexed si nu pe baza de taxani. Regimurile pe baza de pemetrexed sunt mai puțin toxice decât regimurile pe baza de taxani. Astfel, datele care sugerează că mai mult de 6 cicluri de chimioterapie in prima linie nu sunt adecvate se aplică numai la regimurile pe baza de taxani. Studiile au raportat că 60% din pacienții au putut primi 6 cicluri de chimioterapie pe baza de pemetrexed(și au avut o incidență scăzută a toxicității), în timp ce doar 42% au putut să primească mai mult de 5 cicluri de chimioterapie pe bază de taxani și de multe ori au întrerupt tratamentul din cauza neurotoxicitii.

Regimuri ce includ dublete pe baza de platina(Adenocarcinon, carcinoma cu celule mari, NSCLC NOS)

Chimioterapie pe baza de pemetrexed la pacientii cu histologie nonscuamoasa

 Preferat

Cisplatin 75 mg/m² IV ziua 1

Pemetrexed 500 mg/m² IV ziua 1

Se repeta la  21 zile (vit B12, acid folic si dexametazon pentru pemetrexed ca premedicatie)

Carboplatin AUC 5 IV ziua 1

Pemetrexed 500 mg/m² IV ziua 1

Se repeta la 21 de zile(vit B12, acid folic si dexametazon pentru pemetrexed ca premedicatie)

Alte recomandari

Bevacizumab

(conditii de eligibilitate(histologie nonscuamoasa, metastaze cerebrale tratate, fara istoric de hemoptizie)

Carboplatin AUC 6 IV ziua 1

Paclitaxel 200 mg/m² IV ziua 1

Bevacizumab 15 mg/kg IV ziua 1

Se repeta la  21 de zile (continua bevacizumab la  21 zile dupa ce termina 4-6 cilcuri de chimioterapie pina la progresia bolii)

Cisplatin 75 mg/m² IV ziua 1

Gemcitabine 1250 mg/m² IV zilele 1 si 8

Bevacizumab 7.5-15 mg/kg IV ziua 1

Se repeta la 21 zile (continua bevacizumab la 21 zile dupa ce termina 4-6 cicluri de chimioterapie pina la progresia bolii)

Docetaxel 75 mg/m² IV ziua 1(4-6 cicluri)

Bevacizumab 15 mg/kg IV ziua 1

Se repeta la 21 de zile pina la progresia bolii sau timp de 52 de saptamini

Carboplatin AUC 6 IV ziua 1

Paclitaxel 175-225 mg/m² IV ziua 1

Se repeta la 21 de zile

Carboplatin AUC 6 IV ziua 1

Paclitaxel protein bound 100 mg/m2 IV zilele 1, 8 si 15

Se repeta la 21 de zile

Carboplatin AUC 6 IV ziua 1

Docetaxel 75 mg/m² IV ziua 1

Se repeta la 21 de zile

Carboplatin AUC 5 IV on day 1

Gemcitabine 1250 mg/m² IV ziua 1, 8

Se repeta la 21 de zile

Carboplatin AUC 6 iv ziua 1

Etoposid 100 mg/m2/zi iv  zilele 1-3

Se repeta la 28 de zile

Utile in anumite circumstante

Paclitaxel protein bound 100 mg/m2 IV zilele 1, 8 si 15

Se repeta la 21 de zile

Paclitaxel 175 mg/m² IV ziua 1

Se repeta la 21 de zile

Gemcitabine 1000 mg/m² IV zilele 1, 8, si 15

Se repeta la  28 zile

Gemcitabine 1000 mg/m² IV in zilele 1 si 8

Se repeta la 21 de zile

Docetaxel 75 mg/m² IV ziua 1

Se repeta la 21 de zile

Pemetrexed 500 mg/m² IV ziua 1

Se repeta la  21 zile (vit B12, acid folic si dexametazon pentru pemetrexed ca premedicatie)

Docetaxel 75 mg/m2 IV ziua 1

Gemcitabina 1000 mg/m2 ziu 1 si 8

Se repeta la 21 de zile

Gemcitabine 1000 mg/m² IV in zilele 1 si 8

Vinorelbine 25 mg/m² IV zilele 1si 8

Se repeta la 21 de zile

Tratamentul de primă linie al NSCLC scuamos metastatic:

Paclitaxel protein bound 100 mg/m2 iv în zilele 1, 8 și 15,

Carboplatin AUC 6 IV în ziua 1 sau

Repeta la 21 de zile

Carboplatin AUC 5 IV in ziua 1

Gemcitabine 1250 mg/m² IV ziua 1, 8

Se repeta la 21 de zile

Carboplatin AUC 6 IV ziua 1

Paclitaxel 175-225 mg/m² IV ziua 1

Se repeta la 21 de zile

Alte recomandari

Carboplatin AUC 6 IV ziua 1

Docetaxel 75 mg/m² IV ziua 1

Se repeta la 21 de zile

Carboplatin AUC 6 iv ziua 1

Etoposid 100 mg/m2/zi iv  zilele 1-3

Se repeta la 28 de zile

Recomandări de tratament pentru pacienții cu contraindicații la carboplatin sau cisplatină:

Gemcitabina 1100 mg/m2 iv în zilele 1 și 8 plus

Docetaxel 100 mg/m2 iv in ziua 8

Repeta la 21 zile sau

Gemcitabina 1000-1200 mg/m2 iv în zilele 1 și 8 plus

Vinorelbine 25-30 mg/m2 iv în zilele 1 și 8

Repeta la 21 zile.

Terapia cu un singur agent, in boala metastatica sau boala recurenta

Terapia cu un singur agent este o opțiune de primă linie la pacienții cu status de performanță bun (scor ECOG ≤ 2) sau la vârstnici; scopul este de a finaliza 4-6 cicluri. Chimioterapia  sistemica nu este indicata pentru pacienții cu status slab de performanță (ECOG 3-4), cu excepția erlotinib la pacientii care au mutatie EGFR-pozitiva.

Regimurile cu un singur agent includ următoarele:

1. Paclitaxel 200 mg / m2 IV la fiecare 21 ziele sau
2. Docetaxel 35 mg/m2 IV saptamanal timp de 3 săptămâni la fiecare 4 saptamani sau
3. Docetaxel 75 mg/m2 IV la fiecare 21 zile sau
4. Gemcitabina 1000 mg/m2 IV în zilele 1, 8, 15 la 28 de zile sau
5. Gemcitabina 1250 mg/m2 iv în zilele 1 și 8 la 21 zile sau
6. Vinorelbine 25 mg/m2 IV săptămânal sau
7. Vinorelbine 30 mg/m2 iv în zilele 1 și 8 la fiecare 21de zile sau
8. Pemetrexed 500 mg/m2 IV la 21 zile (histologie non-scuamoasa)
9. Erlotinib 150 mg/zi la pacientii care au mutatie EGFR-pozitiva.

TERAPIA DE ÎNTREȚINERE(MENTINERE)

 Terapie de întreținere(mentinere)

–Întreținerea continuă se referă la utilizarea a cel puțin unuia dintre agenții administrati în prima linie, dupa ce s-au administrat 4-6 cicluri, în absența progresiei bolii.

-Întreținerea comutata se referă la inițierea unui agent diferit, neinclus ca parte a schemei de primă linie, în absența progresiei bolii, după administrarea a 4-6 cicluri de terapie inițială.

-Pacienții trebuie să primească terapie de întreținere timp de 2 ani dacă au primit imunoterapie in primă linie.

-Pacienții trebuie să primească terapie de întreținere până la progresie dacă au primit imunoterapie in linia a doua.

Adenocarcinom, NSCLC cu celule mari, NSCLC NOS

 Terapia de mentinere in continuare

-Bevacizumab(categoria1)

-Pemetrexed(categoria 1)

-Bevacvizumab/Pemetrexed

-Pembrolizumab/Pemetrexed(categoria1)

-Atezolizumab/bevacizumab(categoria 1)

-Nivolumab/iplimumab

-Atezolizumab

-Gemcitabina(categoria 2B)

Terapia de mentinere comutata

-Pemetrexed

Carcinom cu celule scuamoase

Terapia de mentinere in continuare

-Pembrolizumab

-Nivolumab/iplimumab

-Gemcitabina(categoria 2B)

Terapia de întreținere(mentinere) se referă la terapia sistemică care poate fi administrată pacientilor cu NSCLC avansat după 4-6 cicluri de chimioterapie sau imunoterapie de linia I-a. Totusi, pacienții sunt candidați pentru terapia de întreținere numai în cazul în care tumorile lor au răspuns la tratamentul anterior lor(răspuns tumoral) sau au boala stabila si tumorile lor nu au progresat.

Terapia de mentinere in continuare  se referă la utilizarea a unuia dintre agenții care au fost administrati în prima linie de terapie sistemica.

Terapia de mentinere comutata (categoria 2B) se referă la inițierea unui agent diferit, care nu a fost inclus ca parte a regimului de prima linie. Selecția unei terapiei de întreținere corespunzătoare depinde de mai multe factori (de exemplu, tipul histologic, prezența mutațiilor sau a rearanjamentelor genice, PS). Terapia de întreținere este o opțiune pentru pacienti selectati, cu raspuns tumoral sau boala stabila si nu este recommendat pentru toți pacienții (de exemplu, nu este recomandata pentru pacientii cu PS 3-4, cei cu progresia bolii).

Pacienții trebuie să primească terapie de întreținere timp de 2 ani dacă au primit imunoterapie in primă linie.

Pacienții trebuie să primească terapie de întreținere până la progresie dacă au primit imunoterapie in linia a doua.

Terapia de întreținere in Continuare

Pentru terapia de intretinere in continuare, agentii selectati (care au fost administrati inițial, în asociere cu chimioterapie conventionala) pot fi continuati până la progresia bolii sau a toxicității inacceptabile.

1.Bevacizumab in monoterapie (categoria 1), poate fi continuat dupa finalizarea celor 4-6 cicluri de terapie inițială (de exemplu, dubleti cu platina administrati cu bevacizumab), la pacienții cu NSCL non-scuamos cu teste negative sau rezultate necunoscute pentru ALK sau rearanjamente ROS1, mutatii sensibilizante EGFR, sau expresia PD-L1.

Carboplatin AUC 6 IV în ziua 1 plus

Paclitaxel 200 mg/m2 iv in ziua 1 plus

Bevacizumab 15 mg/kg iv în ziua 1 la fiecare 21 zile, timp de 4-6 cicluri;

Continua bevacizumab 15 mg/kg IV la fiecare 21 de zile după finalizarea celor 4-6 cicluri, pana la progresia bolii pentru pacienții care îndeplinesc cerințele de eligibilitate (histologie non-scuamoasa, metastaze cerebrale tratate, fără antecedente de hemoptizie).

2.Pemetrexed in monoterapie (categoria 1), poate fi folosit, de asemenea, ca terapie de intretinere in continuare la pacientii cu NSCLC non-scuamos și rezultate negative sau necunoscute ale testelor dupa finalizarea celor 4-6 cure de chimioterapie. S-a constatat că terapia de întreținere in continuare cu pemetrexed a crescut ușor SFP, comparativ cu placebo si îmbunătățește supraviețuirea globală (13,9 vs 11,0 luni).

Se recomandă pemetrexed in monoterapie ca terapie de întreținere in continuare (categoria 1), la pacienții cu NSCLC non-scuamos și rezultate negative sau necunoscute la testele pentru ALK sau rearanjamente ROS1, mutații sensibilizante EGFR sau expresia PD-L1.

Cisplatin 75 mg/m2 iv in ziua 1 plus

Pemetrexed 500 mg/m2 iv in ziua 1 la fiecare 21 zile, timp de 4 cicluri;

Continua pemetrexed 500 mg/m2 la 21 de zile până la progresia bolii (include acid folic și vitamina B12, împreună cu dexametazona ca premedicatie pentru pemetrexed).

3.Bevacizumab/pemetrexed ca terapia de întreținere in Continuare este de asemenea, o optiune la pacientii cu NSCLC non-scuamos și teste negative sau necunoscute pentru ALK sau rearanjamente ROS1, mutatii sensibilizatoare EGFR sau expresia PD-L1;

Regimurile inițiale au fost fie bevacizumab/carboplatin/pemetrexed fie bevacizumab/carboplatin/paclitaxel.

Carboplatin AUC 6 IV în ziua 1 plus

Pemetrexed 500 mg/m2 IV in ziua 1 plus

Bevacizumab 15 mg/kg IV în ziua 1 la fiecare 21 zile, timp de 4 cicluri; după finalizarea a 4 cicluri, continua cu pemetrexed și bevacizumab până la progresia bolii (include acid folic și vitamina B12, împreună cu dexametazona ca premedicatie pentru pemetrexed).

4.Pembrolizumab/pemetrexed (categoria1)

Pemetrexed 500 mg/m2 IV Se repeta la  21 zile (vit B12, acid folic si dexametazon pentru pemetrexed ca premedicatie)

Pembrolizumab 200mg IV in 30 de minute se repta la 3 saptamani timp de 2 ani daca se administreaza in linia I si pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila in linia a IIa

5.Pembrolizumab (categoria 1), 200mg IV in 30 de minute se repeta la 3 saptamani timp de 2 ani daca se administreaza in linia I si pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila in linia a IIa

 6.Gemcitabină in monoterapie

Se recomanda gemcitabină (categoria 2B) ca terapie de întreținere in continuare indiferent de tipul histologic la pacienți fără rearanjamente ALK sau ROS1 sau mutații EGFR sensibilizante.

Gemcitabina 1000 mg/m2 IV în zilele 1, 8, 15 la 28 de zile sau

Gemcitabina 1250 mg/m2 iv în zilele 1 și 8 la 21 zile

Utilizarea terapiei de întreținere in continuare depinde de mai mulți factori cum ar fi dacă pacientul a avut o toxicitate minimă în timpul tratamentului. Unii considera ca terapia de intretinere in continuare este adecvata numai pentru pacienti selectati, deoarece nu s-a demonstrat ca ar îmbunătăți  supraviețuirea generala sau calitatea vieții, cu toate că s-a dovedit ca îmbunătățeste PFS. In plus, terapia de întreținere nu s-a dovedit a fi superioară terapiei ulterioare, care este inițiată la aparitia bolii in progresie.

Terapia de întreținere Comutata

Terapia de întreținere comutata este o recomandare de categoria 2B pentru NCCN; pentru NSCLC cu celule scuamoase, toate terapiile de întreținere sunt o recomandare de categoria 2B.

1.Terapia de intretinere comutata  cu pemetrexed este recomandata (categoria 2B), la pacienții cu NSCLC cu celule non-scuamoase și test negativ sau necunoscut pentru ALK sau rearanjamente ROS1, mutații EGFR actionabile, sau expresia PD-L1.

Pemetrexed 500 mg/m2 iv la fiecare 21 zile (histologie non-scuamoasa)

2.Terapia de mentinere comutata cu docetaxel este o recomandare de categoria 2B pentru pacienții cu carcinom cu celule scuamoase.

Docetaxel 75 mg/m2 IV la fiecare 21 zile

TERAPII DIRECTIONATE, TINTITE

Terapii specifice tintite sunt disponibile pentru tratamentul NSCLC avansat.

Recomandările de tratament pentru tumorile cu receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) pozitiv imunohistochimic sunt următoarele:

Osimertinib, Erlotinib, Afatinib, Gefitinib si Dacotinib sunt aprobate de US Food and Drug Administration (FDA) pentru tratamentul de prima linie al NSCLC metastatic la pacientii ale caror tumori au deletii exon 19 EGFR sau mutații de substitutie exonul 21(L858R) EGFR, detectate de un test aprobat de FDA.

ITK CARE INHIBA MUTATII EGFR SENSIBILIZANTE

 Deletii EGFR Exon 19 sau mutaii L858R

• Linia I-a de terapie

Afatinib

Erlotinib

Dacomitinib

Gefitinib

Osimertinib

Erlotinib + ramucirumab

Erlotinib + bevacizumab (nonsquamous)

• Terapie ulterioara

Osimertinib

Mutatii EGFR S768I, L861Q, and/or G719X

Linia I-a de terapie

Afatinib

Erlotinib

Dacomitinib

Gefitinib

Osimertinib

• Terapie ulterioara

Osimertinib

 Mutatii de insertie pozitive EGFR Exon 20

 Terapie ulterioara

Amivantamab-vmjw

Mobocertinib

 Mutatii Pozitive KRAS G12C

• terapie ulterioara

Sotorasib

Osimertinib(Tagrisso cp de 40mg si 80mg)

Osimertinib este un ITK oral care inhibă atât mutațiile sensibilizante la EGFR, cât și mutatia T790M. Osimertinib este un inhibitor de tirozin kinază (TKI). Este un inhibitor ireversibil al EGFR, care exprimă mutațiile sensibilizante (EGFRm) și mutația T790M care determină rezistență la TKI.

Mutațiile sensibilizante ale EGFR includ Exon19 del și L858R, precum și alte mutații mai rare. Ambele mutații sunt asociate cu sensibilitate la ITK EGFR orale cu molecule mici, cum ar fi osimertinib, erlotinib, gefitinib, afatinib și dacomitinib.  Mutatia EGFR T790M este o mutație asociată cu rezistența dobândită la terapia de primă linie cu ITK EGFR și a fost raportata la aproximativ 60% dintre pacienții cu progresie a bolii după răspunsul inițial la ITK EGK.

Majoritatea pacienților cu NSCLC metastatic si mutații EGFR sensibilizante progresează de obicei după aproximativ 9,7 până la 13 luni de tratament cu erlotinib, gefitinib sau afatinib. Datele arată că pacienții care primesc osimertinib ca terapie de primă linie au SFP de aproximativ 19 luni. Fenomenul de exacerbare(flare) poate să apară la unii pacienți care întrerup ITK EGFR. Dacă apare fenomenul de flare, atunci ITK EGFR trebuie reluat.

Se recomandă osimertinib ca opțiune de terapie de primă linie preferată pentru pacienții cu NSCLC metastatic care prezintă mutații EGFR sensibilizante.

Osimertinib este o opțiune recomandată din categoria 1 (preferată) dacă o mutație EGFR este descoperită înainte de administrarea terapiei sistemice de primă linie (de exemplu, pembrolizumab / chimioterapie) și osimertinib este o opțiune de categoria 2A (preferată) dacă se descoperă o mutație EGFR în timpul terapiei sistemice de primă linie. Pentru pacienții care primesc ICI(imunoterapie) de primă linie cu sau fără chimioterapie, medicii oncologi ar trebui să fie conștienți de timpul de înjumătățire lung al ICI și de efectele adverse potențiale atunci când se combină ICI cu osimertinib.

Grupul NCCN NSCLC recomandă osimertinib (categoria 1) ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienții cu NSCLC metastatic EGFR T790M pozitiv care au progresat pe TKI EGFR. Pentru pacienții cu mutații EGFR sensibilizante care progresează în timpul sau după terapia de primă linie cu osimertinib, terapia ulterioară recomandată depinde de progresia asimptomatică sau simptomatică și include: 1) luarea în considerare a terapiei locale (de exemplu, SABR sau intervenție chirurgicală); 2) continuarea osimertinibului; sau 3) un regim de terapie sistemică de primă linie pentru NSCLC metastatic (cum ar fi carboplatină/paclitaxel). Nu există date care să susțină utilizarea erlotinib (cu sau fără ramucirumab sau bevacizumab), gefitinib, afatinib sau dacomitinib după progresia tratamentului de primă linie cu osi-mertinib.

Doza folosita de Osimertinib este 80 mg/zi, PO, o dată pe zi, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Erlotinib(Tarceva, cp 100mg, 150mg),  Gefitinib(cp 250mg)

Erlotinibul este un inhibitor de tirozin kinază a receptorului factorului de creştere epidermal/a receptorului de tip 1 al factorului de creştere epidermal uman (EGFR cunoscut şi sub denumirea de HER1). Datorită blocării căii de semnalizare intracelulară,  proliferarea celulelor este oprită şi moartea celulelor este indusă prin calea intrinsecă apoptotică.

Gefitinib este o moleculă de dimensiuni mici cu rol de inhibitor selectiv a tirozinkinazei receptorului factorului de creştere epidermal uman şi este un tratament eficient pentru pacienţii cu tumori care exprimă mutaţii ale tirozinkinazei EGRF, indiferent de linia terapeutică.

Se recomandă erlotinib și gefitinib ca opțiuni de terapie de primă linie la pacienții cu NSCLC metastazat nonscuamos care au mutații EGFR sensibilizante active (indiferent de PS-ul lor) pe baza studiilor și a aprobărilor FDA. Erlotinib și gefitinib sunt opțiuni de categoria 1 (alte recomandări) dacă se descoperă o mutație EGFR înainte de a se administra terapie sistemică de primă linie (de exemplu, pembrolizumab/chimioterapie) și sunt opțiuni de categoria 2A dacă se descoperă o mutație EGFR în timpul terapiei sistemice de primă linie. NCCN NSCLC a stratificat regimurile de terapie sistemică și a decis că erlotinib și gefitinib sunt „alte opțiuni recomandate” pentru pacienții cu NSCLC metastatic pozitiv pentru mutatie EGFR; osimertinib este opțiunea preferată în această sItuatie.

Gefitinib se administreaza in doza de 250mg(1cp)/zi până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Eroltinib se adminstreaza in doza de 150mg/zi(1tb) până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Pacientii care progreseaza pe terapie cu Erlotinib sau Afatinib sau Gefitinib sau Dacotinib se testeaza pentru mutatia T790M.

La Pacientii cu test pozitiv pentru T790M  se recomanda Osimertinib sau continua cu Erlotinib sau Afatinib sau Gefitinib sau Dacotinib

a). La Pacientii cu test pozitiv pentru T790M, asimptomatici se recomanda Osimertinib sau continua cu Erlotinib sau Afatinib sau Gefitinib sau Dacotinib

b). La Pacientii cu test pozitiv pentru T790M, simptomatici cu leziuni cerebrale sau leziuni limitate se recomanda Osimertinib sau continua cu  Erlotinib sau Afatinib sau Gefitinib sau Dacotinib. Se considera terapia definitiva locala(exp SRS-radiochirurgia stereotactica)

c). La pacientii simptomatici cu test pozitiv si leziuni multiple se  recomanda Osimertinib.

Daca se produce progresie la oricare din cele 3 categorii a, b si c se recomanda chimioterapie sistemica de prima linie(cisplatin/pemetrexed, cisplatin/gemcitabine).

Afatinb(Giotrif, cp de 40mg)

Afatinib este un ITK oral de a doua generație care inhibă ireversibil familia de receptori ErbB/HER, inclusiv EGFR și ERBB2. Afatinib este un blocant potent şi selectiv, ireversibil, al familiei ErbB. Afatinib se leagă covalent şi blochează ireversibil semnalizarea de la toţi homo- şi heterodimerii formaţi de membrii familiei ErbB: EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 şi ErbB4.

NCCN NSCLC recomandă afatinib ca opțiune de terapie de primă linie la pacienții cu NSCLC metastazat nonscuamous care au mutații EGFR sensibilizante pe baza studiului clinic și a aprobării FDA.

Afatinib este o opțiune de categoria 1 dacă se descoperă o mutație EGFR înainte de a se administra terapie sistemică de primă linie (de exemplu, pembrolizumab/chimioterapie).

Afatinib este o opțiune de categoria 2A dacă se descoperă o mutație EGFR în timpul terapiei sistemice de primă linie.

NCCN NSCLC a stratificat regimurile de terapie sistemică și a decis că afatinibul este o opțiune „recomandată”; osimertinib este opțiunea preferată în această situatie. NCCN nu prevăd că afatinibul este mai eficient decât gefitinibul. Afatinib este evaluat ca mai puțin sigur decât erlotinib sau gefitinib.

Doza recomandata este de 40mg/zi până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Dacomitinib(Vizimpro, cp 45mg)

La fel ca afatinib, dacomitinib este o a doua generație de ITK oral care inhibă ireversibil receptorii ErbB / HER, inclusiv EGFR, HER1, HER2 și HER4. Dacomitinib este un pan-inhibitor al receptorului uman pentru factorul de creștere epidermal (HER) (EGFR/HER1, HER2 și HER4), cu activitate împotriva EGFR mutant, având deleții ale exonului 19 sau substituția L858R la nivelul exonului 21. Dacomitinib se leagă selectiv și ireversibil de țintele sale din familia HER oferind astfel o inhibiție prelungită.

Se recomandă dacomitinib ca opțiune de tratament de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic EGFR sensibilizant pozitiv pe baza datelor din studiile clinice și aprobarea FDA. Dacomitinib este o opțiune de categoria 1 (altele recomandate) dacă se descoperă o mutație EGFR înainte de a administra terapie sistemică de primă linie (de exemplu, pembrolizumab/chimioterapie); dacomitinib este o opțiune de categoria 2A dacă se descoperă o mutație EGFR în timpul terapiei sistemice de primă linie. NCCN a stratificat regimurile de terapie sistemică și a decis că dacomitinib este o alta opțiune „recomandată”; osimertinib este opțiunea preferată în această situatie.

Doza recomandata este de 45 mg/zi odata până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Erlotinib+Ramucirumab

Receptorul 2 pentru factorul de creştere a endoteliului vascular (VEGF) este mediatorul principal al angiogenezei induse de VEGF. Ramucirumab este un anticorp uman cu acţiune ţintită împotriva receptorului 2 pentru VEGF şi blochează legarea VEGF-A, VEGF-C şi VEGF-D. În consecinţă, ramucirumab inhibă activarea stimulată de ligand a receptorului 2 pentru VEGF şi a componentelor de semnalizare în aval ale acestuia, inclusiv protein kinazele p44/p42 activate de mitogen, neutralizând proliferarea şi migrarea indusă de ligand a celulelor endoteliale umane.

Daca progreseaza pe  Erlotinib (±Ramucirumab or Bevacizumab), Afatinib, Gefitinib sau Dacomitinib si daca T790M este negativa se recomanda erlotinib + Ramucirumab sau Erlotinib+Bevacizumab

(daca T790M negativa)

Premedicatia este necesara

Zilele 1-28: Erlotinib 150mg oral odata /zi, zilnic

Repeta ciclul la 4 saptamani, cu:

Ziua 1: Ramucirumab 10mg/kg IV in 60 minute

Repeta ciclul la 2 saptamani

Erlotinib+Bevacizumab

Bevacizumab se leagă de factorul de creştere endotelio vascular (FCEV), factorul cheie al vasculogenezei şi angiogenezei şi în consecinţă, inhibă legarea FCEV de receptorii săi R FCEV1 şi R FCEV2, la suprafaţa celulelor endoteliale. Neutralizarea activităţii biologice a FCEV determină regresia vascularizării tumorilor, normalizează vascularizaţia tumorală rămasă şi inhibă formarea unei noi vascularizaţii tumorale inhibând astfel creşterea tumorală.

Daca progreseaza pe  Erlotinib (±Ramucirumab or Bevacizumab), Afatinib, Gefitinib sau Dacomitinib si daca T790M este negativse recomanda Erlotinib + Bevacizumab

Erlotinib + Bevacizumab

(daca T790M negativ)

Zilele 1-28: Erlotinib 150mg oral, zilnic odata pe zi

Repeta ciclul la 4 saptamani, cu:

Ziua 1: Bevacizumab 15mg/kg IV

Repeta ciclul la  3 saptamani

Mutatii de insertie pozitive EGFR Exon 20

 Subsequent therapy

Amivantamab-vmjw

Mobocertinib

Amivantamab

Amivantamab-vmjw este un anticorp uman bispecific pentru receptorii  EGFR și MET care ocolește rezistența la EGFR TKI și are activitatea imuno-celulara directionata.  Se recomandă amivantamab ca terapie ulterioara pentru pacienții NSCLC metastatic cu mutație de inserție exon 20 EGFR pozitiv și progresia bolii la sau după terapia sistemica inițiala. Dacă pacienţii au progresia bolii pe amivantamab, atunci se recomandă fie mobocertinib, fie opțiuni ulterioare de terapie sistemică (de exemplu, paclitaxel legat de albumină).

Amivantamab-vmjw

Premedicatia este necesara

Daca greutatea este< 80kg:

ziua 1: Amivantamab-vmjw 350mg IV urmat de:

ziua 2: Amivantamab-vmjw 700mg IV urmat de:

zilele 8,15,22: Amivantamab-vmjw 1.050mg IV

se administreaza un ciclu la 4 saptamani urmat de:

Zilele 1,15: Amivantamab-vmjw 1.050mg IV

Repeta ciclul la 4 saptamani (incepand cu ciclul 2)

sau

Daca greutatea este ≥80kg:

Day 1: Amivantamab-vmjw 350mg IV followed by:

Day 2: Amivantamab-vmjw 1.050mg IV followed by:

Days 8,15,22: Amivantamab-vmjw 1.400mg IV

Se administreaza un ciclu de 4 saptamani urmat de:

Zilele 1,15: Amivantamab-vmjw 1.400mg IV

Repeta ciclul la 4 saptamani(incepand cu Ciclul 2).

Mobocertinib

Mobocertinib este un TKI oral care inhibă selectiv diverse mutații de inserție ale exonului 20 ERBB2 (HER2) si EGFR

Panelul NCCN NSCLC recomandă mobocertinib ca un ulterior ca opțiune de terapie pentru pacienții cu NSCLC metastatic si inserție pozitivă a exonului 20 EGFR

și progresia bolii la sau după terapia sistemica inițiala.

Dacă pacienții au progresia bolii pe mobocertinib, atunci se recomandă fie amivantamab, fie opțiuni ulterioare de terapie sistemică (de exemplu,

paclitaxel legat de albumină).

Mobocertinib

Zilele 1-28: Mobocertinib 160mg oral odata pe zi

Repeta ciclul la 4 saptamani

Mutatii Pozitive KRAS G12C

• terapie ulterioara

Sotorasib

Sotorasib este un TKI oral care inhibă mutațiile KRAS p.G12C la pacienți cu NSCLC metastatic care au fost tratați anterior cu scheme de chimioterapie combinată (± imunoterapie). Un studiu de faza 2 a evaluat sotorasib ca terapie ulterioară la 126 de pacienți care au primit anterior chimioterapie pe bază de platină (± imunoterapie). Supraviețuirea globală mediană a fost de 12,5 luni. Rata de răspuns a fost de 37,1% . Se recomandă sotorasib ca terapie ulterioară pentru pacienții selectați cu NSCLC metastatic și mutatii KRAS p.G12C care au progresia bolii după tratamentul cu chimioterapie pe bază de platină (± imunoterapie). Cu toate acestea, receptivitatea la sotorasib nu a fost evaluata pentru alte mutații in afara de KRAS G12C.

Sotorasib

Zilele 1-28: Sotorasib 960mg oral odata pe zi

Repeta ciclul la 4 saptamani

Continuarea terapiei țintite după progresia pe terapia tintita inițiala

Pacienții pot continua să beneficieze de ITK EGFR sau inhibitori ALK după progresia bolii la terapia de primă linie; întreruperea acestor ITK duce la o progresie mai rapidă a bolii (simptome, dimensiunea tumorii, aviditatea FDG la scanarea PET) care se numește fenomen „flare”. Această strategie reflectă experiența în alte tipuri de cancer dependente de mutatii oncogene, cum ar fi inhibitorii ALK . După dezvoltarea rezistenței dobândite la pacienții cu adenocarcinom pulmonar și mutații sensibilizante ale EGFR, erlotinib, gefitinib, afatinib, dacomitinib sau osimertinib pot continua, dar osimertinibul ca terapie de linia a doua este, de asemenea, o opțiune pentru pacienții selectați; trebuie luată în considerare terapia locală (de exemplu, SRS in metastaze cerebrale sau alte sedii, SABR pentru boala toracică).

Datele acumulate sugerează modul în care cancerele devin rezistente la inhibitorii EGFR. Cel mai comun mecanism cunoscut este achiziționarea mutatiei T790M (care este o mutație secundară în exonul 20 EGFR), care face ca kinaza să fie rezistentă la erlotinib, gefitinib, dacomitinib sau afatinib.

Prin urmare, dacă pacienții sunt T790M pozitivi, se recomandă osimertinib (categoria 1) și erlotinib, gefitinib, dacomitinib sau afatinib sunt întrerupți.

Amplificarea oncogenei MET este un alt mecanism de rezistență validat. Pentru a depăși rezistența, EGFR trebuie totuși inhibat. În cazul amplificării MET, la inhibitorul EGFR trebuie adăugați noi inhibitori; Inhibarea EGFR este încă necesară pentru a induce remisia. Mai mult, datele arată că atunci când cancerele încep să progreseze, care odată erau sensibile la inhibitorii EGFR, întreruperea TKI EGFR poate duce la o progresie mult mai accelerată a cancerului. Astfel, continuarea TKI EGFR este benefică la mulți pacienți chiar și după dezvolta rezistență la TKI EGFR

NCCN NSCLC recomandă continuarea erlotinib, gefitinib, afatinib, dacomitinib sau osimertinib și luarea în considerare a tratamentului local la pacienții cu progresie asimptomatică; cu toate acestea, tratamentul variază la pacienții cu progresie simptomatică.

Se recomandă Osimertinib (categoria 1) pentru pacienții cu metastaze cerebrale simptomatice și T790M care au progresat pe erlotinib, gefitinib, dacomitinib sau afatinib.

O altă opțiune este continuarea utilizării erlotinib, gefitinib, dacomitinib sau afatinib pentru acești pacienți cu metastaze cerebrale simptomatice; se poate adăuga terapie suplimentară (de exemplu, terapie locală, terapie sistemică).

Opțiunile de chimioterapie sistemică de primă linie(Cisplatin /pemetrexed, carboplatin/paclitaxel) sunt recomandate pacienților cu leziuni simptomatice multiple care sunt negative pentru T790M;

Se recomandă osimertinib (categoria 1) ca terapie ulterioară pentru pacienții pozitivi pentru T790M care au progresat pe erlotinib, gefitinib, dacomitinib sau afatinib.

După progresia pe osimertinib se recomnda:

-pacienții cu mutații EGFR sensibilizante pot continua să beneficieze de osimertinib;

-luarea în considerare a terapiei locale (de exemplu, SABR sau intervenție chirurgicală); sau

-un regim de terapie sistemică de primă linie pentru NSCLC metastatic (cum ar fi carboplatină/paclitaxel).

Nu există date care să susțină utilizarea erlotinib (cu sau fără ramucirumab sau bevacizumab), gefitinib, afatinib sau dacomitinib după progresia bolii la tratamentul de primă linie cu osimertinib.

După progresia pe alectinib, brigatinib, crizotinib sau ceritinib, pacienții cu fuziuni ALK pot continua  să obțină beneficii de la acești agenți; sunt recomandate și alte opțiuni(terapie local, chimoterapie sistemica.

ITK CARE INHIBA REARANJAMENTE ALK si ROS1

ALK Rearrangement Pozitiv

• Erapie de linia I a

Alectinib

Brigatinib

Ceritinib

Crizotinib

Lorlatinib

• Terapie ulterioara

Alectinib

Brigatinib

Ceritinib

Lorlatinib

Rearanjamente Pozitive ROS1

• terapie de linia I a

Ceritinib

Crizotinib

Entrectinib

• Terapie ulterioara

Lorlatinib

Entrectinib

Alectinib (Alecensa, cp de 150mg)

Alectinib este un ITK oral care inhibă rearanjările ALK și RET (cunoscute și ca fuziuni), dar nu fuziunile ROS1. Alectinib este un inhibitor puternic şi cu selectivitate înaltă al tirozin kinazelor ALK şi rearanjate în timpul transfecţiei (rearranged during transfection) (RET). În studiile pre-clinice, inhibarea activităţii tirozin kinazei ALK a dus la blocarea căilor de semnalizare intracelulară şi la inducerea morţii celulelor tumorale (apoptoză).

Terapia de prima linie

Studiul ALEX, un studiu randomizat de fază 3, a evaluat terapia de primă linie cu alectinib versus crizotinib la pacienții cu NSCLC avansat ALK-pozitiv, inclusiv la cei cu boală SNC asimptomatică. Progresia bolii sau decesul au apărut la mai puțini pacienți care au primit alectinib (41%) in comparație cu crizotinib (68%). SFP a fost semnificativ crescută cu alectinib (68,4%) comparativ cu crizotinib (48,7%). PFS mediana nu a fost atins pentru alectinib ( 17,7 – neatins) în comparație cu crizotinib la 11,1 luni

NCCN recomandă alectinib ca opțiune de terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic ALK  pozitiv  pe baza datelor studiilor clinice și aprobării FDA. Membrii grupului au votat că alectinibul este opțiunea de terapie de primă linie preferată pentru pacienții cu NSCLC metastatic care  au NSCLC metastatic ALK-pozitiv pe baza acestor studii.

Alectinib este o opțiune din categoria 1 (preferată) dacă se descoperă o rearanjare ALK înainte de a se administra o terapie sistemică de primă linie (de exemplu, pembrolizumab plus chimioterapie); alectinib este o opțiune din categoria 2A (preferată) dacă se descoperă o rearanjare ALK în timpul primei linii sistemice terapie.

Brigatinib, ceritinib și crizotinib sunt, de asemenea, recomandate ca opțiuni de terapie de primă linie la pacienții cu NSCLC ALK-pozitiv.

Panelul NCCN NSCLC  a stratificat regimurile de terapie de primă linie și a decis că alectinib, brigatinib și lorlatinib sunt toate terapie de primă linie preferată pentru pacienții cu NSCLC metastatic ALK-pozitiv. Ceritinib este o opțiune „altele recomandate”, în timp ce crizotinibul este util în anumite cazuri circumstanțiale.

Terapia ulterioară

Grupul NCCN NSCLC recomandă alectinib ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienții cu NSCLC ALK-pozitiv care au progresat după crizotinib.Pacienții care nu tolerează crizotinib pot fi trecuți la alectinib, ceritinib sau brigatinib ( dacă nu a fost administrat anterior).

Doza recomandată de Alectinib (Alecensa) este de 600 mg (patru capsule de 150 mg) administrată de două ori pe zi, împreună cu alimente (doză zilnică totală de 1200 mg) pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Crizotinib (Xalkori cp de 200mg, 250mg)

Crizotinibul inhibă fuziunile ALK, fuziunile ROS1 și unele tirozin kinaze MET (amplificare MET la nivel înalt sau mutație saltanta METexon 14); este aprobat de FDA pentru pacienții cu NSCLC metastatic care au fuziuni ale genelor ALK (adică boală ALK-pozitivă) sau fuziuni ROS1.

NCCN NSCLC recomandă 5 agenți pentru pacienții cu NSCLC metastatic ALK-pozitiv – alectinib, crizotinib, brigatinib, lorlatinib și ceritinib – pe baza datelor studiilor clinice și aprobărilor FDA.

Pacienții care nu tolerează crizotinibul pot fi trecuți la alectinib, ceritinib sau brigatinib (dacă nu au fost administrate anterior), cu excepția cazului în care a apărut un efect secundar advers care necesită întreruperea tratamentului (de exemplu, pneumonită).

Alectinib este opțiunea preferată de terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic pozitiv ALK; brigatinib și ceritinib sunt „alte opțiuni recomandate” pentru NSCLC metastatic pozitiv ALK, iar Crizotinibul se utilizeaza in anumite circumstante. Crizotinib poate fi, de asemenea, continuat pentru pacienții cu fuziuni ALK care au progresat pe crizotinib, în funcție de tipul de progresie.

NCCN NSCLC recomandă crizotinib și entrectinib (ambii sunt preferați) pentru pacienții cu NSCLC metastatic pozitiv ROS1 pe baza datelor studiilor și a aprobărilor FDA. Alectinib si ceritinib nu sunt eficiente la pacienții cu rearanjamente ROS1 a căror boala devine rezistenta la crizotinib.

Doza recomandata de Crizotinib este de 250 mg de două ori pe zi PO până la progresia bolii toxicitate inacceptabilă.

Ceritinib (Zykadia, cp 150mg)

Ceritinib este un ITK oral care inhibă fuziunile ALK și ROS1. Ceritinib este un inhibitor extrem de selectiv şi potent al ALK, cu administrare orală. Ceritinib inhibă

autofosforilarea ALK, fosforilarea mediată de ALK a proteinelor de semnalizare downstream şi proliferarea celulelor canceroase dependente de ALK, atât in vitro, cât şi in vivo.

Grupul NCCN NSCLC recomandă ceritinib ca opțiune de terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic ALK-pozitiv pe baza datelor studiilor clinice și a aprobării FDA. Ceritinib este o opțiune de categoria 1 (altele recomandate) dacă se descoperă o rearanjare ALK înainte de a administra terapie sistemică de primă linie (de exemplu, pembrolizumab / chimioterapie); ceritinib este o opțiune de categoria 2A dacă se descoperă o rearanjare ALK în timpul terapiei sistemice de primă linie.

NCCN NSCLC a stratificat schemele de terapie de primă linie și a decis că ceritinibul și brigatinibul sunt „alte opțiuni recomandate” pentru pacienții cu NSCLC metastatic ALK-pozitiv; alectinib este opțiunea de terapie de primă linie preferată pentru NSCLC metastatic pozitiv ALK. Se considera ca crizotinibul este util în anumite circumstanțe.

Doza recomandată de Zykadia este 450 mg administrată oral, zilnic, împreună cu alimente, în acelaşi moment al zile.

Brigatinib (Alunbrig, cp 90mg si 180 mg)

Brigatinib este un TKI oral care inhibă fuziunile ALK. Brigatinibul este un inhibitor de tirozin-kinază care vizează ALK, oncogena c-ros 1 (ROS1) și

receptorul 1 al factorului de creștere pseudoinsulinic (IGF1R). În analizele in vitro și in vivo, brigatinibul a inhibat autofosforilarea ALK și fosforilarea mediată de ALK a proteinei STAT3 de semnalizare în aval.

Se recomandă brigatinib ca terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC ALK-pozitiv pe baza datelor din studiile clinice și aprobarea FDA. Alte opțiuni de terapie de primă linie includ alectinib, ceritinib, crizotinib și lorlatinib pentru pacienții cu NSCLC ALK-pozitiv.

Doza inițială recomandată de Alunbrig este 90 mg o dată pe zi în primele 7 zile, apoi 180 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie să continue atât timp cât se observă beneficii clinice.

Se recomandă brigatinib ca terapie ulterioară  pentru pacienții cu NSCLC ALK-pozitiv și progresia bolii după crizotinib pe baza datelor din studiile clinice și a aprobării FDA. Pacienți cu administrare de brigatinib trebuie monitorizati cu atenție pentru simptome respiratorii, în special în prima săptămână de tratament. Pacienții care fac nu tolerează crizotinib poate fi schimbat cu alectinib, brigatinib, ceritinib sau lorlatinib.

Lorlatinib (Lorviqua cp 100mg)

Lorlatinib este un ITK oral de a treia generație care vizează tirozin kinazele ALK și ROS1 și are o penetrare bună a SNC; inhibă o gamă largă de mutații de rezistență ALK care se dezvoltă după tratamentul cu inhibitori ALK de prima și a doua generație.  Lorlatinib este un inhibitor selectiv al adenozin trifosfat (ATP), inhibitor competitiv al tirozinkinazelor ALK și oncogena c-ros 1 (ROS1). Două dintre mutațiile ALK, G1202R și I1171T, sunt cunoscute a conferi rezistență la alectinib, brigatinib, ceritinib și crizotinib. Lorlatinib a demonstrat o activitate antitumorală pronunțată la pacientii cu aceste mutatii.

Se recomandă lorlatinib ca terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic ALK-pozitiv pe baza datelor clinice din studii și aprobarea FDA. Alectinib, brigatinib, ceritinib și crizotinib sunt de asemenea  recomandate ca opțiuni de terapie de primă linie la pacienții cu NSCLC metastatic ALK-pozitiv. Dacă nu s-a administrat anterior, lorlatinib este recomandat și ca terapie ulterioară pentru NSCLC metastatic ALK-pozitiv după progresia pe crizotinib urmată de progresia fie pe alectinib, brigatinib sau ceritinib.

Doza recomandată este de 100 mg lorlatinib, administrată pe cale orală, o dată pe zi.

Tratamentul cu lorlatinib este recomandat cât timp pacientul înregistrează un beneficiu clinic de pe urma tratamentului, fără toxicitate inacceptabilă.

Entrectinib [Rozlytrek(capsule 100mg si 200mg)]

Entrectinib este un TKI oral care inhibă mai multe tirozin kinaze, inclusiv ROS1 și TRK. Entrectinib este un inhibitor al receptorului trompomiozin tirozin-kinazelor TRKA, TRKB și TRKC (codate de genele receptorului tirozin-kinazei neurotrofice [NTRK], NTRK1, NTRK2 și, respectiv, NTRK3) al tirozin-protein-kinazei proto-oncogene ROS (ROS1) și al limfom-kinazei anaplazice (ALK). Entrectinib a demonstrat inhibarea in vitro și in vivo a liniilor celulare canceroase în care se găsesc genele de fuziune NTRK, ROS1 și ALK.

Panelul NCCN NSCLC recomandă entrectinib ca terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic ROS1-pozitiv (de preferat). Panelul NCCN a clarificat că entrectinib este recomandat ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienții cu NSCLC metastatic ROS1-pozitiv și progresia bolii cu metastaze cerebrale pe crizotinib sau ceritinib. Se recomandă şi terapia ulterioară cu lorlatinib pentru pacienti selectați cu NSCLC metastatic ROS1-pozitiv și boală progresiva după tratamentul cu crizotinib, ceritinib sau entrectinib. Panelul  NCCN a stratificat regimurile recomandate pentru pacienți cu NSCLC metastatic ROS1-pozitiv și a decis că entrectinib și crizotinib sunt opțiuni preferate de terapie de primă linie; ceritinib este stratificat ca o opțiune de „altele recomandate”.

Doza recomandată pentru adulți este de 600 mg entrectinib, administrată o dată pe zi.

ITK ORALE CARE INHIBĂ REARANJĂRILE RET

Rearanjamente RET Pozitive

• Terapie de Linia I a /Terapie ulterioara

Selpercatinib

Pralsetinib

Cabozantinib

Cabozantinib ( CABOMETYX 60 mg, 40 mg, 20mg comprimate filmate)

Cabozantinibul este ITK oral care inhibă rearanjările RET, dar inhibă și alte kinaze. Cabozantinib este o moleculă mică, care inhibă receptorii multipli ai tirozin-kinazei (RTK) implicați în creșterea tumorală și angiogeneză, remodelarea osoasă patologică, rezistența la medicament și progresia metastatică a cancerului. Cabozantinib a demonstrat o inhibare dependentă de doză a creșterii tumorale, regresiei tumorale și/sau a inhibat metastazele într-o varietate largă de modele tumorale în experiența preclinică.

NCCN NSCLC recomandă cabozantinibul ca terapie de primă linie sau opțiune de terapie ulterioară pentru  NSCLC metastatic pozitiv pentru rearanjarea RET. Cabozantinib poate fi utilizat ca opțiune de terapie ulterioară dacă pralsetinib, selpercatinib sau cabozantinib nu a fost administrat anterior ca terapie de primă linie pentru NSCLC metastatic pozitiv cu rearanjamente RET.

Doza recomandata de Cabozantinib este de 60mg oral odata pe zi

Pralsetinib (GAVRETO capsule100 mg)

Pralsetinib este un TKI oral care inhibă selectiv rearanjamentele RET. Pralsetinib este un inhibitor potent al protein kinazei, care ţinteşte selectiv fuziunile genei RET (KIF5B-RET şi CCDC6-RET). În NSCLC, fuziunile RET sunt principalele modificări cu potenţial oncogen

Panelul NCCN NSCLC recomandă pralsetinib ca opțiune de terapie de primă linie sau ulterioară(de preferat) pentru pacienții cu NSCLC metastatic care sunt pozitivi pentru rearanjamente RET. Pralsetinib poate fi utilizat ca o opțiune de terapie ulterioară pentru pacienții cu NSCLC metastatic pozitiv si rearanjare RET,  dacă pralsetinib, selpercatinib sau cabozantinib nu au fost administrate anterior ca terapie de primă linie.

Doza recomandata de Pralsetinib este de 400mg oral odata pe zi.

 Selpercatinib (Retsevmo 40 mg si 80mg capsule tari)

Selpercatinib este un TKI oral care inhibă selectiv rearanjamentele RET. Selpercatinib este un inhibitor puternic şi înalt selectiv al receptorului tirozin kinazic codificat de gena RET (rearranged during transfection, rearanjată în timpul transfecţiei). Selpercatinib a inhibat RET de tip sălbatic şi numeroase izoforme RET cu mutaţii, precum şi VEGFR1 şi VEGFR3.

Panelul NCCN NSCLC recomandă selpercatinib ca primă linie sau terapie ulterioară (de preferință) pentru pacienții cu NSCLC metastatic care sunt pozitivi pentru rearanjamente RET. Selpercatinib poate fi utilizat ca terapie ulterioară pentru pacienții cu NSCLC metastatic cu rearanjamente RET pozitive dacă selpercatinib, pralsetinib sau cabozantinib nu au fost administrate anterior ca

terapie de primă linie. Panelului NCCN NSCLC a decis că selpercatinib și pralsetinib sunt preferate in terapia de prima linie sau ulterioare. Panelul a decis că

cabozantinib este util în anumite circumstanțe. Selpercatinib, pralsetinib sau cabozantinib pot fi utilizate ca opțiuni de terapie ulterioară dacă nu au fost administrate anterior ca terapie de primă linie pentru NSCLC metastatic pozitiv cu rearanjamente RET.  Regimuri de terapie sistemică (alte regimuri recomandate) sunt de asemenea recomandate ca primă linie de terapie pentru pacienții cu NSCLC metastatic care sunt pozitivi pentru rearanjamente RET; aceste regimuri sistemice includ dublete de platină, (de exemplu, carboplatin plus [pemetrexed sau paclitaxel]). Aceste dublete de platină pot fi utilizate ca opțiuni de terapie ulterioară pentru pacienții cu boală progresiva pe pralsetinib, selpercatinib sau cabozantinib.

Doza recomandata de Selpercatinib  este de 160mg X 2/zi oral

Pralsetinib

Zilele 1-28: Pralsetinib 400mg oral odata pe zi.

Repeta ciclul la  4 saptamani

Selpercatinib

Daca G <50kg:

Zilele 1-28: Selpercatinib 120mg oral X 2 /zi

Repeta ciclul la 4 saptamani

sau

Daca  G ≥50kg:

Zilele 1-28: Selpercatinib 160mg oral X 2 /zi

Repeta ciclul la 4 saptamani

Cabozantinib

Zilele 1-28: Cabozantinib 60mg oral odata pe zi

Repeta ciclul la 4 saptamani

ITK ORALE CARE INHIBĂ MUTAȚIILE  BRAF

 Dabrafenib(Tafinlar cp 75mg) și Trametinib(Mekinist cp 0,5mg si 2mg)

Dabrafenib și trametinib inhibă kinazele în calea RAS / RAF / MEK / ERK. Dabrafenib inhibă BRAF care conține mutații V600E; trametinib inhibă MEK 1/2, care este în aval de semnalizarea BRAF.

NCCN NSCLC recomandă terapia combinată cu dabrafenib / trametinib ca terapie de primă linie preferată pentru pacienții cu mutații metastatice NSCLC și BRAF V600E pe baza acestor studii și a aprobării FDA Terapia cu un singur agent cu dabrafenib sau vemurafenib este, de asemenea, o opțiune (altele recomandate) pentru pacienții cu mutații BRAF V600E care nu tolerează terapia combinată cu dabrafenib/trametinib ).

NCCN NSCLC Panel a stratificat regimurile de terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic si mutație BRAF V600E pozitivă și a decis că: 1) dabrafenib/trametinib este opțiunea preferată; 2) dabrafenib sau vemurafenib sunt „alte opțiuni recomandate”; și 3) alte regimuri de terapie sistemică (de exemplu, carboplatină / paclitaxel) sunt utile în anumite circumstanțe. Dacă pacienții cu mutații BRAF V600E nu au primit dabrafenib / trametinib ca tratament de primă linie și au progresat după regimuri de terapie sistemică de primă linie (de exemplu, carboplatină / paclitaxel), atunci se recomanda recomandă dabrafenib/trametinib ca terapie ulterioară.

 Doza recomandată de dabrafenib, administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib, este de 150 mg (două capsule de 75 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 300 mg).

Doza recomandată de trametinib, administrat în asociere cu dabrafenib, este de 2 mg o dată pe zi.

Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai prezintă beneficii terapeutice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.

Dabrafenib + Trametinib

zilele 1-28: Dabrafenib 150mg oral X 2/zi

Zilele 1-28: Trametinib 2mg oral odata pe zi

Repeta ciclul la  4 saptamani

ITK ORALE CARE INHIBĂ MUTAȚIA EXON 14 omis

• Terapie de linia I a /Terapie ulterioara

Capmatinib

Crizotinib

Tepotinib

Capmatinib(Tabrecta 150mg si 200mg) si Crizotinib(Xalkori cp de 200mg, 250mg)

Capmatinib este un TKI oral care inhibă selectiv modificările genomice ale MET. Modificările genomice ale driverului oncogen MET includ mutații omise METexon 14, amplificarea numarului de copii ale genei MET(GCN) și supraexprimarea proteinei MET.

NCCN NSCLC recomandă capmatinib fie ca terapie de primă linie, fie ca opțiune de terapie ulterioară (categoria 2A; preferată) pentru pacienții cu NSCLC metastatic care sunt pozitivi pentru mutatia METexon14 pe baza datelor preliminare și aprobarea FDA. Capmatinib poate fi utilizat ca terapie ulterioară dacă acesta sau crizotinibul nu au fost administrate anterior ca terapie de primă linie pentru NSCLC metastatic pozitiv cu mutație METexon14.

Grupul a decis că crizotinibul este util în anumite circumstanțe, fie ca terapie de primă linie, fie ca opțiune ulterioară de terapie pentru NSCLC metastatică pozitivă pentru mutatie METexon14.

Doza recomandata de Capmatinib(Tabrecta) este de 400mg(2cp) de 2 ori/zi cu sau fara alimente.

Doza recomandata de Crizotinib este de 250 mg de două ori pe zi PO până la progresia bolii toxicitate inacceptabilă.

Tepotinib este un TKI oral care inhibă selectiv mutatii METex14 și amplificare MET de nivel înalt. Panelul NCCN NSCLC recomandă tepotinib fie ca primă linie, fie opțiunea de terapie ulterioară (de preferință) pentru pacienții eligibili cu NSCLC metastatic care sunt pozitivi pentru mutatii METex14 omise. Tepotinibul poate fi utilizat ca opțiune de terapie ulterioară pentru NSCLC metastatic cu mutatie METex14 pozitive dacă tepotinib, capmatinib sau crizotinib nu au fost anterior administrate ca terapie de primă linie. Panelul NCCN NSCLC a decis că tepotinib și capmatinib sunt terapie de primă linie preferată sau opțiuni de terapie ulterioara la pacientii cu NSCLC metastatic care sunt pozitivi pentru mutatii METex14 omise. Pentru actualizarea din 2022 (versiunea 1), panelul NCCN NSCLC a adăugat tepotinib pentru pacienții cu NSCLC avansat și amplificare MET de nivel înalt pe baza datelor preliminare; capmatinib și crizotinib sunt de asemenea opțiunile recomandate în această situatie.

Tepotinib

Zilele 1-28: Tepotinib 450 mg oral odata pe zi

Repeta ciclul la  4 saptamani

FUZIUNE GENICA POZITIVA NTRK1/2/3

• Terapie de Linia Ia /Terapie ulterioara

Larotrectinib

Entrectinib

Entrectinib (Rozlytrek(capsule 100mg si 200mg)

Entrectinib este un TKI oral care inhibă mai multe tirozin kinaze, inclusiv ROS1 și TRK. Entrectinib este un inhibitor al receptorului trompomiozin tirozin-kinazelor TRKA, TRKB și TRKC (codate de genele receptorului tirozin-kinazei neurotrofice [NTRK], NTRK1, NTRK2 și, respectiv, NTRK3) al tirozin-protein-kinazei proto-oncogene ROS (ROS1) și al limfom-kinazei anaplazice (ALK). Entrectinib a demonstrat inhibarea in vitro și in vivo a liniilor celulare canceroase în care se găsesc genele de fuziune NTRK, ROS1 și ALK. Entrectinib inhibă proteinele de fuziune TRK într-o serie de tumori solide la pacienți tineri și vârstnici cu boală nerezecabilă sau metastatică.

Panelul NCCN NSCLC recomandă entrectinib fie ca primă linie, fie opțiune de terapie ulterioară pentru NSCLC metastatic pozitiv pentru fuziunea genei NTRK1/2/3.  Entrectinib poate fi utilizat ca opțiune de terapie ulterioara dacă larotrectinib sau entrectinib nu au fost administrate anterior ca terapie de primă linie. Panelul NCCN NSCLC a stratificat regimurile recomandate pentru pacienții cu NSCLC metastatic cu fuziune genică NTRK1/2/3 pozitivă și a decis că entrectinib și larotrectinib sunt opțiunile preferate de terapie de primă linie. Regimurile de terapie sistemică sunt, de asemenea recomandate (util în anumite circumstanțe) pacienților cu  fuziuni de gene NTRK1/2/3; aceleași regimuri sistemice inițiale utilizate pentru pot fi utilizați pacienți cu NSCLC metastatic (de exemplu, carboplatină/[pemetrexed sau paclitaxel]).

Doza recomandată pentru adulți este de 600 mg entrectinib, administrată o dată pe zi.

Larotrectinib (VITRAKVI 25 mg si 100 mg capsule)

Larotrectinib este un TKI oral care inhibă proteinele de fuziune TRK într-o gamă diversă de tumori solide la pacienții mai tineri și mai în vârstă cu boală nerezecabilă sau metastatică.  Panelul NCCN NSCLC recomandă larotrectinib fie ca primă linie, fie ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienții cu fuziune a genei NTRK1/2/3 pe baza acestor date. Larotrectinib poate să fie utilizat ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienții cu NSCLC metastatic pozitiv cu gena de fuziune NTRK1/2/3 dacă larotrectinib sau entrectinib nu au fost administrate anterior ca terapie de primă linie. Panelul NCCN  a stratificat opțiunile de terapie sistemică pentru pacienții cu NSCLC metastatic pozitiv pentru fuziunea genei NTRK1/2/3 –și a decis că larotrectinib și entrectinib sunt opțiunile preferate de terapie de primă linie. Alte regimuri de terapie sistemică (de exemplu, carboplatin/[pemetrexed sau paclitaxel]) sunt, de asemenea, recomandate ca opțiuni de terapie de primă linie sau ulterioare și clasificate ca fiind utile în anumite circumstanțe.

Doza recomandată la adulți este larotrectinib 100 mg X 2 /zi, până la progresia bolii sau până la atingerea unui nivel inacceptabil al toxicității.

INHIBITORI AI PUNCTULUI DE CONTROL IMUNITAR

 Terapie Initiala

I-PD-L1 POZITIV (≥50%)ȘI NEGATIVE PENTRU MUTATII ACTIVATOARE(EGFR, ALK, ROS1)

Adenocarcinoma, carcinom cu celule mari, NSCLC NOS

Preferate

• Pembrolizumab (categoria 1) sau
• (Carboplatin or cisplatin) + pemetrexed + pembrolizumab (categoria 1) sau
• Atezolizumab (categoria 1) sau
• Cemiplimab (categoria 1)

Altele recomandate

• Carboplatin + paclitaxel + bevacizumab + atezolizumab (categoria 1) sau
• Carboplatin + albumin-bound paclitaxel + atezolizumab sau
• Nivolumab + ipilimumab + pemetrexed + (carboplatin or cisplatin) (categoria 1)

Utili in anumite crcumstante

• Nivolumab + ipilimumab (categoria 1)

Evaluare:

Raspuns sau boala stabila► TERAPIE DE MENTINERE IN CONTINUARE

• Pembrolizumab (categoria 1)
• Pembrolizumab + pemetrexed (categoria 1)
• Atezolizumab si bevacizumab (categoria 1)
• Atezolizumab
• Nivolumab + ipilimumab (categoria 1)
• Cemiplimab (categoria 1)

Progresia Bolii►TERAPIE SISTEMICA, TERAPIE SISTEMICA ULTERIOARA

Carboplatin/Pemetrexed

Cisplatin /Pemetrexed

Carboplatin/ Paclitaxel

Carboplatin/Docetaxel

PD-L1 POZITIV (≥50%)ȘI NEGATIVE PENTRU MUTATII ACTIVATOARE (EGFR, ALK)

Squamous cell carcinoma

Preferate

• Pembrolizumab (categoria 1) sau
• Carboplatin + (paclitaxel or albuminbound paclitaxel) + pembrolizumab (categoria 1) or
• Atezolizumab (categoria 1) sau
• Cemiplimab-rwlc (categoria 1)

Altele recomandate

• Nivolumab + ipilimumab + paclitaxel + carboplatin (categoria 1)

Utili in anumite crcumstante

• Nivolumab + ipilimumab (categoria 1)

Evaluare:

Raspuns sau boala stabila► TERAPIE DE MENTINERE IN CONTINUARE

• Pembrolizumab (categoria 1)
• Atezolizumab
• Nivolumab + ipilimumab (categoria 1)
• Cemiplimab-rwlc (categoria 1)

Progresia Bolii►TERAPIE SISTEMICA, TERAPIE SISTEMICA ULTERIOARA

Carboplatin/Paclitaxel

Carboplatin/Gemcitabina

II-PD-L1 POZITIV (≥1%–49%) ȘI NEGATIVE PENTRU MUTATII ACTIVATOARE(EGFR, ALK, ROS1)

ADENOCARCINOM, CARCINOM CU CELULE MARI, NSCLC NOS

Preferred

• (Carboplatin or cisplatin) + pemetrexed + pembrolizumab (categoria 1)

Altele recomandate

• Carboplatin + paclitaxel + bevacizumab + atezolizumab (categoria 1) sau
• Carboplatin + albumin-bound paclitaxel + atezolizumab sau
• Nivolumab + ipilimumab + pemetrexed + (carboplatin or cisplatin) (categoria 1)

Utile in anumite crcumstante

• Nivolumab + ipilimumab (category 1) sau
• Pembrolizumab (categoria 2B)

Raspuns sau boala stabila► TERAPIE DE MENTINERE IN CONTINUARE

• Pembrolizumab (categoria 2B)
• Pembrolizumab + pemetrexed (categoria 1)
• Atezolizumab si bevacizumab (categoria 1)
• Atezolizumab
• Nivolumab + ipilimumab (categoria 1)

Progresia Bolii►TERAPIE SISTEMICA, TERAPIE SISTEMICA ULTERIOARA

Carboplatin/Pemetrexed

Cisplatin /Pemetrexed

Carboplatin/ Paclitaxel

Carboplatin/Docetaxel

II-CARCINOM CU CELULE SCUAMOASE

Preferate

• Carboplatin + (paclitaxel or albuminbound paclitaxel) + pembrolizumab (categoria 1)

Altele recomandate

• Nivolumab + ipilimumab + paclitaxel + carboplatin (categoria 1)

Utile in anumite crcumstante

• Nivolumab + ipilimumab (categoria 1) sau
• Pembrolizumab (categoria 2B)

Raspuns sau boala stabila► TERAPIE DE MENTINERE IN CONTINUARE

• Pembrolizumab
• Nivolumab + ipilimumab (categoria 1)

Progresia Bolii►TERAPIE SISTEMICA, TERAPIE SISTEMICA ULTERIOARA

Carboplatin/Paclitaxel

Carboplatin/Gemcitabina

III-PD-L1 POZITIV (<1%) ȘI NEGATIVE PENTRU MUTATII ACTIVATOARE(EGFR, ALK, ROS1)

PS 0-2

Terapie sistemica

-Adenocarcinom, Carcinom cu celule mari, NSCLC NOS (Carboplatin/Pemetrexed; Carboplatin/Docetaxel,)

-Carcinom cu clule scuamoase(Carboplatin/Gemcitabina; Carboplatin/Paclitaxel)

PS 3-4

Terapie de sustinere

Anticorpii ICI(inhibitorii punctului de control imun) umani inhibă receptorul PD-1 sau PD-L1, ceea ce îmbunătățește imunitatea antitumorală. Receptorii PD-1 sunt exprimați pe celulele T citotoxice activate. ICI (cunoscuti și ca agenți imunoterapici sau imuno-oncologici [IO]) sunt asociați cu o întârziere in obtinerea beneficiilor în comparație cu terapie țintită sau chimioterapie citotoxică.  Imunoterapia ca monoterapie  sau regimurile combinate de imunoterapie/chimioterapie nu sunt recomandate dacă pacienții au contraindicații la imunoterapie, care pot include boli autoimune active sau documentate anterior, utilizarea actuală a agenților imunosupresori sau prezența unei oncogene care ar prezice lipsa de beneficii. Nivolumab și pembrolizumab inhibă receptorii PD-1; atezolizumab și durvalumab inhibă PD-L1.

Grupul NCCN NSCLC recomandă (categoria 1) testarea IHC pentru exprimarea PD-L1 înainte de tratamentul de primă linie la toți pacienții cu NSCLC metastatic pe baza eficacității pembrolizumab cu sau fără chimioterapie. În mod ideal, nivelurile de expresie PD-L1 sunt evaluate înainte de terapia de primă linie la pacienții cu NSCLC metastatic, dacă este posibil din punct de vedere clinic. De asemenea, trebuie depuse toate eforturile pentru a evalua variantele de drivere oncogene pentru care sunt disponibile terapii tintite(de exemplu, mutații EGFR, fuziuni ALK).

Este important să se rețina că terapiile tintite sunt recomandate pacienților cu NSCLC metastatic și cu drivere oncogene specifice, independent de nivelurile PD-L1.

Pacienții cu NSCLC metastazat si cu  niveluri de expresie PD-L1 de 1% sau mai mult – dar care au, de asemenea, o variantă moleculară oncogenă care poate fi tintita(de exemplu, EGFR, ALK, ROS1) – ar trebui să primească terapie țintită de primă linie pentru acea oncogenă și nu ICI de prima linie, deoarece terapiile tintite produc rate de răspuns mai mari (de exemplu, osimertinib, 80%) decât ICI (rate de răspuns scăzute) în prima linie, terapia țintită este mai bine tolerată și este puțin probabil ca acești pacienți să răspundă la ICI. Pentru pacienții care primesc ICI de primă linie cu sau fără chimioterapie, medicii oncologi ar trebui să fie conștienți de timpul de înjumătățire lung al ICI și de efectele adverse potențiale atunci când se combină ICI cu osimertinib.

PEMBROLIZUMAB (KEYTRUDA)

 Pembrolizumab (Categoria 1) in monoterapie

Opțiune de terapie de primă linie pentru pacienții eligibili cu NSCLC nonsquamos sau scuamos avansat, niveluri de expresie a PD-L1 ≥ 50%, fără contraindicații pentru inhibitorii PD-1 sau PD-L1 și test negativ pentru mutații driver acționabile. Terapia de întreținere cu pembrolizumab este, de asemenea, o opțiune recomandată în această situatie (categoria 1).

Ziua 1: Pembrolizumab 200mg IV in 30 minute

Repeta ciclul la 3 saptamani pentru 2 ani de terapie

OR

Ziua 1: Pembrolizumab 400mg IV in 30 minute.

Repeta ciclul la 6 saptamani pentru 2 ani de terapie

Imunoterapie plus Chimioterapie

Carboplatin + Pemetrexed + Pembrolizumab (Categoria 1)

Indicatie: NSCLC metastatic nonsquamos, fără contraindicații pentru inhibitorii PD-1 sau PD-L1 și rezultate negative pentru mutațiile driver acționabile, indiferent de nivelurile de expresie ale PD-L1.

Premedicatia este necesara

Ziua : Pembrolizumab 200mg IV in 30 minute, urmat de:

Ziua  1: Pemetrexed 500mg/m2 IV in 10 minute, urmat de:

Ziua 1: Carboplatin AUC 5 IV in  30 minute.

Repeta la 3 saptamani X 4-6 cicluri, urmat de terapie de mentinere cu:

 Ziua 1: Pembrolizumab 200mg IV in 30 minute la 3 saptamani sau

Ziua 1: Pembrolizumab 400mg IV in 30 minute  la 6 saptamani, urmat de:

Ziua 1: Pemetrexed 500mg/m2 IV in 10 minute.

Repeta ciclul la 3 saptamani (Pembrolizumab+pemetrexed) pentru 2 ani sau pana la progresie sau toxicitate inacceptabila urmat de:

 terapie de mentinere cu

 Ziua 1: Pemetrexed 500mg/m2 IV over 10 minutes.

Repeta ciclul la 3 saptamani pana la progresie sau toxicitate inacceptabila

Cisplatin + Pemetrexed + Pembrolizumab (Categoria 1)

Indicatie: NSCLC metastatic nonsquamos, fără contraindicații pentru inhibitorii PD-1 sau PD-L1 și rezultate negative pentru mutațiile driver acționabile, indiferent de nivelurile de expresie ale PD-L1.

Premedicatia este necesara

Ziua : Pembrolizumab 200mg IV in 30 minute, urmat de:

Ziua  1: Pemetrexed 500mg/m2 IV in 10 minute, urmat de:

Ziua 1: Cisplatin 75mg/m2 IV in  120 minute.

Repeta la 3 saptamani X 4-6 cicluri, urmat de terapie de mentinere cu:

 Ziua 1: Pembrolizumab 200mg IV in 30 minute la 3 saptamani sau

Ziua 1: Pembrolizumab 400mg IV in 30 minute  la 6 saptamani, urmat de:

Ziua 1: Pemetrexed 500mg/m2 IV in 10 minute.

Repeta ciclul la 3 saptamani(pembrolizumab+pemetrexed) pentru 2 ani, urmat de:

 terapie de mentinere cu

Ziua 1: Pemetrexed 500mg/m2 IV in 10 minute.

Repeta ciclul la 3 saptamani pana la progresie sau toxicitate inacceptabila

Carboplatin + Paclitaxel + Pembrolizumab (Categoria 1)

NSCLC metastatic cu celule scuamoase, fără contraindicații pentru inhibitorii PD-1 sau PD-L1 și negativ pentru mutațiile driver acționabile, indiferent de nivelul de expresie PD-L1. Nu se recomandă pembrolizumab/cisplatină fie cu paclitaxel, fie legat de albumină paclitaxel, deoarece există mai puține date pentru acest regim.

Premedicatia este necesara

Ziua 1: Pembrolizumab 200mg IV in 30 minute, urmat de:

Ziua 1: Paclitaxel 200mg/m2 IV over 3 ore

Ziua 1: Carboplatin AUC 6 IV over 30 minute.

Repeta la 3 saptamani X 4 cicluri, urmat de terapie de mentinere cu:

Ziua 1: Pembrolizumab 200mg IV in  30 minute.

Mentinere: Repeta ciclul la 3 saptamani timp de 2 ani sau pana la progresie sau toxicitate inacceptabila

sau

Ziua 1: Pembrolizumab 400mg IV in  30 minute

Mentinere: Repeta ciclul la 6 saptamani pentru  24 luni sau pana la progresie sau toxicitate inacceptabila

ATEZOLIZUMAB

Atezolizumab este un anticorp ICI uman care inhibă PD-L1, care îmbunătățește imunitatea antitumorală. Pot apărea evenimente adverse mediate de imunitate la administrarea de atezolizumab. Pentru pacienții cu evenimente adverse mediate de imunitate, corticosteroizii intravenoși in doze mari trebuie administrate pe baza severității reacției. Atezolizumab trebuie, de asemenea, întrerupt definitiv la pacienții cu pneumonită severă sau care pune viața în pericol și trebuie întrerupt pentru alte evenimente adverse severe sau care pun viața în pericol, atunci când este indicat (vezi informațiile de prescriere).

Grupul NCCN NSCLC recomandă regimul ABCP (categoria 1; altele recomandate) ca opțiune de terapie de primă linie pentru pacienții eligibili cu NSCLC metastatic nonscuamos (inclusiv adenocarcinom) pe baza datelor studiilor clinice și a aprobării FDA. Regimul ABCP (de asemenea, cunoscut ca regim cvadruplu) este recomandat ca opțiune de terapie de primă linie pentru pacienții cu rezultate negative ale testelor pentru variantele EGFR, ALK, ROS1, MET exon 14, RET sau BRAF, indiferent de nivelurile de expresie PD-L1. Terapia de întreținere cu atezolizumab și bevacizumab este, de asemenea, recomandată în acest cadru (categoria 1; altă intervenție recomandată).

Atezolizumab-Indicatie

NSCLC metastatic, niveluri PD-L1 de 50% sau mai mult, și rezultate negative ale testelor pentru mutațiile driver acționabile, indiferent de histologie; terapia de întreținere cu atezolizumab este, de asemenea, recomandată în această situatie.

 Ziua 1: Atezolizumab 840mg IV.

Repeta ciclul la 2 saptamani  pana la progresie sau toxicitate inacceptabila

sau

Ziua 1: Atezolizumab 1,200mg IV.

Repeta ciclul la 3 saptamani  pana la progresie sau toxicitate inacceptabila

sau

Ziua 1: Atezolizumab 1,680mg IV.

Repeta ciclul la 4 saptamani pana la progresie sau toxicitate inacceptabila

Carboplatin + Paclitaxel + Bevacizumab + Atezolizumab (Category 1)

NSCLC nonsquamos metastatic (incluzand adenocarcinom), test negativ pentru mutații ale driverului acționabil (de exemplu, ALK, BRAF p.V600E, EGFR, METex14 omis, NTRK1/2/3, RET și ROS1), indiferent de niveluri de expresie PD-L1.

Premedicatia este necesara

Ziua 1: Atezolizumab 1,200mg IV urmat de :

Ziua 1: Bevacizumab 15mg/kg IV urmat de :

Ziua 1: Paclitaxel 175- 200mg/m2 IV in  3 ore

Ziua 1: Carboplatin AUC 6 IV over 30 minutes.

Repeta ciclul la 3 saptamani  X 4-6 cicluri.

Urmat de terapia de mentinere:

Ziua 1: Atezolizumab 1,200mg IV urmat de :

Ziua 1: Bevacizumab 15mg/kg IV

Repeta ciclul la 3 saptamani pana la progresie sau toxicitate inacceptabila

Panelul NCCN NSCLC recomandă atezolizumab plus carboplatin plus paclitaxel legat de albumină (altă terapie recomandată) ca primă linie de terapie pentru pacienții eligibili cu NSCLC nonsquamos metastatic pe baza datelor din studiile clinice.  Atezolizumab/carboplatin/albumin-bound paclitaxelul este recomandat ca opțiune de terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic  și rezultate negative ale testelor pentru mutațiile driver acționabile, indiferent de nivelurile PD-L1. Terapie de intretinere cu Atezolizumab este, de asemenea, recomandat în acest caz.

Carboplatin + Albumin-Bound Paclitaxel + Atezolizumab

Indicatii: opțiune de terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC nonscuamos metastatic  și rezultate negative ale testelor pentru mutațiile driver acționabile, indiferent de nivelurile PD-L1.

Ziua 1: Atezolizumab 1,200mg IV, urmat de:

Ziua 1,8,15: Albumin-Bound Paclitaxel 100mg/m2 IV in 30 minute

Ziua 1: Carboplatin AUC 6 IV in 30 minute

Repeta ciclul la 3 saptamani X 4-6 cicluri, urmat de terapia de mentinere cu:

Ziua 1: Atezolizumab 840mg IV

Repeta ciclul la 2 saptamani  pana la progresie sau toxicitate inacceptabila

sau

Ziua  1: Atezolizumab 1,200mg IV

Repeta ciclul la 3 saptamani pana la progresie sau toxicitate inacceptabila

sau

Ziua 1: Atezolizumab 1,680mg IV

Repeta ciclul la 4 saptamani pana la progresie sau toxicitate inacceptabila

CEMIPLIMAB-RWLC (Categoria 1)  este indicat:

NSCLC metastatic, indiferent de histologie, niveluri de PD-L1 de 50% sau mai mult și rezultate negative ale testelor pentru mutații driver acționabile

terapie de întreținere cu cemiplimab este de asemenea recomandata

Ziua 1: Cemiplimab-rwlc 350mg IV in 30 minute

Repeta ciclul la 3 saptamani pana la progresie sau toxicitate inacceptabila

NIVOLUMAB + IPILIMUMAB

Indicatie:  NSCLC metastatic, indiferent de nivelurile PD-L1 sau histologie, rezultate negative ale testelor pentru mutațiile driver actionabile (adică ALK, BRAF p.V600E, EGFR, METex14 omise, NTRK1/2/3, RET, ROS1) și nu exista contraindicații la imunoterapie

NIVOLUMAB + IPILIMUMAB (CATEGORIA 1)

Zilele  1, 15,29: Nivolumab 3mg/kg in 30 minute, urmat de:

Ziua 1: Ipilimumab 1mg/kg IV in 30 minute

Repeta ciclul la 6 saptamani pentru maxim de 2 ani

Panelul NCCN NSCLC recomandă nivolumab plus ipilimumab plus chimioterapie (categoria 1; altele recomandate) ca terapie de primă linie pentru pacienții eligibili cu NSCLC metastatic nonscuamos si scuamos pe baza unui studiu clinic și aprobarea FDA. Pentru NSCLC nonsquamos metastatic, chimioterapia recomandată este pemetrexed fie cu cisplatină, fie carboplatină; pentru NSCLC scuamos metastatic, recomandat chimioterapia este paclitaxel cu carboplatină. Nivolumab plus ipilimumab plus chimioterapia este recomandată pacienților cu NSCLC metastatic, indiferent de nivelurile PD-L1; rezultate negative ale testelor pentru mutații driver actionabile și nu există contraindicații pentru inhibitorii PD-1/PD-L1. De asemenea, se recomandă terapia de întreținere cu nivolumab/ipilimumab.

Panelul a stratificat cu preferință regimurile de terapie sistemică și a votat că terapia de primă linie cu nivolumab plus ipilimumab plus chimioterapia este o „altă opțiune recomandată” de terapie de primă linie pentru pacienți eligibili cu NSCLC metastatic, indiferent de expresia PD-L1 niveluri sau histologie.

Nivolumab + Ipilimumab + Pemetrexed + Carboplatin (Categoria 1)

Indicatie:

NSCLC metastatic nonscuamos indiferent de nivelurile PD-L1; rezultate negative ale testelor pentru șoferul acționabil mutații și nu există contraindicații pentru inhibitorii PD-1/PD-L1

Premedicatia este necesara

Zilele  1,22: Nivolumab 360mg IV in 30 minute, urmat de:

Ziua 1: Ipilimumab 1mg/kg IV in 30 minute, urmat de:

Zilele 1,22: Pemetrexed 500mg/m2 IV in 10 minute

Zilele 1,22: Carboplatin AUC 6 IV in 30 minute

Repeta la 6 saptamani X 3 cicluri, urmat de terpia de mentinere cu:

Zilele  1,22: Nivolumab 360mg IV in 30 minute, urmat de:

Ziua 1: Ipilimumab 1mg/kg IV in 30 minute.

Repeta ciclul la 6 saptamani pentru maxim 2 ani.

Nivolumab + Ipilimumab + Pemetrexed + Cisplatin (Categoria 1)

Indicatie:

NSCLC metastatic nonscuamos indiferent de nivelurile PD-L1; rezultate negative ale testelor pentru mutatii drive actionabile și nu există contraindicații pentru inhibitorii PD-1/PD-L1

Premedicatia este necesara

Zilele  1,22: Nivolumab 360mg IV in 30 minute, urmat de:

Ziua 1: Ipilimumab 1mg/kg IV in 30 minute, urmat de:

Zilele 1,22: Pemetrexed 500mg/m2 IV in 10 minute

Zilele 1,22: Cisplatin 75mg/m2 IV in 2 ore

Repeta la 6 saptamani X 3 cicluri urmat de terpia de mentinere cu:

Zilele  1,22: Nivolumab 360mg IV in 30 minute, urmat de:

Ziua 1: Ipilimumab 1mg/kg IV in 30 minute.

Repeta ciclul la 6 saptamani pentru maxim 2 ani.

Nivolumab + Ipilimumab + Paclitaxel + Carboplatin (Categoria 1)

Indicatie:

NSCLC metastatic scuamos, indiferent de nivelurile PD-L1; rezultate negative ale testelor pentru mutatii driver actionabile și nu există contraindicații pentru inhibitorii PD-1/PD-L1

Premedicatia este necesara

Zilele 1,22: Nivolumab 360mg IV in 30 minute, urmat de:

Ziua 1: Ipilimumab 1mg/kg IV in 30 minute, urmat de:

Zilele 1,22: Paclitaxel 200mg/m2 IV in 3 ore, urmat:

Zilele 1,22: Carboplatin AUC 6 IV in 30 minute.

Repeta ciclul la 6 saptamani X 3 cicluri, urmat de terapia de mentinere cu:

Zilele  1,22: Nivolumab 360mg IV, urmat de:

Ziua 1: Ipilimumab 1mg/kg IV in 30 minute

Repeta ciclul la  6 saptamani pentru maxim 2 ani

Se recomandă nivolumab (categoria 1), ca tratament ulterior pentru pacienții cu NSCLC non-scuamos metastatic, cu teste negative sau rezultate necunoscute pentru mutatii EGFR, rearanjamente ALK și rearanjamente ROS,  care au progresat pe sau după prima linie de chimioterapie.

Nivolumab (Categoria 1)

Indicatie:

Tratament ulterior pentru pacienții cu NSCLC non-scuamos metastatic, cu teste negative sau rezultate necunoscute pentru mutatii EGFR, rearanjamente ALK și rearanjamente ROS,  care au progresat pe sau după prima linie de chimioterapie.

Ziua 1: Nivolumab 240mg IV in 30 minute

Repeta la 2 saptamani

sau

Ziua 1: Nivolumab 480mg IV in 30 minute

Repeta la 4 saptamani

NCCN recomanda inhibitorii punctului de control ai sistemului imun ca agenti preferati pentru terapia ulterioară pe baza îmbunătățirii supraviețuirii globale, duratei mai lungi a răspunsului și evenimentelor adverse mai putine, atunci când s-a comparat cu chimioterapia. Deși mulți pacienți cu NSCLC non-scuamos metastatic beneficiaza de terapia cu nivolumab, cei ale caror tumori au coloratia PD-L1 intre 1% si 10% sau mai mult au supraviețuirea totală de 17-19 luni, comparativ cu 8-9 luni pentru docetaxel.

Pentru pacienții care nu au avut expresie PD-L1, nu a existat diferență în supraviețuirea globală pentru nivolumab, comparativ cu docetaxel; in orice caz, nivolumab a fost asociat cu o durata mai mare de răspuns și mai puține efecte secundare. Pentru a ajuta clinicienii sa determine care pacientii cu NSCLC non-scuamos pot beneficia cel mai mult de la tratamentul cu nivolumab, FDA a aprobat un test complementar biomarker pentru evaluarea expresia proteinei PD-L1. Testarea pentru PD-L1 nu este necesara pentru prescrierea de nivolumab, dar poate furniza informatii utile.

Se recomandă, de asemenea (categoria 1) nivolumab ca terapie ulterioara pentru pacientii cu NSCLC metastatic cu celule scuamoase, cu teste negative sau rezultate necunoscute pentru mutatii EGFR, rearanjamente ALK și rearanjamente ROS, care au progresat la sau după prima linie de chimioterapi. Supraviețuirea globală mediană a fost de 9,2 luni cu nivolumab comparat cu 6 luni pentru docetaxel, rata de răspuns de 20% cu nivolumab comparativ cu 9% pentru docetaxel. Expresia PD-L1 nu a fost asociata cu un raspuns la nivolumab la pacienți cu celule scuamoase NSCLC.

Nivolumab (Categoria 1)

Tratament ulterior pentru pacienții cu NSCLC scuamos metastatic, cu teste negative sau rezultate necunoscute pentru mutatii EGFR, rearanjamente ALK și rearanjamente ROS,  care au progresat pe sau după prima linie de chimioterapie.

Ziua 1: Nivolumab 240mg IV in 30 minute

Repeta la 2 saptamani

sau

Ziua 1: Nivolumab 480mg IV in 30 minute

Repeta la 4 saptamani

TERAPIA ULTERIOARĂ

La pacienții care nu au primit anterior un inhibitor PD-1/PD-L1 se recomandă atezolizumab (categoria 1; de preferat) ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienții cu NSCLC metastatic nonsquamous sau cu celule scuamoase pe baza datelor din studiile clinice și FDA aprobare. Nivolumab și pembrolizumab sunt de asemenea recomandate ca opțiuni de terapie ulterioare în aceasta situatie (categoria 1; de preferat). Testarea pentru nivelurile de expresie PD-L1 nu este necesara pentru prescrierea terapiei ulterioare terapia cu atezolizumab sau nivolumab, dar poate fi informație utila.

 NSCLC metastatic nonsquamous sau cu celule scuamoase

Atezolizumab (Categoria 1)

NSCLC metastatic nonsquamous sau cu celule scuamoase

 Ziua 1  Atezolizumab 840mg IV.

Repeta ciclul la 2 saptamani

sau

Ziua 1: Atezolizumab 1,200mg IV.

Repeta ciclul la 3 saptamani

sau

Day 1: Atezolizumab 1,680mg IV.

Repeta ciclul la 4 saptamani

Nivolumab (Categoria 1)

NSCLC metastatic nonsquamous sau cu celule scuamoase

Ziua 1: Nivolumab 240mg IV in 30 minute

Repeta la 2 saptamani

sau

Ziua 1: Nivolumab 480mg IV in 30 minute

Repeta la 4 saptamani

Pembrolizumab (Categoria 1)

NSCLC metastatic nonsquamous sau cu celule scuamoase

FDA a aprobat pembrolizumab ca terapie ulterioara pentru pacientii cu NSCLC metastatic a caror boala a progresat dupa chimioterapie pe baza de platina in cazul in care tumorile lor exprima PD-L1. 

 Ziua 1: Pembrolizumab 200mg IV in 30 minute

Repeta ciclul la 3 saptamani pentru 2 ani de terapie

    sau

Ziua 1: Pembrolizumab 400mg IV over 30 minute

Repeta ciclul la 6 saptamani pentru 2 ani de terapie

TERAPIA SISTEMICĂ DE LINIA A DOUA ȘI DINCOLO (TERAPIA ULTERIOARA).

Se recomandă evaluarea răspunsului la sediile cunoscute sau cu risc ridicat de boală prin CT cu sau fără contrast la fiecare 6 până la 12 săptămâni la pacienții cărora li se administrează terapie ulterioara sau terapie de întreținere.

Criteriile de răspuns tradițional RECIST sunt utilizate pentru a evalua răspunsul pentru majoritatea tipurilor de terapie sistemica, dar diferite criterii de răspuns pot fi utile pentru evaluarea răspunsului la pacienții cărora li se administrează inhibitori PD-1 sau PD-L1.

Ratele de răspuns la ICI cu un singur agent variază între pacienții cu diferite mutaţii acţionabile. De exemplu, pacienţii cu NSCLC metastatic cu mutația ALK pozitiva nu răspund la ICI in monoterapie.

Dacă pacienții nu au primit anterior un ICI, se recomandă (categoria 1) pembrolizumab, nivolumab sau atezolizumab ca opțiuni terapeutice ulterioare preferate la pacienții cu NSCLC metastatic pe baza ratelor de supraviețuire îmbunătățite, duratei mai lungi de răspuns și mai puține evenimente adverse în comparație cu chimioterapia citotoxică. ICI, anticorpi umani inhibă receptorul PD-1 sau PD-L1, ceea ce îmbunătățește imunitatea antitumorala. Receptorii PD-1 sunt exprimați pe celulele T citotoxice activate.

Se recomandă nivolumab (categoria 1, de preferat) ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienții cu NSCLC metastatic nonsquamos sau scuamos pe baza datelor din studiile clinice și aprobare FDA.

Se recomandă pembrolizumab (categoria 1, de preferat) ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienți cu NSCLC metastatic nonsquamos sau scuamos și expresie PD-L1 mai mare de 1% pe baza datelor din studiile clinice și aprobare FDA.

Se recomandă, de asemenea, atezolizumab (categoria 1, de preferat) ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienții cu NSCLC metastatic nonsquamos sau scuamos pe baza datelor din studiile clinice și aprobarea FDA.

Nivolumab 3 mg/kg IV la fiecare 2 săptămâni, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Pembrolizumab 200 mg iv la fiecare 3 săptămâni, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă sau pana la 24 de luni)

Atezolizumab 1200 mg IV, la 3 saptamani, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Ramucirumab/docetaxel este o optiune pentru toate subtipurile histologice ca terapie ulterioara.

La pacienți cu PS 3 până la 4, se recomandă cel mai bun tratament de susținere.

Ramucirumab + Docetaxel

Premedicatia este necesara

Ziua 1: Ramucirumab 10mg/kg IV in 60 minute, urmat de:

Ziua 1: Docetaxel 75mg/m2 IV in 60 minute

Repeta ciclul la 3 saptamani.

Se recomandă osimertinib (categoria 1) ca terapie ulterioară pentru pacienții cu NSCLC metastatic EGFR T790M pozitiv și progresia bolii pe erlotinib (± bevacizumab sau ramucirumab), afatinib, dacomitinib sau gefitinib pe baza datelor din studiile clinice și aprobarea FDA.

Pentru pacienții cu deleții ale exonului 19 EGFR sau mutații L858R și progresia bolii în timpul sau după erlotinib de primă linie (± bevacizumab sau ramucirumab), terapie cu afatinib, gefitinib, dacomitinib sau osimertinib, opțiunile terapeutice ulterioare recomandate depind de faptul dacă progresia este asimptomatică sau simptomatică și include: 1) luare in considerare a terapiei locale; 2) continuarea cu erlotinib (± bevacizumab sau ramucirumab), afatinib, gefitinib, dacomitinib sau osimertinib; 3) trecerea la osimertinib dacă nu s-a administrat anterior și T790M pozitiv; sau 4) administrarea unui regim de terapie sistemică de primă linie pentru NSCLC metastatic, cum ar fi carboplatin/paclitaxel.

Panelul NCCN NSCLC recomandă osimertinib (categoria 1) ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienții cu NSCLC metastatic T790M pozitiv, metastaze cerebrale și boală progresiva pe tratament cu afatinib, dacomitinib, erlotinib (± bevacizumab sau ramucirumab) sau gefitinib.

Osimertinib(Tagrisso) 80mg zilnic până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Datele sugerează că un regim afatinib/cetuximab poate fi util pentru pacienții care au a progresat după administrarea de erlotinib, afatinib sau gefitinib și după chimioterapie.

Pacienți cu tumori T790M-pozitiv și T790M-negativ au avut o rată de răspuns similară cu un regim de afatinib/cetuximab (32% faţă de 25%). Se recomandă luarea în considerare a regimului afatinib/cetuximab ca o opțiune pentru pacienții cu progresia bolii după ce au primit afatinib, dacomitinib, erlotinib (± bevacizumab sau ramucirumab) sau gefitinib și după chimioterapie.

Afatinib/Cetuximab

Afatinib (daca T790M negativ)

Zilele 1-28: Afatinib 40mg odata pe zi oral

Ziua 15: Cetuximab 250mg/m2 si apoi 500 mg/m2 la 2 saptamani

Repeta ciclul la 4 saptamani

Terapia ulterioară este recomandată pentru pacienții cu NSCLC avansat și deleții ale exonului 19 EGFR sau mutații L858R și progresia bolii în timpul sau după terapia de primă linie cu osimertinib. Opțiunile de terapie ulterioare depind de progresia asimptomatica sau simptomatica și includ: 1) luarea în considerare a terapiei locale; 2) continuarea osimertinib; sau 3) trecerea la o regim de terapie sistemică de primă linie pentru NSCLC metastatic (de exemplu, carboplatină plus [paclitaxel sau pemetrexed]). Nu există date care să susțină utilizarea erlotinibului (± bevacizumab  sau ramucirumab), gefitinib, dacomitinib sau afatinib după progresie osimertinib.

Opțiuni de chimioterapie dubleti, cum ar fi carboplatină/paclitaxel, sunt recomandate pacienților eligibili cu NSCLC metastatic, variante genetice și progresia bolii după terapia țintită de primă linie. Fenomenul “flare”(exacerbare a simtomatologiei bolii) poate apărea la unii pacienți care întrerup tratamentul cu inhibitori ALK, EGFR, METex14, RET sau ROS1. Dacă apare boala, atunci TKI-urile adecvati ar trebui reluati.

Studiul IMPRESS a indicat că chimioterapia trebuie utilizată singură și să nu fie combinată cu inhibitori EGFR, cum ar fi gefitinib, la pacienții cu progresie a bolii  pe gefitinib.

Dovezile sunt slabe pentru recomandarea de docetaxel, pembrolizumab, nivolumab sau atezolizumab ca terapie ulterioară pentru pacienții cu mutatii EGFR. O metaanaliză recentă sugerează că docetaxelul îmbunătățește supraviețuirea globală în comparație cu pembrolizumab, nivolumab sau atezolizumab. Datele sugerează că pacienții cu mutații EGFR sau rearanjamente ALK au o rată de răspuns scăzută la ICI cu un singur agent în comparație cu pacienți fără aceste mutații (rata de răspuns, 3,6% vs. 23%, respectiv).

Prin urmare, terapia ulterioară cu pembrolizumab, nivolumab sau atezolizumab nu este recomandata în pacienţii cu mutaţii EGFR sau rearanjamente ALK. Pacienții cu NSCLC ALK-pozitiv și expresie foarte mare a PD-L1 nu răspund la pembrolizumab.

Pentru pacienții cu NSCLC metastatic ALK-pozitiv și boală progresiva în timpul sau după terapia țintită de primă linie cu alectinib, brigatinib, ceritinib sau lorlatinib, au recomandari de terapie ulterioară  care este in functie dacă progresia este asimptomatică sau simptomatică și includ: 1) luarea în considerare a terapiei locale (de exemplu, SABR, SRS, chirurgie); 2) continuă alectinib, brigatinib, ceritinib sau lorlatinib; 3) trecerea la lorlatinib pentru mutatia ALK G1202R; sau 4) trecerea la o terapie sistemică de primă linie regim pentru NSCLC metastatic, cum ar fi carboplatină/paclitaxel.

Se recomandă lorlatinib ca opțiune de terapie ulterioară pentru selectați pacienți cu NSCLC metastatic ALK G1202R poztiv și boală progresiva după tratamentul cu alectinib, brigatinib sau ceritinib pe baza datelor din studiile clinice.

Dacă pacienţii cu NSCLC metastatic  cu BRAF p.V600E, METex14  salt, NTRK1/2/3 sau RET pozitiv au boală progresiva pe terapia țintită de primă linie, sunt recomandate ca opțiuni de terapie ulterioară combinații de chimioterapie de primă linie pentru NSCLC (de exemplu, carboplatină/[pemetrexed sau paclitaxel]). Majoritatea pacienților cu NSCLC nu au mutații driver acționabile (de exemplu, ALK, BRAF p.V600E, EGFR, METex14 omis, NTRK1/2/3, RET, ROS1).

Se recomandă terapia sistemica cu dublet pe bază de platină (de exemplu, carboplatin/[pemetrexed sau paclitaxel]) pentru pacienții cu NSCLC metastatic (dar fără aceste variante genetice), niveluri pozitive de PD-L1 (≥1%), și progresia bolii după terapia de primă linie cu ICI cu un singur agent.

Carboplatin AUC 5 IV ziua 1

Pemetrexed 500 mg/m² IV ziua 1

Se repeta la 21 de zile(vit B12, acid folic si dexametazon pentru pemetrexed ca premedicatie)

Carboplatin AUC 6 IV ziua 1

Paclitaxel 200 mg/m² IV ziua 1

Se repeta la 21 de zile X 4-6 cicluri

Pentru pacienții cu NSCLC metastatic și progresia bolii după terapie de primă linie cu ICI/chimioterapie, opțiunile de terapie ulterioară includ docetaxel (± ramucirumab), paclitaxel legat de albumină, gemcitabină sau pemetrexed (numai pentru nonsquamos), daca nu a fost dat anterior.

Docetaxel 75 mg/m2 IV la fiecare 21 zile sau

Docetaxel 35 mg/m2 IV saptamanal timp de 3 săptămâni la fiecare 4 saptamani

Paclitaxel 200 mg / m2 IV la fiecare 21 zile

Albumin-bound Paclitaxel 100mg/m² IV in 30 minute, zilele 1,8,15 repeta la 28 de zile

Gemcitabina 1000 mg/m2 IV în zilele 1, 8, 15 la 28 de zile sau

Gemcitabina 1250 mg/m2 iv în zilele 1 și 8 la 21 zile

Pemetrexed 500 mg/m2 IV la 21 zile (histologie non-scuamoasa, asociaza Vitamina B12 1000 gama la 2 luni si acid folic 1 tb/zi )

Inhibitorii PD-1 sau PD-L1 sunt superiori docetaxelului; cu toate acestea, unii pacienții nu pot tolera imunoterapia sau au avut progresia bolii pe imunoterapie. Ramucirumab/docetaxel este o optiune de terapie ulterioară  pentru toate subtipurile histologice pe baza unui studiu randomizat de fază 3. Docetaxelul s-a dovedit superior celui mai bun tratament de susținere, vinorelbinei, sau ifosfamidei cu supravieţuire şi calitate a vieţii îmbunătăţite. Comparativ cu docetaxelul, pemetrexedul are o supraviețuire medie similară, dar mai mică toxicitate. Pemetrexed este recomandat la pacienţii cu NSCLC nonsquamos.

Ramucirumab + Docetaxel

Premedicatia este necesara

Ziua 1: Ramucirumab 10mg/kg IV in 60 minute, urmat de:

Ziua 1: Docetaxel 75mg/m2 IV in 60 minute

Repeta ciclul la 3 saptamani.

Docetaxelul este recomandat pacienţilor cu tumori EGFR de tip sălbatic pe baza a două studii randomizate care compară erlotinib versus docetaxel. Pacienții au adesea un răspuns limitat la terapie ulterioară( alta decât ICI), deși chimioterapia poate avea a rol paliativ util.

Docetaxel 75 mg/m2 IV la fiecare 21 zile sau

Docetaxel 35 mg/m2 IV saptamanal timp de 3 săptămâni la fiecare 4 saptamani sau

Erlotinib și afatinib nu sunt recomandate ca opțiuni de terapie ulterioară pentru pacienții cu NSCLC cu celule scuamoase, datorita ratelor scăzute de răspuns; sunt mai puțin eficiente și sigure comparativ cu alte variante disponibile.

PROGNOSTIC

Cancerul pulmonar este extrem de letal. In Europa, rata de supravietuire globala la 5 ani este de 11%.  Cele mai mari rate de supravietuire la 5 ani ale pacientilor înregistrati sunt observate în Statele Unite. Datele colectate din perioada 2005-2011 indica faptul ca rata de supraviețuire relativă la 5 ani pentru cancerul pulmonar a fost de 17,4%, ceea ce reflectă o îmbunătățire constantă dar lentă, de la 12,5% în 1975.

Cu toate acestea, rata de supraviețuire relativă la 5 ani variază semnificativ, în funcție de cat de avansata este boala la diagnostic:

54,8% pentru boala localizată

27,4% pentru boala regională

4,2% pentru boala la distanta, metastatica.

Ratele de supravietuire la 5 ani estimate pe stadiile bolii:

stadiul IA  – 75%

stadiul IB  – 55%

stadiul IIA – 50%

stadiul IIB – 40%

stadiul IIIA- 10-35%

stadiul IIIB – < 5%

stadiul IV -< 5%

Factorii prognostici pentru NSCLC sunt:

NSCLC:

-stadiul la prezentare

-status de performanta

-scadere ponderala

SCLC:

-stadiu la prezentare

-status de performanta

-scadere ponderala

-LDH crescuta

-sex masculin

-hiponatremia

-fosfataza alcalina crescuta

Analiza retrospectiva a datelor SEER sugerează că numărul ganglionilor invadati de cancer ar putea fi predictiv de supraviețuire. Valoarea medie a supravietuirii specifice cancerului pulmonar a scazut de la 8,8 ani pentru pacientii cu un ganglion limfatic pozitiv, la 3,9 ani pentru pacienții cu mai mult de opt ganglioni limfatici pozitivi.

Pacientii cu cancer pulmonar in situ și stadiu I pot raspunde la interventia chirurgicala. Prognosticul lor este mult mai bun decât al pacienților cu boala mai avansata. La pacienții cu neoplasm pulmonar ocult radiologic, rata de supraviețuire la 5 ani este de 24-26%; la cei cu constatari radiologice toracice anormale, rata este de 12%. În cazul în care cancerul este nonrezecabil, prognosticul este prost, cu o rată medie de supraviețuire de 8-14 luni.

O meta-analiză sugereaza faptul ca renuntarea la fumat, dupa diagnosticul de cancer pulmonar stadiu incipient, poate imbunatati prognosticul, probabil prin reducerea progresiei cancerului. Pe baza datelor a 9 studii s-a estimat  o supravietuire la 5 ani de 33% la pacienții cu vârsta de 65 de ani, cu NSCLC în stadiu incipient, care au continuat sa fumeze, comparativ cu supravietuire la 5 ani de 70% la cei care au renuntat la fumat.

Într-o analiză a datelor referitoare la 4.200 de pacienti care au participat la un studiu NSCLC, pacienții care erau fumători la momentul diagnosticului au avut supravietuirea mai proasta comparativ cu pacientii care nu au fumat niciodată, iar printre pacientii mai tineri cu boală în stadiul IV, fumatorii actuali au avut supravietuirea mai proasta in comparatie cu fostii fumatori care au renuntat la fumat cu mai mult de 12 luni înainte de a fi diagnosticati.

Cu toate ca stadializarea TNM(tumora, nodul, metastaza) este cel mai bun factor de prognostic pentru NSCLC, un studiu realizat de Hofman et al. a ajuns la concluzia că detectarea preoperatorie a celulelor tumorale circulante (CTC) are o semnificație prognostica. Rezultatele au arătat că prezența și nivelul de 50 sau mai multe celule circulante nonhematologice (CNHC) au fost asociate cu supravietuirea mai proasta la pacientii cu NSCLC rezecabil. Cu toate ca CTC sunt interesante, semnificația prezenței lor este încă în curs de dezbatere.

Urmarirea pacientilor

Recidivele locale apar frecvent pe bontul bronsic, pleura, orificiul de dren sau cicatricea de toracotomie sau recidive mediastinale. Metastazele la distanta cel mai frecvent apar în creier, os, ficat si plamân.

Se recomanda istoric, examen clinic si CT toracic preferabil cu contrast la 1 si 2 ani. Apoi se recomanda anual control prin examen fizic, istoric si CT pulmonar pentru a detecta tumorile pulmonare primar-secundare. Nu se recomanda PET sau MRI cranian pentru urmarirea pacientilor.

PET CT poate fi de ajutor  in cazul unei leziuni pulmonare suspectate la CT in cadrul supravegherii.

Utilitatea clinică a supravegherii cu FDG-PET-CT după SABR la anumite perioade de timp nu a fost definita în mod clar.  PET-CT este în general realizată atunci când recurența după SABR este suspectata pe baza  CT spiral toracic.  Cu toate acestea, PET ar trebui să fie interpretat cu precauție, deoarece o moderata activitate hipermetabolică poate persista până la 2 ani de la tratament fără dovezi clare de recurenta. Datorită unui număr mare de constatări fals-pozitive la FDG-PET, pacientii adecvati pentru terapie de salvare ar trebui supusi unei biopsii, ori de câte ori este posibil.

Se recomanda intreruperea fumatului, consiliere, farmacoterapie.

Urmarirea dupa terminarea terapiei definitive

Nu există dovezi ale bolii clinic/radiografic

• stadiul I-II(tratamentul primar a inclus chirurgie ± chimioterapie)

-Istoric si examen fizic și CT torace ± contrast la fiecare 6 luni pentru 2-3 ani, apoi

-Istoric si examn clinic și CT-LD non contrast anual

• Stadiul I-II (tratamentul primar a inclus RT) sau stadiul III sau stadiul IV

(oligometastatic cu toate sediile tratate cu intentie definitiva).

-Istoric si examen clinic și CT torace ± contrast la fiecare 3-6 luni pentru 3 ani, apoi

-Istoric si examen clinic și CT toracic ± contrast la fiecare 6 luni pentru 2 ani, apoi

-Istoric si examn clinic și CT-LD non contrast anual

* anomalii radiografice reziduale sau noi pot necesita imagistica cu frecventa mai mare

• Renuntarea la fumat, consiliere și farmacoterapie
• PET/CT sau RMN-ul cerebral nu este indicat de rutină
• Imunizări

-Vaccinare anuala antigripala

-Vaccin anti Herpes zoster

-Vaccinarea anti pneumococică cu revaccinare după caz

– Consiliere privind promovarea sănătății și starii de bine

• menținerea unei greutati sanatoase
• Adoptarea unui stil de viata activ fizic(activitate fizică regulată: 30 de minute de activitate fizica de intensitate moderata pe cele mai multe zile din saptamana)
• Consumati o dieta sanatoasa, cu accent pe surse vegetale
• Limiteaza consumul de alcool în cazul în care consumati băuturi alcoolice

Renuntarea la fumat

Fumatul este principala cauza a cancerului pulmonar, responsabil de 80%-90% din cazuri. Renuntarea la fumat are o valoare majoră pentru pacientii cu NSCLC, mai ales cei cu stadii incipiente și local avansate și un potențial de vindecare, deoarece este asociat cu un risc semnificativ mai scăzut de mortalitate, de dezvoltare a unui al doilea cancer pulmonar primar sau recidiva. Combinarea tehnicilor comportamentale cu farmacoterapia este cea mai bună abordare, cu rate de succes de până la 25%.

Atat fumatul activ cat si cel pasiv determina cancer pulmonar. Există o relație cauzală între fumatul activ și cancerul pulmonar, alte tipuri de cancer (de exemplu, esofagian, cavitate bucala, laringian, faringian, vezică, pancreas, gastric, rinichi, cancer ovarian, colorectal și cancerul de col uterin ) și alte boli și conditii. Fumatul dăunează aproape fiecarui organ din corp. Fumatorii au mortalitate crescuta, comparativ cu nefumatorii.

Cei care locuiesc cu cineva care fumeaza au un risc crescut pentru cancerul pulmonar. Suplimentar complicand această problemă, țigările contin nicotină, care este o substanță extrem de dependenta(adictie).

Medicii oncologi ar trebui să încurajeze renunțarea la fumat, în special la pacienții cu cancer.

Este în interesul pacientilor sa renunte la fumat. Fumatul persistent este asociat cu al doilea

cancer primar, complicatii posttratament și surpravietuire scazuta. Unii chirurgi nu vor opera un fumător curent, deoarece fumatul activ poate creste complicatiile pulmonare postoperatorii.

Cu toate acestea, fumatul activ nu trebuie utilizat pentru a exclude pacienții cu cancer pulmonar in stadiu incipient de la tratamentul chirurgical, care va prelungi supravieţuirea. Programele care utilizează consiliere comportamentală combinată cu medicamente care promovează renunțarea la fumat pot fi foarte utile.

Agenții care pot fi folositi pentru a promova renuntarea la fumat includ inlocuirea nicotinei

(de exemplu, guma, inhalator, pastile, spray nazal, patch-uri), bupropion cu eliberare susținută și varenicline. Un studiu  sugereaza ca Citisina este mai eficace decat terapia de înlocuire a nicotinei, desi mai mult efecte au fost raportate cu Citisina, cum ar fi greață, vărsături, și tulburari de somn. Studiile au arătat că vareniclina este mai bună decât bupropion sau nicotina patch-uri pentru intreruperea fumatului. Eficacitatea vareniclinei pentru prevenirea recăderii nu a fost în mod clar stabilita. FDA a emis o alerta pentru vareniclina privind simptomele neuropsihice. Vareniclina a fost de asemenea asociată cu alte tulburări (de exemplu, tulburări de vedere, tulburări de mișcare, pierderea conștienței, tulburări cardiovasculare) și prin urmare sunt  interzise la soferi de camioane și autobuze, piloți și controlorii de trafic aerian. Alte efecte secundare dupa vareniclina includ greață, vise anormale, insomnie și cefalee.

Bupropion poate fi, de asemenea, asociat cu grave simptome neuropsihiatrice. Inlocuirea nicotinei are mai puține efecte negative decât vareniclina sau bupropion.

Chemopreventia nu s-a dovedit eficienta nici la pacientii cu risc crescut (barbati fumatori) si nici la pacientii cu cancer pulmonar tratati la care riscul de aparitie al celui de al II-lea cancer pulmonar este de 1-3%  anual în primii 5 ani.

Au fost evaluati beta carotenul si retinoizii.

Ultima Actualizare: 07 09 2022 / Autor: Plesan Constantin