Ultima actualizare: 18 09 2021/Autor:Plesan Constantin                             

 

CANCERUL PANCREATIC

 

Generalitati

În anul 2021 în Statele Unite, se estimează că 60.430 de persoane vor fi diagnosticate cu cancer pancreatic și se așteaptă ca aproximativ 48.220 de persoane să moară din cauza bolii.

Cancerul pancreatic justifica doar aproximativ 3% din toate cazurile de cancer in Statele Unite, fiind responsabil de 7% din totalul deceselor legate de cancer.

Cancerul pancreatic este a patra cauză de deces cauzată de cancer în rândul bărbaților ( după cancer pulmonar, de prostată și colorectal) și femeilor (după cancer pulmonar, de sân și colorectal) din SUA.

Riscul pe viață este de 1,5%, iar vârsta mediană la diagnostic este de 70 de ani. Boala este în principal a persoanelor in varsta, deoarece aproape 90% din cazuri apar după vârsta de 55 de ani.

Cancerul pancreatic rămâne o boală mortală și în prezent este vindecabilă doar la o mică minoritate de pacienți cu boală localizată la care se practica o rezecție completă.

Cancerul pancreatic este foarte dificil de diagnosticat in faza incipienta. La momentul diagnosticului, 52% dintre toți pacienții au boala la distanta si 26% au diseminare regională. Rata de supraviețuire relativă la 1 an pentru cancerul pancreatic este de doar 28%, iar supravietuirea generala la 5 ani este de 7%. Supraviețuirea la 5 ani pentru boala localizată, regională, metastatica și toate stadiile este de 34,3%, 11,5 %, 2,7% și respectiv 8%.

Epidemiologie

Societatea Americana de Cancer estimeaza ca in Statele Unite, vor fi diagnosticate în 2021, aproximativ 60.430 de cazuri noi de cancer pancreatic).

La fel ca majoritatea cancerelor, cancerul pancreatic(ADP-adenocarcinom ductal pancreatic) se dezvoltă ca urmare a defectelor genetice dobândite de-a lungul mai multor ani și, prin urmare, cel mai adesea apare la vârstnici. Aproape 74% dintre pacienți sunt diagnosticați între 55 și 84 de ani. Doar 10% dintre pacienți sunt diagnosticați cu vârsta sub 55 de ani și 14% după vârsta de 84 de ani. În timp ce cancerul pancreatic este rar întâlnit la pacienți cu vârsta sub 40 de ani, există numeroase rapoarte ca diagnosticul trebuie luat în considerare atunci când exista semne si simptome relevante.

Rata de incidență ajustată în funcție de vârstă în Statele Unite este de 12/100.000, iar riscul de a dezvolta ADP pe viață este de 1 din 67. Bărbații și femeile sunt la fel de afectați, iar afro-americanii au risc ușor crescut comparativ cu caucazienii.

La nivel mondial, cancerul pancreatic se afla pe locul al 13-lea ca incidenta, dar a 8 cauza de deces prin cancer.

Cele mai multe țări au rata incidentei de 8-12 cazuri la 100.000 de persoane pe an. În unele zone ale lumii, cancerul pancreatic este destul de rar; de exemplu, incidența în India este mai mică de 2 cazuri la 100.000 de persoane pe an.

In Romania incidenta(ASR) estimata pentru cancerul pancreatic in anul 2021 a fost de 7.7/100.000 locuitori, reprezentand 3,9 % din toate cancerele. Incidenta(ASR) estimata pentru cancerul pancreatic in anul 2021 a fost de 9,9/100.000 la barbati, iar la femei de 5,8/100.000.

Mortalitatea(ASR) estimata prin cancerul pancreatic pentru anul 2021 a fost de 7,0/100.000 locuitori, reprezentand 5,9 % din toate decesele prin cancer. Mortalitatea(ASR) estimata prin cancerul pancreatic pentru anul 2021 a fost de 9,1/100.000 la barbati si de 5,3/100.000 la femei.

Rasa

Cea mai mare incidență a cancerului pancreatic este de 16,9 cazuri la 100.000 de persoane pe an, la bărbați negri din Statele Unite. Incidența la femeile de culoare din Statele Unite a fost de 14,3 cazuri la 100.000 de persoane pe an in perioada 2011 – 2015.

Pentru barbati de culoare alba in Statele Unite, din 2011 până în 2015, incidența a fost de 14,4 cazuri la 100.000 de persoane pe an, iar pentru femeile albe, incidența a fost de 11,1 cazuri la 100.000 de persoane pe an.

Vârstă

În absența unor condiții predispozante, cum ar fi cancerul pancreatic si pancreatita cronica familiala, cancerul pancreatic este neobișnuit la persoanele mai tinere de 45 de ani. Dupa varsta de 50 de ani, frecventa cancerului pancreatic creste liniar.

Vârsta medie la diagnostic este de 69 de ani la albi și 65 de ani la negri; unele date raportate din centrele de cancer mari sugereaza ca varsta medie la diagnostic la ambele sexe a scăzut la 63 de ani.

Etiologie

Cancerele pancreatice pot rezulta din porțiunile exocrine și endocrine ale pancreasului, dar 95% dintre ele se dezvoltă din porțiunea exocrina, incluzand epiteliul ductal, celulele acinare, țesutul conjunctiv și țesutul limfatic. Aproximativ 75% dintre toate carcinoamele pancreatice apar în capul sau istmul pancreasului, 15-20%  apar în corpul pancreasului, iar 5-10% apar in coada pancreasului.

Estimările indică faptul că 40% din cazurile de cancer pancreatic sunt de natura sporadica.  Alte 30% sunt legate de fumat, iar 20% pot fi asociate cu factori alimentari. Doar 5-10% sunt de natura ereditara.

Diabetul zaharat poate fi asociat cu o creștere de 2 ori a riscului de a dezvolta cancer pancreatic. Mai puțin de 5% din toate cazurile de cancer pancreatic sunt legate de pancreatita cronică subiacentă.

Consumul de alcool nu pare a fi un factor independent de risc pentru cancerul pancreatic, cu excepția cazului în care este asociat cu pancreatita cronică.

Fumat

Fumatul este cel mai frecvent factor de risc de mediu pentru carcinomul pancreatic. Estimările indică faptul că fumatul justifica până la 30% din cazurile de cancer pancreatic.

Oamenii care fumeaza au cel putin de 2 ori un risc mai mare pentru cancer pancreatic decat nefumatorii. Fumatorii cu o istorie de peste 40 de ani, pot avea un risc de 5 ori mai mare pentru boala. Tutunul fara fum(mestecat) creste, de asemenea, riscul de cancer pancreatic.

Este nevoie de 5-10 ani de intrerupere a fumatului pentru a reduce riscul crescut al fostilor fumatari la cel al nefumatorilor.

Obezitatea si factorii alimentari

Într-o serie de studii, obezitatea a fost asociată cu o incidență mai mare a cancerului de pancreas. S-a constatat ca supraponderali sau obezi in timpul tineretii au un risc mai mare de cancer pancreatic si o varsta mai mica de debut a bolii, in timp ce obezitatea la o varsta mai inaintata a fost asociata cu o supravietuire globala mai mica. Mai multe studii au sprijinit o legatura intre obezitatea precoce si riscul de cancer pancreatic. Incidența cancerului pancreatic este mai mica la persoanele cu o dieta bogata in fructe si legume proaspete. Fructele si legumele bogate in acid folic si licopen (cum ar fi tomatele) pot fi deosebit de bune pentru reducerea riscului de cancer pancreatic.

Consumul de carne rosie, in special de tipul celei prelucrate, este asociat cu un risc crescut de cancer pancreatic. Consumul carnii de pasăre de curte și a produselor lactate nu creste riscul acestei boli.

In ciuda rapoartelor initiale contrare, consumul de cafea nu este asociat cu un risc crescut de cancer pancreatic.

Diabetul zaharat

Numeroase studii au examinat riscul relativ de cancer pancreatic la persoanele cu diabet zaharat. O analiză sistematică a 30 de studii a concluzionat că pacienții cu diabet zaharat cu o durată de cel puțin 5 ani, au un risc de 2 ori mai crescut de a dezvolta carcinom pancreatic. Cancerul pancreatic ar putea apare la 18-36 de luni dupa un diagnostic de diabet zaharat la pacienții vârstnici fără antecedente familiale de diabet zaharat.

Se recunoaște diabetul zaharat de lunga durata ca un factor de risc pentru cancerul pancreatic. Se remarcă, de asemenea, o asociere între apariția bruscă a diabetului zaharat de tip II, la un adult in varsta de 50 de ani si un diagnostic nou de cancer pancreatic, cu toate că în aceste cazuri, se crede ca diabetul este cauzat de cancer.

Pancreatită cronică

Pancreatita cronică de lunga durata este un factor de risc important pentru dezvoltarea cancerului pancreatic. Un studiu multicentric cu mai mult de 2.000 de pacienți cu pancreatită cronică a prezentat o creștere de 26 ori a riscului de a dezvolta cancer pancreatic. Acest risc a crescut liniar cu timpul si 4% dintre pacienții care au avut pancreatită cronică cu o durată de 20 de ani au dezvoltat cancer pancreatic.

Riscul de cancer pancreatic este chiar mai mare la pacienții cu pancreatită ereditară. Vârsta medie a aparitiei cancerului pancreatic la acești pacienți este de aproximativ 57 de ani. Riscul relativ de cancer pancreatic, în pancreatita ereditara este crescut mai mult de 50 de ori, iar rata cumulata a riscului de cancer pancreatic la  vârsta de 70 de ani este de 40%.

Acest risc cumulat crește până la 75% la persoanele a căror familie are un model de moștenire paternă.

Pancreatită cronică prin consumul de alcool este asociata, de asemenea, cu o incidenta mult mai mare si o varsta mai mica de debut a carcinomului pancreatic.

Factorii genetici

Cel mai mare factor de risc pentru cancerul pancreatic este un istoric familial puternic. Aproximativ 10% până la 15% din totalul cancerelor pancreatice sunt familiale, definite ca antecedente familiale care implică cel puțin două rude de gradul I afectate(părinți, copii și frați).

Riscul pe viață este de 40% (32 de ori) pentru pacienții cu trei sau mai multe rude de gradul I afectate, 10% pentru pacienții cu două rude de gradul I (6,4 ori) și 6% pentru pacienții cu o ruda de gradul I(4,6 ori).

Doar o mică parte din defectele genetice care stau la baza cancerului pancreatic familial au fost descoperite (10% până la 15% din toate cazurile familiale),

Cancerul ereditar de sân și ovarian este cel mai frecvent sindrom familial și este cauzat de defecte genetice în gena Fanconi, BRCA2 (<15% din cazurile familiale). Alte defecte ale căilor de reparare a ADN-ului care au fost asociate cu cancerul pancreatic familial includ PALB2 (3% din cazurile familiale), ATM (2%), FANCC (<1%) și FANCG (<1%).

În timp ce aceste genotipuri induc instabilitate cromozomială și carcinogeneză pancreatică, ele de asemenea, fac tumorile mai sensibile la agenții care lezeaza ADN-ul. Astfel, dovezile indică o strategie de tratament care folosește mitomicină C, agenți de platină sau inhibitori PARP la pacienții afectați.

Alte alterari ale predispoziției genetice joacă un rol în riscul de cancer, incluzand SPINK1 și PRSS1 (pancreatită ereditară), LKB1 (Peutz-Jeghers

sindrom) și CDKN2A (sindromul melanomului multiplu atipic familial).

Tulburările ereditare care cresc riscul de cancer pancreatic includ pancreatita ereditara, neoplazia endocrină multiplă (MEN), cancerul rectal ereditar nonpolipozic (HNPCC), polipoza adenomatoasa familiala (FAP) și sindromul Gardner, sindromul familial atipic “multiple mole melanoma” (FAMMM), sindromul von Hippel-Lindau (VHL) și mutații in linia germinala ale genelor BRCA1 si BRCA2.

Pacienții cu cancer pancreatic pentru care este suspectat un sindrom de cancer ereditar ar trebui să fie luați în considerare pentru consiliere genetică. Se subliniază importanța efectuării unui istoric familial amănunțit atunci când se diagnosticheaza un nou pacient cu cancer pancreatic. În special, trebuie menționat un istoric familial de pancreatită, melanom și cancere ale pancreasului, colorectului, sânului și ovarelor.

Se recomandă testarea liniei germinale la orice pacient cu cancer pancreatic confirmat și la cei la care există o suspiciune clinică pentru susceptibilitatea moștenită.

Persoanele cu antecedente familiale suspecte ar trebui sfătuite cu privire la strategiile de reducere a riscurilor, incluzand renunțarea la fumat și scaderea în greutate.

Pentru pacienții cu boală locală avansată sau metastatică, care sunt candidați la terapia anticancer, se recomandă testarea mutațiilor somatice acționabile, incluzând: fuziuni (ALK, NRG1, NTRK, ROS1), mutații (BRAF, BRCA 1/2 , HER2, KRAS, PALB2) și deficienta MMR.

Tipuri Histologice de cancer pancreatic

 Cancerul pancreatic se referă la un grup heterogen de patologii maligne care își au originea în pancreas și aproape toate au origine epitelială. Acestea sunt clasificate în funcție de aspectul lor macroscopic(solid sau chistic), precum și de modelul predominant de diferențiere celulară (ductal, acinar sau endocrin). Cancerul pancreatic primar mezenchimal(de exemplu, sarcoame) și neoplasmele limfoide apar rar.

Din toate cazurile de cancer pancreatic, 80% sunt adenocarcinoame ale epiteliului ductal. Doar 2% din tumorile pancreasului exocrin sunt benigne. Tipuri histologice mai puțin frecvente de cancer pancreatic exocrin includ carcinomul cu celule gigante, carcinomul adenoscuamos, adenocarcinom microglandular, carcinomul mucinos, chistadenocarcinomul, carcinomul chistic papilar, chistadenocarcinomul acinar și chistadenocarcinomul celulelor acinare. Foarte rar, pot să apară cancere primare de țesut conjunctiv al pancreasului. Cel mai frecvent dintre acestea este limfomul pancreatic primar.

Neoplasmele chistice ale pancreasului reprezinta mai putin de 5% din toate tumorile pancreatice. Acestea constau din chistadenome benigne seroase, chistadenome mucinoase premaligne și chistadenocarcinome. Neoplasmele pancreatice mucinoase intraductale pot fi benigne sau maligne și de obicei se manifesta ca o dilatare chistică a sistemului ductal pancreatic.

Pacientii pot dezvolta tumori ale celulelor insulare ale pancreasului.  Acestea pot fi carcinoame cu celule insulare inactive din punct de vedere funcțional sau tumori functionale benigne sau maligne, cum ar fi insulinoame, glucagonoame și gastrinoame. Se estimeaza ca aproximativ 40% din tumorile endocrine pancreatice sunt nefunctionale; dintre acestea, până la 90% sunt maligne.

Tumorile cu celule insulare la pacientii cu sindroame mostenite, cum ar fi neoplazia endocrina multipla sunt mai puțin probabil să apară izolat decât la pacienții fără aceste sindroame, iar în cazul unor  neoplazii endocrine multiple tip 1, sunt mai frecvente gastrinoamele decat insulinoamele.

Tipuri histologice:

75% din tumori sunt localizate în capul pancreasului.

38% din tumori sunt multicentrice.

Clasificarea histologică a tumorilor maligne pancreatice

1. Maligne:

Celula de origine:

Ductala:

1. Adenocarcinom ductal – 82%
2. Carcinom cu celule mari (gigante) – 5%
3. Chistadenocarcinom – rar
4. Carcinom mucinos – rar
5. Carcinom cu celule mici – rar

Acinara:

1. Carcinom cu celule acinare 13%
2. Chistadenocarcinom cu celule acinare

Ţesut conjunctiv:

1. Sarcoame
2. Limfoame
3. Cu potenţial malign incert:
4. Tumora mucinos-papilara intraductală
5. Chistadenom mucinos
6. Neoplasm chistic papilar

III. Tumorile metastatice

La autopsie s-a demonstrat ca raportul între tumora primară pancreatică şi tumora metastatică pancreatică este de 1/4. Tumorile care metastazează cel mai frecvent în pancreas sunt: sânul, plămânul, melanomul malign cutanat şi limfomul nonhodgkin.

Simpomatologie

Simptomele initiale ale bolii sunt adesea destul de nespecifice si subtile.

Pacienții raportează de obicei, simptome nespecifice, cum ar fi anorexie, stare generală de rău, greață, oboseală și dureri de spate sau epigastrice.

Pierderea în greutate semnificativă este o trăsătură caracteristică a cancerului pancreatic.

Durerea epigastrica este un simptom frecvent al cancerului de pancreas, cu iradierea durerii la in spate. Iradierea durerii in spate este îngrijorătoare, deoarece indică invazia retroperitoneala tumorala a plexului nervului splanchnic. Durerea poate fi mai grava în cazul în care pacientul este culcat.

Pierderea in greutate poate fi legată anorexia asociata cancerului și/sau sindromului de malabsorbție subclinic de insuficiență exocrină pancreatică cauzată de obstrucția ductului pancreatic. Pacienții cu sindrom de malabsorbție adesea prezinta scaune diareice si scaune grase urât mirositoare. Greața și sațietatea precoce datorata obstrucției gastrice și golirii gastrice întârziate datorata tumorii, poate contribui la pierderea în greutate.

Debutul diabetului zaharat în anul precedent este uneori asociat cu carcinomul pancreatic. Cu toate acestea, doar aproximativ 1% din cazurile de diabet zaharat nou descoperite la adulți sunt legate de cancerul pancreatic ocult.

Cel mai caracteristic semn al carcinomului pancreatic al capului pancreasului este icterul obstructiv nedureros. Pacienții cu acest semn pot veni la consult medical înainte  ca tumora lor sa creasca suficient de mare pentru a provoca dureri abdominale. Acești pacienți observa o închidere la culoare a urinei și decolorarea scaunelor lor.

Icterul se recunoaste clinic atunci când bilirubina totală ajunge la 2,5-3 mg%. Pacientii si familiile lor, de obicei, nu observa icterul clinic până cand bilirubina totală ajunge la 6-8 mg%. Inchiderea la culoare a urinei, modificările de scaun și pruritul sunt adesea observate de pacienti inainte de icterul clinic.

Pruritul poate însoți si de multe ori precede icterul clinic obstructiv. Pruritul poate fi de multe ori  simptomul cel mai dureros.

Depresia este raportata a fi mai frecventa la pacienții cu cancer pancreatic decat la pacientii cu alte tumori abdominale. La unii pacienți, depresia poate fi cel mai proeminent simptom de prezentare. Acest lucru poate fi în parte secundar diagnosticului întârziat in această boală. In plus, desi pacientii nu pot comunica cu familiile lor, ei sunt adesea conștienți de faptul că au o boală gravă .

Un studiu efectuat a stabilit ca pacienții de sex masculin cu adenocarcinom pancreatic au un risc de suicid, care este de aproape 11 ori mai mare decât la restul populației.  Pacienții care au fost supusi unei interventii chirurgicale sunt mai susceptibili de a comite suicid, în special în perioada postoperatorie precoce.

Tromboflebita migratorie (semnul Trousseau) și tromboză venoasă apar, de asemenea, cu o frecvență mai mare la pacienții cu cancer pancreatic si poate fi primul semn de prezentare. Endocardita se poate dezvolta in cancerul pancreatic, uneori fiind confundata cu endocardită bacteriană subacută.

Durerea este cel mai frecvent simptom la pacientii cu cancer pancreatic. În unele cazuri, durererea inradiaza in spate si indică invazia retroperitoneala a plexului nervului splanchnic.

Cu toate acestea, la momentul prezentării inițiale, aproximativ o treime din pacienți pot să nu aibă dureri, o treime au dureri moderate, iar o treime au dureri severe. Toți pacienții au dureri la un moment dat în cursul evolutiei lor clinice.

Pacienții cu icter clinic pot avea, de asemenea, o vezica biliara palpabila(semnul Courvoisier) și pot avea excoriații cutanate de la pruritul persistent.

Pacienții care se prezintă în stadiu avansat de boala pot avea ascită, o masă abdominală palpabilă, hepatomegalie prin metastaze hepatice sau splenomegalie prin obstrucția venei porte.

Metastazele subcutanate (denumiti nodul sau noduli Sister Mary Joseph) in zona periombilicala semnifica boala avansata.

O masă metastazata în fundul de sac Douglas poate fi palpabila la examinarea rectală (scutul lui Blumer).

Un ganglion metastatic poate fi palpabil în fosa supraclavivulara stanga (ganglion Virchow). Cu toate acestea si alti ganglioni din zona cervicala pot fi implicati. Inainte de apariția tomografiei computerizate(CT) pentru evaluarea bolii intraabdominale, cancerul pancreatic justifica circa 25% din adenocarcinoamele ganglionilor cervicali cu sediu necunoscut.

Sindroame paraneoplazice: 
1. Sindrom paniculita, artrită, eozinofilie
2. Dermatomiozită, polimiozită
3. Tromboză venoasă profundă idiopatică recurentă
4. Sindrom Cushing

Evolutie, metastazare

La prezentarea inițială, doar 20% dintre pacienți prezintă boală stadiul I, 40% prezinta boala avansata local, iar 40% se prezintă cu metastaze in  ganglionii sau sedii la distanta.

De obicei, cancerul pancreatic metastazează initial la ganglionii limfatici regionali, apoi la ficat si mai rar la plamani. De asemenea, poate invada direct organele viscerale din jurul lui, cum ar fi duodenul, stomacul și colonul, sau poate metastaza la orice suprafață din cavitatea abdominală prin diseminare peritoneală. Ascita poate apare, iar acest lucru are un prognostic grav. Cancerul pancreatic poate disemina la piele determinand metastaze nodulare dureroase. Metastaza la os este mai puțin frecventă.

Cancerul pancreatic rareori metastazeaza la creier, dar  poate produce carcinomatoza meningeala.

Dupa interventia chirurgicala au fost raportate recidive în aproape fiecare sediu de organ, dar cel mai frecvent apare în retroperitoneu (57%), ficat (51%), peritoneu (35%) și plămân (15%).

La autopsie s-a demonstrat ca raportul între tumora primară pancreatică şi tumora metastatică pancreatică este de 1/4. Tumorile care metastazează cel mai frecvent în pancreas sunt: sânul, plămânul, melanomul malign cutanat şi limfomul nonhodgkin.

Explorari paraclinice si de laborator

Rezultatele analizelor de laborator la pacientii cu cancer pancreatic, de obicei, sunt nespecifice. Cu toate acestea, o serie de modalități imagistice sunt disponibile pentru a ajuta la diagnosticarea carcinomul pancreatic la pacienții la care boala este sugerata din punct de vedere clinic. Printre acestea se numără următoarele:

– ultrasonografia transcutanată (TUS)

– Imagistica prin rezonanta magnetica (IRM)

– tomografie computerizata (CT)

– ultrasonografie endoscopica (EUS)

– colangiopancreatografie endoscopica retrograda (ERCP)

– tomografie cu emisie de pozitroni (PET)

Situația clinică cea mai dificilă pentru a diagnostica carcinomul pancreatic este la pacientul cu pancreatită cronică. În astfel de cazuri, toate studiile imagistice de mai sus pot prezinta anomalii, care nu pot ajuta la diferențierea între carcinomul pancreatic și pancreatita cronică. Chiar si markeri tumorali pot fi crescuti la pacienții cu pancreatită cronică. La acești pacienți, trebuie să se combine mai multe modalitati imagistice, urmarirea atenta, studii imagistice seriate și ocazional, rezecție empirica, pentru a diagnostica un carcinom pancreatic.

Analize de laborator si paraclinice

Rezultatele analizelor de laborator la pacientii cu cancer pancreatic, de obicei, sunt nespecifice. Ca și în cazul multor boli cronice, o anemie normocroma usoara poate fi prezenta. Trombocitoza este, de asemenea, observată uneori la pacienții cu cancer.

Pacienții care prezintă icter obstructiv prezintă creșteri semnificative ale bilirubinei (conjugată și totală), fosfatazei alcaline, gama-glutamil transpeptidazei și într-o măsură mai mică, aspartat aminotransferazei și alanin aminotransferazei.

Nivelurile de amilază și/sau lipazemie sunt crescute la mai putin de jumatate din pacientii cu cancer pancreatic resecabil si sunt crescute la doar un sfert dintre pacienții cu tumori inoperabile. Cu toate acestea, aproximativ 5% dintre pacienții cu cancer pancreatic se prezinta inițial cu pancreatita acută, caz în care amilaza și lipaza sunt uniform crescute. Astfel, cancerul pancreatic ar trebui sa fie in diagnosticul diferential al unui pacient în vârstă care se prezintă, pentru prima dată, cu pancreatită acută, fără factori precipitanți cunoscuți.

Metastaze hepatice secundare cancerului pancreatic nu sunt asociate cu icter clinic, dar pot determina cresterii moderate ale  fosfatazei alcaline si transaminazelor.

Pacientii cu cancer pancreatic avansat si pierderea in greutate pot, avea dovezi de laborator de malnutriție ( albumină serică scăzută sau colesterol scazut).

Markeri tumorali

Antigenul carbohidrat 19-9(CA 19-9)

Antigenul CA 19-9 este un oligozaharid sialilat care este cel mai frecvent întâlnit pe mucinele circulante la pacienții cu cancer. De asemenea, este prezent în mod normal în celulele tractului biliar și poate fi crescut în bolile biliare acute sau cronice. 5-10% dintre pacienți sunt lipsiti de enzima necesara pentru a produce CA 19-9.

Intervalul de referință al CA 19-9 este mai mic de 33-37 U/ml la majoritatea laboratoarelor. Dintre pacienții cu carcinom pancreatic, 75-85% au niveluri crescute de CA 19-9.  În absența obstrucției biliare, bolii hepatice intrinseci sau bolii pancreatice benigne, o valoare a CA 19-9 mai mare de 100 U/ml este specifică pentru boli maligne, de obicei pancreatice.

Evaluarea nivelurilor de CA 19-9 a fost utilizat ca adjuvant la imagistica pentru determinarea rezecabilitãtii carcinomului pancreatic. Mai puțin de 4% dintre pacienții cu un nivel al CA 19-9 mai mare de 300 U / ml au tumori rezecabile.

Din păcate, CA 19-9 este cel mai puțin sensibil pentru stadiu incipient și prin urmare, nu s-a dovedit a fi eficace pentru depistarea precoce a cancerului de pancreas sau ca un instrument de screening.

Un nivel ridicat de CA 19-9 se găsește la 0,2% dintr-o populație asimptomatica cu varsta > 40 de ani. Dintre aceste creșteri, 80% sunt rezultate fals-pozitive. În cazul în care numai pacienții simptomatici sunt studiati, 4,3% au niveluri de CA 19-9 crescute. Două treimi din aceste rezultate sunt fals pozitive.

Cu toate că nici un rol standardizat nu a fost stabilit pentru CA 19-9 în diagnosticul carcinomului pancreatic, acesta are o importanță tot mai mare în stadializarea și urmărirea pacienților cu această boală. Pacienții care prezintă un nivel scăzut de CA 19-9 (<100 UI), este puțin probabil să aibă boala metastatica oculta și prin urmare, nu ar avea nevoie de o laparoscopie de stadializare înainte de rezecție în cazul în care imagistica nu arata boală avansată.

In plus, in timpul tratamentului chirurgical, chimioterapeutic și/sau radioterapeutic pentru cancer pancreatic, o scadere a CA 19-9 indica un răspuns clinic bun la tratament. În cazul în care obstrucție biliară nu este prezenta, o crestere a CA 19-9 sugereaza boala progresiva.

Nivelul preoperator al CA 19-9 poate fi de valoare prognostica, cu un nivel ridicat care indicâ un prognostic prost și mai puține șanse de rezecabilitate. Valorile preoperatorii peste 50 U/ml s-au dovedit a fi asociate cu șanse mai mari de recurenta.

Este important de reținut că CA 19-9 poate fi nedetectabil la persoanele cu antigen Lewis negativ. În plus, CA 19-9 poate fi fals pozitiv în cazurile de infecție biliară (colangită), inflamație sau obstrucție biliară (indiferent de etiologie) și nu indică neapărat cancer sau boală avansată.

Măsurarea preoperatorie a nivelurilor CA 19-9 este, prin urmare, cel mai bine efectuată după ce decompresia biliară este completă și bilirubina este normală. Dacă decompresia biliară nu se efectuează la un pacient cu icter, nivelurile CA 19-9 pot fi evaluate, dar acestea nu reprezintă o linie de bază precisă.

Se recomandă măsurarea nivelurilor serice de CA 19-9 după tratamentul neoadjuvant, înainte de intervenția chirurgicală, după operația imediat înainte de administrarea terapiei adjuvante și pentru supraveghere. Este important obținerea unei măsurători CA 19-9 imediat înainte de intervenția terapeutică pentru a avea o linie de bază precisă de la care să urmeze răspunsul; de exemplu, înainte și după terapia neoadjuvantă la pacienții cu tumori care sunt rezecabile la limită.

Antigenul carcinoembrionar

Antigenul carcinoembrionar (CEA) este o glicoproteină cu greutate moleculară ridicată, găsita in mod normal în țesuturile fetale. Acesta a fost utilizat în mod obișnuit ca un marker tumoral în alte boli maligne gastro-intestinale. Intervalul de referință este mai mic sau egal cu 5 ng/ml. Numai 40-45% dintre pacienții cu carcinom pancreatic au niveluri crescute ale CEA. Din cauza ca afecțiuni benigne și maligne altele decât cancerul pancreatic pot determina niveluri crescute ale CEA, CEA nu este un marker sensibil sau specific pentru cancerul pancreatic.

Tomografie computerizata

Scanarea multidetector CT (MDCT), folosind un protocol de pancreas este cel puțin la fel de precisă ca EUS în determinarea generală a rezecabilitatii carcinomului pancreatic. De fapt, scanarea CT poate fi mai precisa decat EUS in estimarea implicarii arterei mezenterice superioare.

Se recomanda angiografia MDCT ca instrument de imagistica preferat pentru imagistica pancreatica dedicata. Atunci când leziunile sunt vizibile, CT poate fi de asemenea utilizat pentru a direcționa aspiratia cu ac fin al maselor pancreatice. Tumorile mici pot fi ratate chiar și cu cele mai avansate tehnici de scanare CT.

Ultrasonografie transcutanata(UST)     

UST are mai puțina utilitate în carcinomul pancreatic decat scanarea CT. UST poate ajuta la detectarea doar a 60-70% din carcinoamele pancreatice și similar cu scanarea CT, mai mult de 40% din leziunile mai mici de 3 cm sunt pierdute.

Cu toate acestea, UST este foarte utila ca un test de screening initial la evaluarea pacientilor care se prezinta cu posibil icter obstructiv. Ajuta la detectarea dilatarii canalelor biliare intrahepatic sau extrahepatic, poate evalua rapid și precis dacă un pacient are sau nu obstrucție biliară.

Ultrasonografie endoscopica(EUS)

EUS înlătură limitările fizice ale UST prin plasarea unui transductor ultrasonografic pe un endoscop, care este poziționat apoi în stomac sau în duoden pentru vizualizarea pancreasului. Spre deosebire de CT, pacientul necesită sedare conștientă pentru această procedură.

S-a dovedit a fi testul cel mai sensibil și specific de diagnostic pentru cancerul pancreatic. În numeroase serii, EUS s-a dovedit a avea rate de detectie de 99-100% pentru toate carcinoamele pancreatice, inclusiv cele mai mici de 3 cm. EUS este la fel de precisa ca ERCP pentru a evalua etiologia icterelor obstructive.

Un avantaj semnificativ de diagnostic suplimentar este aspiratia cu ac fin ghidata EUS, care permite confirmarea citologica simultană a carcinomului pancreatic la momentul diagnosticului EUS.

Se recomanda EUS ca fiind complementara CT, în special în cazul în care o scanare CT nu prezintă leziuni sau este posibila implicarea vaselor sanguine sau a ganglionilor limfatici.

Colangiopancreatografia Endoscopică Retrogradă(ERCP)

ERCP este un mijloc extrem de sensibil de detectare a anomaliilor pancreatice și/sau a anomaliilor ductale biliare în carcinomul pancreatic. Printre pacienții cu adenocarcinom pancreatic, 90-95% au anomalii constatate la ERCP. Cu toate acestea, modificările observate la ERCP nu sunt întotdeauna foarte specifice pentru carcinomul pancreatic și poate fi dificil să se diferențieze de modificarile observate la pacienții cu pancreatită cronică.

ERCP este mai invaziva decat celelalte modalitati de diagnostic imagistic disponibile pentru carcinomul pancreatic. ERCP prezinta un risc de 5-10% pentru complicatii semnificative. Din cauza acestei morbiditati, aceasta este de obicei rezervata ca procedură terapeutică pentru obstrucția biliară sau pentru diagnosticarea neoplasmelor pancreatice neobișnuite, cum ar fi neoplasmul mucinos pancreatic intraductal (IPMN).

Citologia  prin periere și biopsie la momentul ERCP au fost folosite pentru a diagnostica histologic carcinomul pancreatic; în cele mai multe serii, cu toate acestea, randamentul unui diagnostic citologic cu aceste proceduri a fost mai mic de 50%.

Constatarile ERCP ofera informatii de stadializare limitate, dar are avantajul de a permite interventia terapeutica paliativa a  icterului obstructiv cu  un stent biliar de metal sau plastic.

RMN

Interesul in utilizarea RMN pentru imagistica abdominala continua sa creasca.

RMN-ul este cel mai des folosit ca un instrument de rezolvare a problemelor, în special pentru caracterizarea leziunilor hepatice, care sunt nedeterminate pe CT; atunci cand tumorile pancreatice sunt suspectate, dar nu sunt vizibile pe CT; sau când CT de contrast nu poate fi obținut (de exemplu, din cauza alergiei severe la materialul de contrast intravenos iodat).

Scanarea PET

Scanarea PET utilizează 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) pentru imagistica tumorii primare si a bolii metastatice. Scanarea PET pare a fi deosebit de utila in detectarea bolii metastatice oculte. Scanare PET fals-pozitiva a fost raportata în pancreatită.

Sensibilitatea detectării bolii metastatice numai pentru PET/CT, CT standard singur și combinația PET/CT și CT standard au fost de 61%, 57% și, respectiv, 87%. Cu toate acestea, rolul PET/CT în acest cadru evoluează și nu a fost încă stabilit.

PET/CT nu este un substitut pentru CT de înaltă calitate cu contrast îmbunătățit, deși poate fi considerat ca un adjuvant la un CT pancreatic la pacienții cu risc ridicat. Indicatorii de risc ridicat de boală metastatică  includ boala rezecabilă la limită, CA 19-9 mult crescut, tumori primare mari, ganglioni limfatici regionali mari și pacienți foarte simptomatici.

„Aspiratia cu ac

Necesitatea obținerii unui diagnostic citologic sau tisular de cancer pancreatic înainte de intervenția chirurgicală rămâne controversată și este foarte dependentă de instituție.

Argumentele în favoarea biopsiei preoperatorii includ capacitatea sa de a furniza dovada patologiei înaintea intervenției chirurgicale, exclude patologia neobișnuită și furnizeaza dovezi ale bolii înainte de inițierea tratamentului multidisciplinar, cum ar fi chimioterapie neoadjuvantă.

Argumentele impotriva biopsiei preoperatorii a leziunilor pancreatice sunt ca rezultatele biopsiei nu va modifica terapia, ca biopsia poate duce la diseminare și interferează cu intervenția chirurgicală definitivă, și că procedura crește costul de îngrijire.

Studiile riscului de contaminare peritoneala cu biopsia ghidata CT au sugerat ca acest risc este de fapt foarte scăzut.  Aspiratia cu ac fin ghidata EUS oferă avantajul suplimentar de aspirație prin țesuturi, care ar fi în cele din urmă incluse în campul operator supus rezectiei.

Aspiratia cu ac fin ghidata EUS s-a dovedit a fi cel mai eficient mijloc pentru a face un diagnostic citologic definitiv al carcinomului pancreatic.

Cu ajutorul aspirației cu ac fin ghidata EUS, un diagnostic citologic se poate face in 85-95% dintre pacienți. De exemplu, un studiu retrospectiv a constatat că aspiratia cu ac fin ghidata EUS a fost 80% corecta pentru detectarea carcinomului pancreatic și a fost 94% corecta, atunci când probele atipice și suspecte sunt considerate pozitive.

Un alt studiu efectuat a sugerat că aspirația percutanată poate fi asociată cu un risc mai mare de diseminare a tumorii peritoneale decât este aspirația cu EUS.

Astfel, pentru tumorile potential rezecabile, aspiratia cu ac fin ghidata EUS este tehnica de biopsie preferată, în cazul în care este disponibil și în cazul în care o biopsie trebuie să fie obținută. Analizele cost-beneficiu au confirmat, de asemenea, că acesta este modul cel mai rentabil de achizitie de tesut in cancerul pancreatic suspectat.

Randamentul aspiratiei cu ac fin sau a biopsiei  ghidata CT sunt de aproximativ 50-85% in leziunile care sunt vizibile pe scanarea CT.

Diagnostic

Cancerul pancreatic este foarte dificil de diagnosticat in faza incipienta. Se recomanda ca medicii sa ia in considerare cancerul pancreatic la pacientii cu diabet zaharat care au simptome neobișnuite, cum ar fi pierderea în greutate continuă și probleme abdominale.

Mulți pacienți au fost consultati pentru simptome timp de săptămâni sau luni înainte de a primi un diagnostic definitiv de cancer pancreatic; în trecut, mai puțin de o treime din pacienți au fost diagnosticați în termen de 2 luni de la debutul simptomelor. Cu toate acestea, disponibilitatea scanarii CT a scurtat acest interval. Chiar și așa, in momentul diagnosticului, 52% dintre toți pacienții cu cancer pancreatic au boala la distanta si 26% au boala diseminata regional.

Diagnostic diferential

Bolile care pot mima simptomele cancerului pancreatic includ următoarele:

– anevrism aortic abdominal

– carcinom ampular, colangită, chist coledocian, colecistita, calculi (colelitiază)

– ischemie Intestinala

– limfom gastric, cancer gastric, boala ulceroasă

– limfom pancreatic, pancreatita acută, pancreatita cronică

– carcinom hepatocelular (hepatom)

– strictura coledociana

– tumora coledociană

– tumori ale pancreasului endocrin

Pancreatita autoimună, o formă rară de pancreatită cronică, cunoscută și sub denumirea de pancreatită sclerozantă limfoplasmocitara, este o boală heterogenă care se poate prezenta cu caracteristici clinice și radiologice ale cancerului pancreatic, precum icter, scădere în greutate, un nivel crescut de CA 19-9 și mărirea pancreatică difuză, o strictură ductală pancreatică sau o masă pancreatică focală. Aspectul clasic al pancreasului pe CT abdominal la pacienții cu afectare pancreatică difuză este o mărire a organului în formă de „cârnat” cu un inel periferic asemănător capsulei care înconjoară pancreasul, deși în unele cazuri se observă mărirea focală a pancreasului. Caracteristicile histologice ale pancreatitei autoimune includ infiltrarea limfocitară proeminentă a parenchimului pancreatic cu fibroză asociată.

În plus, aspiratele cu ac fin pot fi interpretate greșit ca maligne sau suspecte pentru malignități. Ca boală benignă care poate fi tratată eficient cu corticosteroizi, pancreatita autoimună trebuie să se distingă de cancerul pancreatic pentru a evita o intervenție chirurgicală inutilă și pentru a preveni întârzierea inițierii tratamentului adecvat.

Descoperirea nivelurilor crescute de imunoglobulină (Ig) G susține un diagnostic de pancreatită autoimună, deși un nivel crescut de IgG4 seric este în mod specific cel mai sensibil și specific indicator de laborator. Un studiu recent a constatat că nivelurile de IgG4 >1,0 g/L combinat cu niveluri de CA 19-9 <74 U / ml distinge pacienții cu pancreatită autoimună de cei cu adenocarcinom cu sensibilitate de 94% și specificitate 100%.

Ar trebui luate în considerare diagnostice alternative, în special pancreatita autoimună, iar un tratament scurt cu steroizi poate fi o primă abordare adecvată. Dacă nu se observă niciun răspuns, pacientul trebuie supus laparotomiei pentru îndepărtarea masei.

Screeningul cancerului pancreatic

Screeningul de rutină pentru cancerul pancreatic nu este, în general, recomandat persoanelor asimptomatice. Cu toate acestea, s-a arătat că screening-ul persoanelor asimptomatice cu antecedente familiale de cancer pancreatic a fost asociat cu rezecții mai curative și supraviețuire mediană mai lungă. Indivizii asimptomatici cu risc crescut pentru cancerul pancreatic(adică cei cu rude de gradul I cu cancer pancreatic) au fost evaluați cu ajutorul endoscopiei cu ultrasonografie (EUS). Neoplasmele pancreatice preinvazive au fost detectate la 10% dintre pacienții cu risc crescut, sugerând că EUS poate avea un rol promițător în screeningul pacienților cu risc crescut.

În 2011, a avut loc un summit internațional al consorțiului CAPS, pentru a dezvolta orientări consensuale pentru screeningul cancerului pancreatic. Grupul recomandă screeningul cu EUS și/sau RMN/MRCP pentru persoanele cu risc ridicat, definit ca rude de gradul întâi ale pacienților cu cancer pancreatic din aceleasi familii; purtători de mutații p16 sau BRCA2 cu o rudă afectată de gradul I; pacienți cu sindrom Peutz-Jeghers; și pacienții cu sindrom Lynch și o rudă afectată de gradul I cu cancer pancreatic.

Stadializare

Odată ce o modalitate imagistica a contribuit la stabilirea unui diagnostic probabil de cancer pancreatic, problema urmatoare este daca leziunea este adecvata pentru rezectia chirurgicala. Tumorile pancreatice sunt caracterizate ca rezecabile, inoperabile sau la limita. Ultima desemnare, rezecabilă la limită, se bazează de obicei pe experiența și aptitudinile tehnice ale chirurgului implicat în tratament, precum și la starea generală de sănătate a pacientului și de dorințele sale.

Doar 20% dintre toti pacientii care se prezinta cu cancer pancreatic sunt in cele din urma tumori usor rezecabile cu nici o dovada de boala avansata local.

Stadializarea tumorilor pancreatice AJCC(editia 8, 2017)

Tumora (T)

TX – tumora primară nu poate fi evaluată

T0 – Nu există dovezi ale tumorii primare

Tis – Carcinom in situ

Acesta include neoplazie pancreatica intraepiteliala high grade, neoplasm mucinos papilar intraductal cu displazie high grade si neoplasm chistic mucinos cu displazie high grade

T1 – tumora limitată la pancreas, de 2 cm sau mai mică, în cea mai mare dimensiune

T1a – tumora ≤ 0,5 cm în cea mai mare dimensiune

T1b – tumora cu diametru intre 0,5-1 cm în cea mai mare dimensiune

T1c – tumora intre 1si 2 cm în cea mai mare dimensiune

T2 – tumora limitată la pancreas, mai mare de 2 cm, dar mai mica de 4 cm în cea mai mare dimensiune

T3 – Tumora > 4 cm in cea mai mare dimensiune

T4 –Tumora implica axul celiac sau arterele mezenterice superioare,si/sau artera hepatica comuna

Ganglioni limfatici regionali (N)

NX – ganglioni- limfatici regionali  nu pot fi evaluati

N0 – nu exista metastaze ganglionare  limfatice regionale

N1 – metastaze ganglionare in 1-3 ganglioni limfatici regionali

N2- Metastaze in ≥ 4ganglioni limfatici regionali

metastaze la distanță (M)

MX – Metastaze la distanta nu pot fi evaluate

M0 – Fără metastaze la distanță

M1 – metastaze la distanta

Gruparea pe Stadii:

 

	T	N	M
Stadiul 0	Tis	N0	M0
Stadiul IA	T1	N0	M0
Stadiul IB	T2	N0	M0
Stadiul IIA	T3	N0	M0
Stadiul IIB		N1	M0
Stadiul III	T1, T2, T3	N2
Stadiul III	T4	Orice N	M0
Stadiul IV	Orice T	Orice N	M1

 

Stadializarea clinică (radiologică ) a cancerului pancreatic

Stadiul I: Boala rezecabilă (T1-3, cazuri selectate de T4a, Nx, Mo)

-Nu există semne de extensie a tumorii la axul celiac sau artera mezenterică superioară

-Confluenţă vena portă -vena mezenterică superioară evidentă

-Nu există boală extrapancreatică

Stadiul II: Boala local avansată (T1-4, Nx-1, Mo)

-invazia arterială (axul celiac sau artera mezenterică superioară) sau

-ocluzia venoasă (vena portă, vena mezenterică superioară)

-nu există boală extrapancreatică

Stadiul III: Boala metastatică (T1-4, Nx-1, M1) la ficat, peritoneu şi rar la plămân

La prezentarea inițială, doar 20% dintre pacienți prezintă boală stadiul I, 40% prezinta boala avansata local, iar 40% se prezintă cu metastaze in  ganglionii sau sedii la distanta.

Pana in prezent, studiile arată că EUS este 70-80% corecta pentru stadializarea carcinomului pancreatic. EUS pare a evalua mai bine implicarea  venei porte/ venei mezenterice superioare.

Se recomanda angiografia tomografica computerizata multi-detector(MDCT), ca modalitate preferată de imagistica pancreatica dedicata. Această tehnică este deosebit de buna pentru evaluarea implicării arteriale majore sau metastazelor la distanță.

EUS este mai bună decât scanarea CT pentru detectarea ganglionilor limfatici anormali din jurul pancreasului si axului celiac. Mai mult decât atât, prin adăugarea aspiratiei cu ac fin ghidata EUS, poate ajuta la documentarea citologica a bolii metastatice in ganglionii limfatici sugestivi.

Laparoscopia de stadializare preoperatorie

Laparoscopia este un alt instrument de diagnostic potențial valoros pentru stadializare; poate identifica implanturi peritoneale, capsulare sau seroase sau prinderea tumorii metastatice pe ficat care poate fi ratată chiar și cu utilizarea unui protocol CT pancreatic. Un obiectiv cheie este evitarea laparotomiei inutile, care poate fi realizată la aproximativ 23% dintre pacienții la care este planificată o intervenție chirurgicală cu intenție curativă, deși utilizarea de rutină a laparoscopiei în stadializare este controversată.

Există o anumită îngrijorare cu privire la faptul că laparoscopia poate promova recurențele la sediul trocarului și progresia bolii peritoneale, dar aceste preocupări se bazează pe observația clinică și pe datele experimentale din studiile pe animale și in vitro, iar un studiu retrospectiv a constatat că laparoscopia de stadializare nu a fost asociată semnificativ cu rezultate slabe.  Laparoscopia de stadializare nu este un substitut pentru imagistica preoperatorie de slabă calitate.

Unele centre sustin efectuarea laparoscopiei de stadializare înainte de a proceda la tentativă de rezecție. Scopul laparoscopiei de stadializare este de a evita supunerea pacienților cu metastaze hepatice sau peritoneale la intervenții chirurgicale inutile.

Unii chirurgi sustin utilizarea laparoscopiei de stadializare de rutina la toti pacientii cu cancer pancreatic. Argumentul lor este că până la 20% din tentativele de rezecții pancreatice pot fi prevenite din cauza rezultatelor laparoscopice.

Unele dovezi oferă sprijin pentru o abordare selectivă a laparoscopiei de stadializare(de exemplu, se efectuează dacă prezența bolii metastatice oculte este sugerată de imagistică de înaltă calitate sau de anumiți indicatori clinici). De exemplu, nivelurile preoperatorii de CA 19-9 serice > 100 U/mL sau > 215 U/mL au fost asociate cu o mai mare probabilitatea unei boli avansate și o probabilitate crescută de constatare pozitivă la laparoscopia de stadializare.

Se recomanda o abordare selectivă pentru laparoscopia de stadializare, la pacienții cu oricare dintre următoarele indicații:

– CA 19-9  > 150 U/ml

– ascită de volum redus

– tumorile in corpul pancreasului

– tumori rezecabile la limita,

– dimensiunea tumorii > 3 cm

• limfadenopatie la nivelul canalului biliar comun

Laparoscopia de stadializare diagnostică pentru a exclude metastazele care nu au fost detectate pe imagistică (în special pentru pacienții cu leziuni ale corpului și cozii) este utilizată în mod obișnuit în unele instituții înainte de intervenția chirurgicală sau chimioiradiere sau selectiv la pacienții care prezintă un risc mai mare de boală diseminată (adică date imagistice; boală rezecabilă la limită; CA 19-9 marcat crescut si tumori primare mari; ganglioni limfatici regionali mari; foarte simptomatic; scădere excesivă în greutate; durere extremă). Astfel, se consideră că laparoscopia de stadializare poate fi luată în considerare la pacienții cu cancer pancreatic rezecabil care sunt considerați a fi cu un risc crescut de boală diseminată și la pacienții cu boală rezecabilă la limită înainte de administrarea terapiei neoadjuvante. Ecografia intraoperatorie poate fi utilizată ca adjuvanta în timpul laparoscopiei de stadializare pentru a evalua în continuare ficatul și afectarea tumorală și vasculară. Se consideră că citologia pozitivă din lichidul peritoneal obținute la laparoscopie sau laparotomie este echivalentă cu boala M1.

Algoritmul de evaluare

Cei mai mulți pacienți suspectați de a avea carcinom pancreatic sunt initial studiati cu ecografie abdominală transcutanată(UST) și/sau scanare CT spiral. Dacă pacienții au evident boala metastatica hepatica pe baza rezultatelor inițiale TUS sau CT, vor fi supusi unei biopsii ghidate CT sau UST a uneia dintre metastazele hepatice și apoi se trece la terapia paliativă.

Pacienții cu o masă pancreatica sugerata sau definită observata la scanarea CT abdominala sau UST sau cei care sunt considerati a avea cancer pancreatic, dar nu au o masa pancreatica evidenta au nevoie de studii imagistice definitive. Acest lucru se poate realiza folosind scanare CT multidetector cu un contrast cu fază dublă și/sau prin utilizarea altor proceduri, cum ar fi EUS.

In cazul în care EUS de înaltă calitate și aspiratia cu ac fin ghidata EUS sunt disponibile imediat, EUS joacă un rol central în diagnosticul definitiv și stadializarea pacienților cu carcinom pancreatic.

Dacă se observă o masă pancreatica pe imaginile EUS, aspiratie cu ac fin ghidata EUS este efectuata pentru a confirma boala citologic. În același timp, boala este stadializata folosind EUS pentru a determina potențialul rezecabilitãtii. Pacienții care se considera a avea tumori rezecabile pe baza constatărilor EUS se trimit direct la intervenție operatorie.

În cazul în care tumorile sunt considerate inoperabile pe baza constatărilor EUS și în cazul în care pacienții au icter obstructiv, ei trec direct la plasarea de stent terapeutic cu ERCP in timp ce sunt sub aceeași sedare endoscopică. Cei mai mulți pacienți sunt supuși apoi scanarii CT multidetector pentru a finaliza stadializarea preoperatorie daca scanarea initiala CT nu a fost de cea mai înaltă calitate.

RMN-ul, MRCP si scanarea PET sunt rareori folosite în algoritmul de evaluare, cu excepția cazului în care alte proceduri sunt încă nondiagnostice la un pacient cu o mare suspiciune de cancer pancreatic sau dacă anatomia gastrică modificata se opune examenul ultrasonografic endoscopic.

Pacienților cu boală inoperabilă le este oferita chimioterapie pentru boala lor. În instituțiile fără EUS și capacități de aspirație cu ac fin ghidata EUS, scanarea CT spiral cu aspiratie pancreatica cu ac fin sau biopsie ghidata CT joaca rolul central în evaluare.

UST abdominala poate fi de asemenea utilizata ca un studiu diagnostic initial, in special la pacientul icteric.

ERCP este, de asemenea, utilizata în mod frecvent pentru evaluarea pacienților cu icter sau la pacienții cu posibile mase pancreatice bazat pe rezultatele imagisticii în cazul în care nu este disponibil EUS.

TRATAMENT

Considerații de abordare

Există un consens că intervenția chirurgicală este principalul mod de tratament pentru cancerul pancreatic. Cu toate acestea, există un rol important pentru chimioterapie și/sau radioterapie in situatie  adjuvanta sau neoadjuvanta, cât și în tratamentul pacienților cu boala inoperabila.

De obicei, boala extrapancreatica se opune rezectiei curative, iar tratamentul chirurgical poate fi paliativ cel mai bun caz.

Din punct de vedere istoric, implicarea vasculară a fost considerată o contraindicație pentru cura chirurgicala. Cu toate acestea, invazia venei mezenterice superioare sau a venei porte nu mai este o contraindicație absolută. Aceste vene pot fi rezecate partial. In plus, o reconstrucție completă este posibila, mai ales cu ajutorul venelor native ca înlocuire(jugulară internă, vena mare safena sau splenică).

Cu toate acestea, invazia arterelor mezenterice superioare, celiaca, hepatice prezintă în continuare o barieră în calea rezectiei. Nu existã dovezi că o reconstrucție vasculară, care permite o tentativă de rezecție chirurgicală, îmbunătățește sau contribuie la supraviețuire.

Opțiunile de rezecție curativă includ pancreaticoduodenectomie, pancreatectomie totală și pancreatectomie distală. Fiecare procedură este asociată cu propriul set de complicații perioperatorii și riscuri.

Selectarea pacienților pentru o intervenție chirurgicală ar trebui să se bazeze pe probabilitatea de vindecare așa cum este determinat de marginile de rezecție. Alți factori includ comorbidități, performanța generală și vârsta.

Societatea Europeana de Oncologie Medicala (ESMO) recomanda ca rezectia chirurgicala completa este singurul tratament curativ potential disponibil; cu toate acestea, supraviețuirea generala la 5 ani este de numai 10-20%, iar supravietuirea pe termen lung la pacientii cu boala ganglionara pozitiva este rară.

Indicaţie terapeutică

Majoritatea pacienţilor cu cancer pancreatic au boală local avansată sau boală metastatică. Numai 5-20% din pacienţi au boală rezecabilă.

Evaluarea diagnostică recomandată pentru un pacient cu cancer de cap de pancreas se bazează pe trei principii:

1. Laparotomia trebuie să fie terapeutică şi nu diagnostică.

Dacă tumora primară nu poate fi rezecată complet (pancreaticoduodenectomie) nu există nici un avantaj de supravieţuire pentru pacient. În contrast cu cancerul colonic sau gastric nu există nici un avantaj pentru rezecţia paliativă (cu margini pozitive) a cancerului pancreatic.

Numai 30-60% din pacienţii operaţi au fost rezecaţi complet.

2. Rezecabilitatea trebuie determinată preoperator.

Există o concepţie greşită în cancerul pancreatic, ca rezecabilitatea este determinată cel mai bine intraoperator.

Supravieţuirea medie a pacienţilor laparotomizaţi a fost de 6 luni, de aceea este necesară o evaluare preoperatorie completă prin C.T abdominala, angiografie şi laparoscopie. Dacă una din aceste proceduri indică invazia vaselor mezenterice sau diseminare locală sau regională, rata rezecabilităţii este de 5%, în timp ce dacă toate sunt negative rata rezecabilităţii este de 78%.

Criteriile C.T. de rezecabilitate sunt:

1. a) Absenţa bolii extrapancreatice
2. b) O confluenţă evidentă a venei porte cu vena mezenterică superioară.
3. c) Să nu existe extensia tumorii la axul celiac sau artera mezenterică superioară.
4. Laparotomia paliativă trebuie evitată când este posibil.

La pacienţii cu boală local avansată sau metastatică operaţia paliativă este necesară rar.

La pacienţii la care supravieţuirea se aşteaptă să fie mai mică de 6 luni, cu boală rapid progresivă, cu metastaze hepatice, ascită, se recomandă plasarea de “stenturi” (limitatoare extensibile pe cale endoscopică) care menţin permeabilitatea căilor biliare.

La pacienţii cu stare generală bună, cu boală local avansată nonmetastatică se recomandă deviaţia biliară operatorie.

1. BOALA LOCALIZATĂ REZECABILĂ

Se recomandă rezecţia pancreatico-duodenală (procedeul Whipple) sau modificarea Shiu a acesteia. Se rezecă în bloc porţiunea distală a stomacului, duodenului, prima porţiune a jejunului, capul şi o parte a corpului pancreatic. Calea biliară se anastomozează terminolateral cu jejunul restant, iar restul pancreasul se anastomozează cu jejunul restant, gastrojejunostomie şi vagotomie.

La pacienții cu tumori care sunt în mod clar rezecabile și care nu au caracteristici de risc crescut, nu se recomanda terapia neoadjuvantă (este recomandată doar în studii clinice). Pentru pacienții cu caracteristici de risc ridicat (CA 19-9 foarte mult crescut, tumori primare mari, ganglionii limfatici regionali mari, pierderea excesiva in greutate, durere extremă), chimioterapia neoadjuvantă poate fi luata în considerare, ceea ce necesită o confirmare bioptica de adenocarcinom. Regimuri neoadjuvante acceptabile includ FOLFIRINOX sau gemcitabină + paclitaxel-albumină.

Chimioradioterapia ulterioară este uneori inclusă.

Tratamentul adjuvant

Nu a fost stabilit un standard clar în tratamentul adjuvant al cancerului pancreatic în acest moment. Chimioterapia singură cu gemcitabină (categoria 1), 5-FU / leucovorină (categoria 1), gemcitabină/capecitabină (categoria 1) sau perfuzie continuă cu 5-FU sunt enumerate ca opțiuni pentru tratamentul adjuvant. Monoterapia cu capecitabină este, de asemenea, o opțiune de tratament pentru situatie adjuvantă (categoria 2B). Se consideră că capecitabina este o alternativă rezonabilă la 5-FU/leucovorină numai în acest cadru ca ultimă alegere la pacienții pentru care alte opțiuni sunt inadecvate sau inacceptabile.

Gemcitabină, 5-FU/leucovorină sau perfuzie continuă 5-FU înainte de chimioiradierea pe bază de gemcitabină sau fluoropirimidină este de asemenea recomandată ca tratament adjuvant, cu chimioterapie ulterioară ca fiind o opțiune. Până în prezent, niciun studiu nu a demonstrat superioritatea administrării chimioiradierii înainte și după chimioterapie în cadrul terapiei adjuvante.

Indiferent de terapia luată în considerare, este important să se evalueze pacientul în ceea ce privește extensia bolii înainte de terapie, deoarece unii pacienți au recurență precoce în primele săptămâni după intervenția chirurgicală. În plus, se recomandă restadializarea unui pacient cu imagistică după chimioterapie sistemică dacă este planificată chimioradioterapia.

O analiză retrospectivă recentă a datelor dintru-un studiu a constatat că finalizarea cursului complet de chimioterapie a fost un factor de prognostic independent pentru supraviețuire, dar că timpul până la inițierea tratamentului după intervenția chirurgicală nu a fost un factor prognostic. Aceste rezultate sugerează că amânarea chimioterapiei până ce pacienții recuperează în mod adecvat ar putea îmbunătăți rezultatele. Prin urmare, se recomandă inițierea tratamentului adjuvant în termen de 12 săptămâni, după recuperarea adecvată după operație.

Studiul CONKO 001 a demonstrat îmbunătățiri semnificative în DFS și supravietuirea generala(OS) cu utilizarea gemcitabinei postoperator ca chimioterapie adjuvanta versus observare în adenocarcinomul pancreatic rezecabil.

Rezultatele studiului ESPAC-3 nu au arătat nicio diferență semnificativă în supravietuirea generala(OS) între 5-FU/leucovorină și gemcitabină după intervenția chirurgicală. Când grupurile care au primit adjuvant 5-FU/leucovorină și gemcitabină au fost comparate, supraviețuirea mediană a fost de 23,0 luni și respectiv de 23,6 luni.

Datele din ESPAC-4 susțin utilizarea gemcitabinei combinate cu capecitabina (1.660 mg/m2/zi zile 1-21 la fiecare 4 săptămâni) cu superioritate demonstrată comparativ cu gemcitabina în monoterapie .

Nu au fost observate diferențe semnificative în studiul RTOG 97-04 care a comparat 5-FU pre-și post-chimioiradiere cu gemcitabină pre- și post-chimioiradiere pentru tratamentul adjuvant postoperator.

Opțiunile recomandate de terapie adjuvantă se aplică pacienților care nu au primit anterior terapie neoadjuvantă. Pentru cei care au primit anterior terapie neoadjuvantă, opțiunile de terapie adjuvantă depind de răspunsul la terapia neoadjuvantă și alte consideratii clinice.

 Regimuri preferate

FOLFIRINOX modificat (categoria 1)

Gemcitabine + capecitabine (categoria 1)

 Alte regimuri recomandate

• Gemcitabină (categoria 1)
• 5-FU + leucovorină (categoria 1)
• Infuzie continuă 5-FU
• Capecitabină (categoria 2B)
• Chimioterapie de inducție (gemcitabină, 5-FU + leucovorin sau perfuzie continuă de 5-FU) urmată de chimioradioterapie
• Chimioterapie de inducție (gemcitabină, 5-FU + leucovorin sau perfuzie continuă 5-FU) urmată de chimioradiaterapie, urmată de chimioterapie ulterioară pe baza de :

– Gemcitabină urmată de chimioradiaterapie, urmată de gemcitabină

– Bolus 5-FU + leucovorin urmat de chimioradioterapie urmat de bolus 5-FU + leucovorin

– Perfuzie continuă 5-FU urmată de chimioradiaterapie, urmată de perfuzie continuă 5-FU

FOLFIRINOX sau FOLFIRINOX modificat trebuie limitat la cei cu ECOG 0-1.

Dacă se ia în considerare chimioiradierea din cauza marginilor pozitive, chimioterapia trebuie administrată înainte de administrarea chimioiradierii.

Terapia neoadjuvantă (boală rezecabilă / limitabilă)

Există dovezi limitate care să recomande regimuri neoadjuvante specifice în afara studiului clinic, iar practicile variază în ceea ce privește utilizarea chimioterapiei și a radiațiilor. Chimioiradierea ulterioară este uneori inclusă. Participarea la un studiu clinic este încurajată.

Avantajele terapiei neoadjuvante

1. Pacienții cu boală rezecabilă la limită, care prezintă un risc mai mare de rezecții R1, au nevoie de terapia neoadjuvantă cu scopul de a îmbunătăți supravietuirea generala.
2. Terapia neoadjuvantă este, de asemenea, utilizată uneori la pacienții cu boală rezecabilă, în special la cei cu caracteristici cu risc ridicat(CA 19-9 foarte crescut, tumori primare mari, ganglioni limfatici regionali mari, scădere în greutate excesivă, durere extremă).
3. Beneficiile posibile ale terapiei neoadjuvante includ creșterea probabilității ca o proporție mai mare de pacienți cu boală rezecabilă să primească chimioterapie și/sau radioterapie;
4. Potențialul de reducere a dimensiunii tumorilor, astfel încât să crească probabilitatea unei rezecții fără margini (de exemplu, conversia la starea de rezecabil);
5. Potențialul de a selecta pentru intervenții chirurgicale acei pacienți cu o boală mai stabilă sau cu o boală mai receptivă la terapie;
6. Tratamentul micrometastazelor intr-un stadiu mai devreme. Mai mult, intervenția chirurgicală după un tratament neoadjuvant pare a fi sigură.

În acest moment, nu se recomandă terapia neoadjuvantă pentru pacienții clar rezecabili fără caracteristici cu risc crescut. Există dovezi limitate care să recomande regimuri neoadjuvante specifice în afara studiului clinic, iar practicile variază în ceea ce privește utilizarea chimioterapiei și a chimioradioterapiei.

Pentru pacienții selectați care par rezecabili din punct de vedere tehnic, dar au caracteristici prognostice proaste (de exemplu, CA 19-9 foarte crescut, tumori primare mari, ganglioni limfatici regionali mari, scădere în greutate excesivă, durere extremă), se poate lua în considerare terapia neoadjuvantă după confirmarea biopsiei.

Regimuri preferate

• FOLFIRINOX sau FOLFIRINOX modificat ± chimioiradierea ulterioara
• Gemcitabină + paclitaxel legat de albumină ± chimioiradierea ulterioara

Numai pentru mutațiile cunoscute BRCA1 / 2 sau PALB2:

• FOLFIRINOX sau FOLFIRINOX modificat ± chimioiradierea ulterioara
• Gemcitabină + cisplatină (≥2-6 cicluri) ± chimioiradierea ulterioara

FOLFIRINOX sau FOLFIRINOX modificat trebuie limitat la cei cu ECOG 0-1.

Tratament adjuvant după terapia neoadjuvantă

Pentru pacienții care au primit tratament neoadjuvant, lipsesc datele care susțin terapia suplimentară după operație. Pacienții care au primit chimioterapie sau chimioterapie neoadjuvantă pot fi candidați la chimioterapie suplimentară în urma intervenției chirurgicale și a revizuirii multidisciplinare. Când se administrează chimioterapie, alegerea regimului se poate baza pe răspunsul observat la terapia neoadjuvantă și alte considerații clinice, cum ar fi starea de performanță și tolerabilitatea pacientului.

Chimioterapia adjuvantă sau chimioradierea adjuvantă trebuie luată în considerare numai la pacienții care s-au recuperat în mod adecvat după operație și nu au dovezi de recurență sau de boală metastatică; tratamentul trebuie inițiat în mod ideal în decurs de 12 săptămâni. Se recomandă ca pacientul să fie supus unei evaluări inițiale preterapeutice după intervenția chirurgicală, inclusiv scanarea CT (abdomen) și CT toracică/pelvin cu contrast și nivelul CA 19-9, pentru a evalua prezența bolii metastatice înainte de inițierea chimioradierii adjuvante.  Mai mult, se recomandă restadializarea unui pacient cu imagistică după chimioterapie sistemică, dacă va urma chimioradioterapia.

1. BOALA LOCALIZATĂ INOPERABILĂ

Se recomandă by-pass biliar chirurgical (colecistojejunostomie sau coledocojejunostomie). Rata mortalităţii este de 20% iar supravieţuirea medie este de 20%.

Icterul poate fi ameliorat prin plasarea endoscopică de tuburi limitatoare (stenturi) cu reducerea mortalităţii la 1-2% şi a duratei de spitalizare. Nu există diferenţe de supravieţuire între pacienţii operaţi şi cei trataţi endoscopic cu tuburi limitatoare (stenturi).

1. a) După rezolvarea obstrucţiei biliare se recomandă radioterapie locală 45-54 Gy asociată cu chimioterapie cu 5 FU sau Gemcitabina. Doza totală de iradiere este de 45-54 Gy în fracţiuni zilnice de 1,8-2 Gy.
2. b) Radioterapia intraoperatorie sau implantarea de surse radioactive in tumora este o altă modalitate terapeutică care creşte supravieţuirea medie şi ameliorează durerea la 50-90% din pacienţi.

 Obiectivele principale ale tratamentului pacienților cu cancer pancreatic avansat locoregional sunt paliația și supraviețuirea prelungită.

Pacienții cu boală avansată local sunt tratați cu terapie sistemică în funcție de starea lor de performanță. Îngrijirea paliativă și cea mai bună terapie de susținere și chimioterapia cu un singur agent sau RT paliativă sunt opțiuni pentru pacienții cu stare de performanță slabă sau în scădere, în timp ce pacienții cu stare de performanță bună pot fi tratați cu o terapie mai intensivă, așa cum este descris pentru boala local avansată sau metastatică.

Din punct de vedere istoric, majoritatea studiilor în contextul bolii local avansate au utilizat monoterapia cu gemcitabină. Cu toate acestea, se pune un accent din ce în ce mai mare pe înțelegerea rolului regimurilor moderne, mai active, în boala avansată locoregional. S-a raportat experiența cu FOLFIRINOX la 22 de pacienți cu cancer pancreatic avansat local. A fost observată o rată de răspuns globală de 27%, iar SFP mediană a fost de 11,7 luni. De asemenea, s-a raportat că 32% dintre pacienții cărora li s-a administrat FOLFIRINOX au necesitat ≥ 1 spitalizare sau o vizită la secția de urgență în timpul tratamentului.

Alte studii și rapoarte de caz care se referă la utilizarea chimioterapiei cu sau fără chimioradioterapie la pacienții cu boală locală nerezecabilă au remarcat că apare ocazional regresie tumorala ce permite rezecția cu intenție curativă. Se consideră că pacienții cu un răspuns semnificativ la chimioterapie și / sau chimioradioterapie pot fi luati în considerare pentru rezecția chirurgicală, dar se recunoaște că astfel de conversii sunt rare la pacienții cu boală local avansată adevărată. După rezecție, acești pacienți au rate de supraviețuire similare cu cele stabilite inițial ca fiind rezecabile.

Chimioiradierea inițială sau SBRT (Stereotactic Body Radiation Therapy)  pot fi utilizate la pacienți selectați cu boala local avansată.

Chimioiradierea este o opțiune convențională pentru gestionarea cancerului pancreatic locoregional, deși utilitatea chimioiradierii la această populație de pacienți este controversată. Este utilizată în principal la pacienții selectați care nu dezvoltă boala metastatica în timpul chimioterapiei inițiale.

O creștere de aproape 2 ori a supraviețuirii mediane (42,2 versus.22,9 săptămâni) a fost observată cu regimul 5-FU in bolus  și iradiere cu 4000 cGy comparativ cu radioterapia singură. Gemcitabina a fost, de asemenea, utilizată ca sensibilizant la radioterapie în contextul bolii avansate local. Unele dovezi sugerează că gemcitabina și radioterapia concomitente pot produce rezultate similare sau mai bune în comparație cu chimioradierea bazată pe 5-FU în cadrul bolii avansate local. Utilizarea capecitabinei ca radiosensibilizator s-a facut, de asemenea și pare a fi eficientă.  Când chimioiradierea este recomandată, este preferată în general chimioiradierea pe bază de fluoropirimidină, comparativ cu chimioiradierea pe bază de gemcitabină .

Rolul chimioiradierii initiale în cancerul pancreatic avansat local este încă nedefinit. Dacă pacienții prezintă durere slab controlată sau invazie locală cu sângerare, atunci se începe cu o chimioiradiere înitiala sau SBRT.

SBRT upfront poate fi utilizata la pacienții cu boală avansată local care nu sunt candidați la tratament sistemic combinat. O analiză retrospectivă a 77 de pacienți cu boală nerezecabilă a demonstrat că, deși SBRT a obtinut un control local eficient, acesta nu a oferit nicio îmbunătățire a supravietuirii generale(SG) și a fost asociata cu toxicități semnificative.

Dacă progresia bolii apare la pacienții cu boală avansată local, chimioiradierea sau SBRT sunt opțiuni de tratament dacă se indeplinesc toate conditiile următoare: se menține o stare bună de performanță, chimioiradierea sau SBRT nu au fost administrate anterior, iar sediul primar este singurul loc de progresie.

Chimioiradiere sau SBRT după chimioterapie în boala local avansată

(se incepe cu 2 până la 6 cicluri de chimioterapie sistemică, urmată de chimioradioterapie sau SBRT), este o opțiune pentru pacienții selectați cu boală avansată local și cu un status de performanță bun care nu au dezvoltat boală metastatică. Această secvență este recomandată în special în cazurile în care: 1) este foarte puțin probabil ca pacientul să devină rezecabil (adică încarcerarea completă a arterelor mezenterice / celiace superioare); 2) există suspiciunea de metastaze; sau 3) este posibil ca pacientul să nu poată tolera chimioiradierea.

RT intraoperator (IORT) poate permite doze mai mari de radiații, deoarece structurile sensibile pot fi excluse din câmpurile de radiații. IORT este uneori administrata pacienților cu boală rezecabilă la limită care au primit un tratament neoadjuvant maxim pentru a steriliza marginile apropiate sau implicate în momentul intervenției chirurgicale. De asemenea, se folosește uneori și atunci când se constată că un pacient este nerezecabil în momentul intervenției chirurgicale și în cazurile de boală recurentă locală. Majoritatea studiilor cu IORT la pacienții cu cancer pancreatic local avansat au constatat că, deși controlul local poate fi îmbunătățit, nu este evidentă nicio modificare a supraviețuirii cu utilizarea IORT din cauza frecvenței ridicate cu care se dezvoltă boala metastatică. În general, nu există un rol clar stabilit pentru IORT la pacienții cu cancer pancreatic,

Status de performanta bun  

Regimuri Preferate

• FOLFIRINOX sau FOLFIRINOX modificat
• Gemcitabine + albumin-bound paclitaxel

 

Numai pentru cei cu mutatii cunoscute BRCA sau PALB

• FOLFIRINOX sau FOLFIRINOX modificat
• Gemcitabine + cisplatin

Alte regimuri recomandate

• Gemcitabine+ erlotinib
• Gemcitabine+ capecitabina
• Gemcitabine
• Capecitabine (categoria 2B)
• Continuous infusion 5-FU(categoria 2B)
• Fixed-dose-rate gemcitabine, docetaxel, capecitabine (regim GTX ) (categoria 2B)
• Fluoropyrimidine + oxaliplatin (5-FU + leucovorin + Oxalipălatin{OFF}

sau Cape OX(categoria 2B)

Util in anumite circumstante

-Chimioterapie de inductie cu unul din regimurile preferate sau alte regimuri recomandate(≥ 4-6 cicluri) urmata de chimioradioterapie sau SBRT(la pacienti selectati cu boala local avansata fara metastaze sisemice)

-Chimioradioterapie sau SBRT la pacienti selectati care nu sunt candidati pentru terapie combinata)

Status de Performanta prost

-Gemcitabina

1000mg/m2 in 30 de min, saptamanal, timp de 3 saptamani la 28 de zile

-Gemcitabina in rata fixa de administrare (10mg/m2/min poate inlocui terapia standard cu gemcitabina(categoria 2B)

-Capecitabina (categoria 2 B)

-Infuzie continua de 5 FUR (categoria 2B)

Recomandările pentru FOLFIRINOX sau FOLFIRINOX modificat și gemcitabină + paclitaxel legat de albumină la pacienții cu boală avansată local se bazează pe extrapolări din studiile randomizate la pacienții cu boală metastatică.

Datorită toxicității ridicate a acestui regim FOLFIRINOX, 5-FU in bolus este adesea omis.

FOLFIRINOX sau FOLFIRINOX modificat trebuie limitat la cei cu ECOG 0-1.

Gemcitabina + paclitaxel legat de albumină este rezonabilă pentru pacienții cu ECOG 0-2.

5-FU + leucovorin + irinotecan lipozomal este o opțiune de tratament ulterioară acceptabila pentru pacienții cu ECOG 0-2.

Desi Gemcitabina + Erlotinib a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea, beneficiul real a fost mic, sugerând că numai un subset mic de pacienți beneficiază.

Pe baza datelor studiului LAP-07, nu există un beneficiu clar de supraviețuire prin adăugarea chimioradioterapiei convenționale după gemcitabină in monoterapie. Chimioradierea poate îmbunătăți controlul local și poate întârzia necesitatea terapiei de reluare.

Dacă pacienții prezintă dureri slab controlate sau simptome obstructive locale, poate fi preferabil să se înceapa cu chimioradierea sau SBRT upfront.

III. BOALA METASTATICĂ

Aproximativ 50% dintre pacienții cu ADP(adenocarcinom ductal pancreatic) vor fi diagnosticați cu boală metastatică (stadiul IV) la momentul prezentarii.

Prognosticul este sumbru, cu o supraviețuire globală mediană < 8 luni și o supraviețuire estimată la 2 ani de doar 2%, deși numărul ratelor de supraviețuire pe termen lung crește ușor cu prima linie mai nouă de regimuri.

De obicei, cancerul pancreatic metastazează mai întâi la ganglionii limfatici regionali, apoi la ficat și, mai rar, la plămâni. Poate invada direct organele viscerale din jur, cum ar fi duodenul, stomacul și colonul, sau poate metastaza pe orice suprafață a cavității abdominale prin diseminare peritoneală. Poate rezulta ascită și acest lucru are un prognostic grav. Cancerul pancreatic poate metastaza la tegument ca metastaze nodulare dureroase. Metastazarea osoasă este mai puțin frecventă. Cancerul pancreatic disemineaza rar în creier, dar poate produce carcinomatoză meningeală.

Status bun de performanta  

Regimuri Preferate

• FOLFIRINOX sau FOLFIRINOX modificat
• Gemcitabine + albumin-bound paclitaxel

Numai pentru cei cu mutatii cunoscute BRCA sau PALB

• FOLFIRINOX sau FOLFIRINOX modificat
• Gemcitabine + cisplatin

Alte regimuri recomandate

• Gemcitabine+ erlotinib
• Gemcitabine+ capecitabina
• Gemcitabine
• Capecitabine (categoria 2B)
• Continuous infusion 5-FU(categoria 2B)
• Fixed-dose-rate gemcitabine, docetaxel, capecitabine (GTX regim) (categoria 2B)
• Fluoropyrimidine + oxaliplatin (5-FU + leucovorin + Oxalipălatin{OFF}

sau Cape OX(categoria 2B).

Status de performanta prost

-Gemcitabina

1000mg/m2 in 30 de min, saptamanal, timp de 3 saptamani la 28 de zile

-Gemcitabina in rata fixa de administrare (10mg/m2/min poate inlocui terapia standard cu gemcitabina (categoria 2B)

-Capecitabina (categoria 2 B)

Infuzie continua de 5 FUR (categoria 2B)

Pembrolizumab(numai pentru tumori MSI-H sau dMMR)

Larotrectinib(daca este pozitiva pentru gena de fuziune NTRK)

Entrectinib(daca este pozitiva pentru gena de fuziune NTRK( categoria 2B)

Boala Metastatica(terapie de mentinere)

Regimuri preferate

-daca a primit anterior terapie pe baza de platina: Olaparib(numai daca au mutatie germline BRCA1/2).

Alte regimuri recomandate

-trial clinic  sau

-daca a primit anterior FOLFIRINOX: Capecitabina sau

-daca a primit anterior in linia I gemcitabina + nab-paclitaxel:

-gemcitabina +nab-paclitaxel schema modificata(categoria 2B)

-gemcitabina in monoterapie(categoria 2 B)

Util in anumite circumstante

-daca a primit anterior FOLFIRINOX:

-5 FUR +/-irinotecan

-FOLFOX(categoria 2 B)

5-FU ± irinotecan poate fi luat în considerare pentru terapia de întreținere în cazul neuropatiei progresive legate de oxaliplatină sau alergiei la oxaliplatină.

Deși FOLFOX nu este utilizat în mod obișnuit în condițiile de întreținere, acesta poate fi considerat o alternativă la terapia pe bază de irinotecan atunci când toxicitatea gastrointestinală este o problemă.

Datorită toxicității ridicate a regimului FOLFIRINOX, bolusul de 5-FU este adesea omis.

FOLFIRINOX sau FOLFIRINOX modificat trebuie limitat la cei cu ECOG 0-1. Gemcitabina + paclitaxel legat de albumină este rezonabilă pentru pacienții cu ECOG 0-2.

5-FU + leucovorină + irinotecan lipozomal este o opțiune de tratament ulterioară rezonabilă pentru pacienții cu ECOG 0-2.

Deși această combinație a îmbunătățit în mod semnificativ supraviețuirea, beneficiul real a fost mic, sugerând că numai un subset mic de pacienți beneficiază.

MODALITATI TERAPEUTICE

TRATAMENTUL CHIRURGICAL

Pancreaticoduodenectomia (Procedura Whipple)

Pacientii care vor beneficia de această procedură au o tumoră situată în capul pancreasului sau in regiunea periampulara. Procedura Whipple nu este abordarea chirurgicala stricta pentru tumorile de cap pancreatic. Tumorile pancreatice ductale, colangiocarcinom(cancerul canalului biliar) și tumorile duodenale vor necesita tot această rezectie. Operația implică în mod tradițional următoarele: îndepărtarea capului pancreatic, duodenului, vezicii biliare, antrul gastric, cu drenaj chirurgical al canalului pancreatic distal și sistemului biliar, realizată de obicei prin anastomoză la jejun. Motivul principal pentru îndepărtarea acestor structuri intraabdominale este că toate acestea împărtășesc o sursă de sânge comun.

Pancreaticoduodenectomia s-a dovedit a avea o rată globală de mortalitate de 6,6%. Multe forme de morbiditate sunt asociate cu operația. Una dintre acestea este evacuarea gastrică întârziată. Aceasta apare la aproximativ 25% dintre pacienți. Această condiție poate necesita decompresie nazogastrică și va duce la o spitalizare mai lunga. Alte morbidități includ scurgeri anastomotice pancreatice. Acest lucru poate fi tratat cu drenaj adecvat. Abcesele postoperatorii nu sunt mai puțin frecvente.

Societatea Europeana de Oncologie Medicala include urmatoarele recomandari de tratament:

– rezectia chirurgicala completa este singurul tratament curativ potential disponibil. Cu toate acestea, supraviețuirea generala la 5 ani este de numai 10-20%; supraviețuirea pe termen lung in tumorile cu ganglioni pozitivi este rara.

– Tratamentul simptomatic optim are un rol important in gestionarea bolii metastatice; acești pacienți pot necesita stenting sau interventii chirurgicale de by-pass pentru icter obstructiv sau obstrucție gastrică.

– Rolul chimioterapiei este limitat; gemcitabina a fost asociata cu un beneficiu de supraviețuire mic comparativ cu 5-fluorouracil in bolus.

Pancreatectomia distală

Această procedură are o rată a mortalității mai mică decât procedura standard Whipple, de 3,5%, dar utilizarea sa în rezecția curativă rămâne limitată. În esență, o pancreatectomie distală poate fi o procedură eficientă pentru tumorile localizate in corpul si coada pancreasului. Din nefericire, masele tumorale situate în această zonă se prezintă mai târziu decât tumorile periampulare și au o rată mai mare de nerezecabilitate.

Procedura implică izolarea porțiunii distale a pancreasului care conține tumora, urmata de rezectia acelui segment, cu sutura canalului pancreatic distal. Principalele complicatii pentru pancreatectomia distala implica scurgeri din bontul pancreatic, hemoragie si insuficienta endocrină. Încă o dată, cel mai bun tratament pentru scurgerea pancreatica este drenajul adecvat.

Pancreatectomia totală

Cu toate că acest procedeu este efectuat cel mai frecvent și are cea mai mare rată a mortalității asociate (8,3%), ar putea fi încă un instrument valoros în cura chirurgicală a cancerului de pancreas.

Indicația pentru utilizarea pancreatectomiei totale este în tumorile care implică gâtul pancreasului. Acești pacienți in mod evident se complica cu diabet zaharat insulino-dependent. În unele cazuri, diabetul poate fi greu de controlat. In ciuda acestui fapt, morbiditatea unei pancreatectomii totale este comparabilă cu cea a unei proceduri Whipple.

 TERAPIA SISTEMICA

Terapia sistemică este utilizată în toate etapele cancerului pancreatic. Aceasta include terapia neoadjuvantă (rezecabilă sau rezecabilă la limită), terapia adjuvantă și terapia de primă linie sau ulterioară pentru boala local avansată, metastatică și recurentă.

Terapia Neoadjuvantă (boală rezecabilă / limitabilă)

Regimuri preferate

FOLFIRINOX

ziua 1: Oxaliplatin 85mg/m² IV in 2 ore

ziua 1: Irinotecan 180mg/m² IV in 90 minute

ziua 1: Leucovorin 200mg/m² IV in 90 minute, urmat de:

ziua 1: Fluorouracil 400mg/m² IV push, urmat de

zilele1-2: Fluorouracil 1,200mg/m² IV continuous infusion in 24 ore (2,400mg/m² IV in 46 ore).

Repeta ciclul la 2 saptamani timp de 4-12 cicluri.

400 mg Leucovorin standard folosit in SUA este echivalent cu 200mg Levoleucovorin folosit in Europa

 FOLFIRINOX Modificat

Ziua 1: Oxaliplatin 85mg/m² IV in 2 ore, urmat de:

Ziua 1: Leucovorin 200mg/m² IV in 2 ore, urmat (dupa 30 minute) de:

Ziua 1: Irinotecan 135mg/m² IV in 90 minute, urmat de :

Ziua 1: Fluorouracil 300mg/m² IV bolus, urmat de :

Ziua 1-2: Fluorouracil 1,200mg/m² IV continuous infusion in 24 ore (2,400mg/m² IV in 46 ore).

Repeta ciclul la 2 saptamani timp de 4-12 cicluri.

 Gemcitabine + Albumin-Bound Paclitaxel

Ziua 1,8,15: Albumin-bound Paclitaxel 125mg/m² IV in 30 minute

Ziua 1,8,15: Gemcitabine 1.000mg/m² IV in 30 minute.

Repeta ciclul la 4 saptamani timp de 2-6 cicluri.

 Numai pentru mutațiile cunoscute BRCA1/2 sau PALB2:

FOLFIRINOX

ziua 1: Oxaliplatin 85mg/m² IV in 2 ore

ziua 1: Irinotecan 180mg/m² IV in 90 minute

ziua 1: Leucovorin 200mg/m² IV in 90 minute, urmate de:

ziua 1: Fluorouracil 400mg/m² IV push, urmat de

zilele1-2: Fluorouracil 1,200mg/m² IV continuous infusion in 24 ore (2,400mg/m² IV in 46 ore).

Repeta ciclul la 2 saptamani timp de 4-12 cicluri.

400 mg Leucovorin standard folosit in SUA este echivalent cu 200mg Levoleucovorin folosit in Europa

FOLFIRINOX Modificat

Ziua 1: Oxaliplatin 85mg/m² IV in 2 ore, urmat de:

Ziua 1: Leucovorin 200mg/m² IV in 2 ore, urmat (dupa 30 minute) de:

Ziua 1: Irinotecan 135mg/m² IV in 90 minute, urmat de :

Ziua 1: Fluorouracil 300mg/m² IV bolus, urmat de :

Ziua 1-2: Fluorouracil 1.200mg/m² IV continuous infusion in 24 ore (2,400mg/m² IV in 46 ore).

Repeta ciclul la 2 saptamani timp de 4-12 cicluri.

 Gemcitabine + Cisplatin

(≥2-6 cicluri)

Ziua 1: Gemcitabine 750mg/m² IV in 30 minute

Ziua 1: Cisplatin 25-50mg/m² IV in 60 minute.

Repeta ciclul la  2 saptamani timp de  2-6 cicluri.

sau

Ziua 1: Gemcitabine 750mg/m² IV la un ritm de 10mg/m²/minut

Ziua 1: Cisplatin 25-50mg/m² IV in 60 minute.

Repeta ciclul la 2 saptamani timp de 2-6 cicluri.

FOLFIRINOX sau FOLFIRINOX modificat trebuie limitat la cei cu ECOG 0-1.

Terapia adjuvantă

Regimuri preferate

FOLFIRINOX modificat (categoria 1)

Gemcitabine + capecitabine (categoria 1)

FOLFIRINOX Modificat (Categoria 1)

Ziua 1: Oxaliplatin 85mg/m² IV in 2 ore, urmat de:

Ziua 1: Leucovorin 200mg/m² IV in 2 ore, urmat (dupa 30 minute) de:

Ziua 1: Irinotecan 135mg/m² IV in 90 minute, urmat:

Ziua 1: Fluorouracil 300mg/m² IV bolus, urmat de:

Zilele 1-2: Fluorouracil 1,200mg/m² IV continuous infusion in 24 ore (2,400mg/m² IV in 46 ore).

Repeta ciclul la 2 saptamani timp de 4-12 cicluri for 4-12 cicluri

 400 mg Leucovorin standard folosit in SUA este echivalent cu 200mg Levoleucovorin folosit in Europa

Gemcitabine + Capecitabine (Categoria 1)

Ziua  1,8,15: Gemcitabine 1000mg/m² IV

Zilele   1-21: Capecitabine 830mg/m² oral X 2/zi

Repeta ciclul la 4 saptamani timp 6 cicluri.

Alte regimuri recomandate

• Gemcitabină (categoria 1)
• 5-FU + leucovorină (categoria 1)
• Infuzie continuă 5-FU
• Capecitabină (categoria 2B)

FOLFIRINOX sau FOLFIRINOX modificat trebuie limitat la cei cu ECOG 0-1.

Dacă se ia în considerare chimioiradierea din cauza marginilor pozitive, chimioterapia trebuie administrată înainte de administrarea chimioiradierii.

Gemcitabine (Categoria 1)

Zilele 1,8,15: Gemcitabine 1.000mg/m² IV in 30 minute.

Repeta ciclul la 4 saptamani timp de 6 cicluri.

 Fluorouracil + Leucovorin (Categoria 1)

Zilele 1-5: Leucovorin 20mg/m² IV push, urmat de:

Zilele 1-5: Fluorouracil 425mg/m² IV push.

Repeta ciclul la 4 saptamani timp de 6 cicluri.

 

Fluorouracil, Continuous Infusion

Zlelele 1-28: Fluorouracil 250mg/m² IV continuous infusion in 24 ore.

Repeta la 42 zile X 4 cicluri.

Capecitabine (Categoria 2B)

Zilele 1-14: Capecitabine 825-1000mg/m² oral X 2/zi.

Repeta ciclul la 3 saptamani X 8 cicluri.

 Chimioterapie de inducție (gemcitabină, 5-FU + leucovorin sau perfuzie continuă de 5-FU) urmată de chimioradioterapie

 Fluorouracil, Continuous Infusion (urmat de chimioradioterapie)

Zilele 1-21: Fluorouracil 250mg/m² IV continuous infusion in 24 ore.

Se administreaza 1 ciclu, urmat de chimioradioterapie concomitenta.

 Gemcitabine (urmata de chimioradioterapie)

Zilele 1,8,15: Gemcitabine 1,000mg/m² IV in 30 minute.

Repeta ciclu la 4 saptamani timp de 2-6 cicluri, urmat de chimioradioterapie concomitenta

 Fluorouracil + Leucovorin (urmat de chimioradioterapie)

Zilele 1-5: Leucovorin 20mg/m² IV push, urmat de:

Zilele 1-5: Fluorouracil 425mg/m² IV push.

Repeta ciclul la 4 saptamani timp de 2-6 cicluri urmat de chimioradioterapie concomitenta.

 Chimioterapie de inducție (gemcitabină, 5-FU + leucovorin sau perfuzie continuă 5-FU) urmată de chimioradiaterapie, urmată de chimioterapie ulterioară:

-Gemcitabină urmată de chimioradiaterapie, urmată de gemcitabină

– Bolus 5-FU + leucovorin urmat de chimioradioterapie urmat de bolus 5-FU + leucovorin

– Perfuzie continuă 5-FU urmată de chimioradiaterapie, urmată de perfuzie continuă 5-FU

 Gemcitabine (urmat de chimioradioterapie, urmat  de Gemcitabine)

Zilele 1,8,15: Gemcitabine 1.000mg/m² IV in 30 minute.

Se administreaza 1 ciclu, urmat de chimioradioterapie concomitenta, urmata de:

Zilele 1,8,15: Gemcitabine 1,000mg/m² IV in 30 minute.

Repeta ciclu la 4 saptamani X 3 cicluri.

 Fluorouracil + Leucovorin (urmat de chimioradioterapie urmat de Fluorouracil + Leucovorin)

Fluorouracil + Leucovorin

Zilele 1-5: Leucovorin 20mg/m² IV push, urmat de:

Zilele 1-5: Fluorouracil 425mg/m² IV push.

Repeta ciclul la 4 saptamani X 2-6 cicluri urmat de  chimioradioterapie concomitenta, urmat de Fluorouracil plus Leucovorin 2-6 cicluri

 Fluorouracil, Continuous Infusion (urmat de chimioradioterapie) urmat de Fluorouracil Continuous Infusion

Zilele 1-21: Fluorouracil 250mg/m² IV continuous infusion in 24 ore.

Se administreaza 1 ciclu, urmat de:

Chimioradioterapie concomitenta, urmat de:

Zilele 1-28: Fluorouracil 250mg/m² IV continuous infusion in 24 ore.

Repeta ciclul la 42 de zile X 2 cicluri.

BOALĂ AVANSATĂ LOCAL (terapie de primă linie)

Status de performanta bun  

Regimuri Preferate

• FOLFIRINOX sau FOLFIRINOX modificat
• Gemcitabine + albumin-bound paclitaxel

Numai pentru cei cu mutatii cunoscute BRCA sau PALB

• FOLFIRINOX sau FOLFIRINOX modificat
• Gemcitabine + cisplatin

Alte regimuri recomandate

Gemcitabine+ erlotinib

Zilele 1,8,15,22,29,36,43: Gemcitabine 1.000mg/m² IV in 30 minute

Zilele 1-56: Erlotinib 100mg oral zilnic.

Se administreaza 1 ciclu de 56 zile, urmat de:

Zilele 1,8,15 (ciclurile ulterioare): Gemcitabine 1.000mg/m² IV in 30 minute

Zilele 1-28: Erlotinib 100mg oral zilnic.

Repeta ciclu la 4 saptamani pentru maxim 4 cicluri.

Gemcitabine+ capecitabina

Zilele 1,8,15: Gemcitabine 1.000mg/m² IV in 30 minute

Zilele 1-21: Capecitabine 830mg/m² oral X 2/zi

Repeta ciclul la 4 saptamani X 2-6 cicluri.

Gemcitabine

Zilele 1,8,15: Gemcitabine 1.000mg/m² IV in 30 minute.

Repeta ciclul la 4 saptamani X 2-6 cicluri

Capecitabine (categoria 2B)

Zilele 1-14: Capecitabine 1.000mg/m² oral X 2/zi

Repeta ciclul la 3 saptamani  X 2-6 cicluri.

Continuous infusion 5-FU(categoria 2B)

Zilele 1-28: Fluorouracil 250mg/m² IV continuous infusion in 24 ore.

Repeta ciclul la 42 zile X 2-6 cicluri.

Fixed-dose-rate gemcitabine, docetaxel, capecitabine (regim GTX ) (categoria 2B)

Zilele 1-14: Capecitabine 750mg/m² oral X 2/zi.

Zilele 4,11: Gemcitabine 750mg/m² IV la un ritm de 10mg/m²/minut

Zilele 4,11: Docetaxel 30mg/m² IV in 60 minute.

Repeta ciclul la 3 saptamani X 2-6 cicluri.

Fluoropyrimidine + oxaliplatin (5-FU + leucovorin + Oxalipălatin{OFF}

sau Cape OX(categoria 2B)

5-FU + leucovorin + Oxalipălatin{OFF}(categoria 2B)

Zilele1,8,15,22: Leucovorin 200mg/m² IV in 2 ore

Zilele   8,22:      Oxaliplatin 85mg/m² IV in 2 ore, urmat de:

Zilele 1,8,15,22: Fluororuacil 2.000mg/m² IV continuous infusion in 24 ore.

Repeta ciclul la 42 zile X 2-6 cicluri

 Cape OX(categoria 2B)

Ziua 1: Oxaliplatin 110-130mg/m² IV in 2 ore

Zilele 1-14: Capecitabine 750-1,000mg/m² oral X 2/zi.

Repeta ciclul la 3 saptamani  x 2-6 cicluri

Util in anumite circumstante

 -Chimioterapie de inductie cu unul din regimurile preferate sau alte regimuri recomandate(≥ 4-6 cicluri) urmata de chimioradioterapie sau SBRT(la pacienti selectati cu boala local avansata fara metastaze sisemice)

-Chimioradioterapie sau SBRT la pacienti selectati care nu sunt candidati pentru terapie combinata)

 Status prost de Performanta

Gemcitabina

Zilele 1,8,15: Gemcitabine 1.000mg/m² IV in 30 minute.

Repeta ciclul la 4 saptamani X 2-6 cicluri.

Gemcitabina in rata fixa de administrare (10mg/min poate inlocui terapia standard cu gemcitabina(categoria 2B)

Zilele 1,8,15: Gemcitabine 1.000-1.500mg/m² IV la un ritm de 10mg/m²/minut.

Repeta ciclul la 4 saptamani X 2-6 cicluri.

Capecitabina (categoria 2 B)

Zilele 1-14: Capecitabine 1.000mg/m² oral X 2/zi.

Repeta la 3 saptamani X 2-6 cicluri.

 Infuzie continua de 5 FUR (categoria 2B)

Zilele 1-28: Fluorouracil 250mg/m² IV continuous infusion in 24 ore.

Repeta ciclul la 42 zile X 2-6 cicluri.

 BOALA METASTATICA

 Status de Performanta Bun

Regimuri Preferate

• FOLFIRINOX sau FOLFIRINOX modificat
• Gemcitabine + albumin-bound paclitaxel

FOLFIRINOX

ziua 1: Oxaliplatin 85mg/m² IV in 2 ore

ziua 1: Irinotecan 180mg/m² IV in 90 minute

ziua 1: Leucovorin 200mg/m² IV in 90 minute, urmat de:

ziua 1: Fluorouracil 400mg/m² IV push, urmat de

zilele1-2: Fluorouracil 1,200mg/m² IV continuous infusion in 24 ore (2,400mg/m² IV in 46 ore).

Repeta ciclul la 2 saptamani

400 mg Leucovorin standard folosit in SUA este echivalent cu 200mg Levoleucovorin folosit in Europa

FOLFIRINOX Modificat

Ziua 1: Oxaliplatin 85mg/m² IV in 2 ore, urmat de:

Ziua 1: Leucovorin 200mg/m² IV in 2 ore, urmat (dupa 30 minute) de:

Ziua 1: Irinotecan 135mg/m² IV in 90 minute, urmat de :

Ziua 1: Fluorouracil 300mg/m² IV bolus, urmat de :

Ziua 1-2: Fluorouracil 1,200mg/m² IV continuous infusion in 24 ore (2,400mg/m² IV in 46 ore).

Repeta ciclul la 2 saptamani

 400 mg Leucovorin standard folosit in SUA este echivalent cu 200mg Levoleucovorin folosit in Europa

 Gemcitabine + Albumin-Bound Paclitaxel

Ziua 1,8,15: Albumin-bound Paclitaxel 125mg/m² IV in 30 minute

Ziua 1,8,15: Gemcitabine 1.000mg/m² IV in 30 minute.

Repeta ciclul la 4 saptamani

Numai pentru cei cu mutatii cunoscute BRCA sau PALB

• FOLFIRINOX sau FOLFIRINOX modificat
• Gemcitabine + cisplatin

FOLFIRINOX

ziua 1: Oxaliplatin 85mg/m² IV in 2 ore

ziua 1: Irinotecan 180mg/m² IV in 90 minute

ziua 1: Leucovorin 200mg/m² IV in 90 minute, urmat de:

ziua 1: Fluorouracil 400mg/m² IV push, urmat de

zilele1-2: Fluorouracil 1,200mg/m² IV continuous infusion in 24 ore (2,400mg/m² IV in 46 ore).

Repeta ciclul la 2 saptamani

FOLFIRINOX Modificat

Ziua 1: Oxaliplatin 85mg/m² IV in 2 ore, urmat de:

Ziua 1: Leucovorin 200mg/m² IV in 2 ore, urmat (dupa 30 minute) de:

Ziua 1: Irinotecan 135mg/m² IV in 90 minute, urmat de :

Ziua 1: Fluorouracil 300mg/m² IV bolus, urmat de :

Ziua 1-2: Fluorouracil 1,200mg/m² IV continuous infusion in 24 ore (2,400mg/m² IV in 46 ore).

Repeta ciclul la 2 saptamani

Gemcitabine + Cisplatin

Zilele 1,15: Cisplatin 50mg/m² IV in 60 minute

Zilele 1,15: Gemcitabine 1.000mg/m² IV in 30 minute.

Repeta ciclul la 3 saptamani.

sau

Zilele 1,8,15,29,36,43: Cisplatin 25mg/m² IV in 60 minute

Zilele 1,8,15,29,36,43: Gemcitabine 1000mg/m² IV in 30 minute.

Se administreaza 1 ciclu de 56 zile, urmat de:

Zilele 1,8,15: Cisplatin 25mg/m² in 60 minute

Zilele 1,8,15: Gemcitabine 1000mg/m² in 30 minute.

Repeta ciclul la 4 saptamani.

Alte regimuri recomandate

 Gemcitabine+ erlotinib

Zilele 1,8,15,22,29,36,43: Gemcitabine 1.000mg/m² IV in 30 minute

Zilele 1-56: Erlotinib 100mg oral zilnic.

Se administreaza 1 ciclu de 56 de zile, urmat de:

Zilele 1,8,15 (ciclurile ulterioare): Gemcitabine 1.000mg/m² IV in 30 minute

Zilele1-28: Erlotinib 100mg oral zilnic.

Repeta ciclul la 4 saptamani.

Gemcitabine+ capecitabina

Zilele 1,8,15: Gemcitabine 1.000mg/m² IV in 30 minute

Zilele 1-21: Capecitabine 830mg/m² oral X 2/zi.

Repeta ciclul la 4 saptamani.

Gemcitabine

Zilele 1,8,15: Gemcitabine 1.000mg/m² IV in 30 minute.

Repeta ciclul la 4 saptamani.

Capecitabine (categoria 2B)

Zilele 1-14: Capecitabine 1.000mg/m² oral X 2/zi.

Repeta ciclul la 3 saptamani.

Continuous infusion 5-FU(categoria 2B)

Zilele 1-28: Fluorouracil 250mg/m² IV continuous infusion in 24 ore.

Repeta ciclul la  42 de zile.

Fixed-dose-rate gemcitabine, docetaxel, capecitabine (GTX regim) (categoria 2B)

Zilele 1-14: Capecitabine 750mg/m² oral X 2 /zi.

Zilele 4,11: Gemcitabine 750mg/m² IV la un ritm de 10mg/m²/minute

Zilele 4,11: Docetaxel 30mg/m² IV in 60 minute.

Repeta ciclul la 3 saptamani.

Fluoropyrimidine + oxaliplatin (5-FU + leucovorin + Oxalipălatin{OFF}

sau Cape OX(categoria 2B)

Fluorouracil + Leucovorin + Oxaliplatin [OFF] (Categoria 2B)

Zilele 1,8,15,22: Leucovorin 200mg/m2 IV in 2 ore

Zilele    8,       22: Oxaliplatin 85mg/m2 IV in 2 ore, urmat de :

Days 1,8,15,22: Fluororuacil 2,000mg/m2 IV continuous infusion in 24 ore.

Repeta ciclul la 42 zile.

 Cape OX(categoria 2B)

Ziua 1: Oxaliplatin 110-130mg/m² IV in  2 ore

Zilele 1-14: Capecitabine 750-1.000mg/m² oral X 2 /zi.

Repeta ciclul la 3 saptamani.

 STATUS DE PERFORMANTA PROST     

Gemcitabina (categoria 1)

Zilele 1,8,15: Gemcitabine 1.000mg/m² IV in 30 minute.

Repeta ciclul la 4 saptamani.

Gemcitabina in rata fixa de administrare (10mg/m2/min) poate inlocui terapia standard cu gemcitabina (categoria 2B)

Zilele 1,8,15: Gemcitabine 1.000-1.500mg/m² IV la un ritm de 10mg/m²/minute.

Repeta ciclul la  4 saptamani.

Capecitabina (categoria 2 B)

Zilele 1-14: Capecitabine 1.000mg/m² oral X 2 /zi.

Repeta ciclul la 3 saptamani.

Infuzie continua de 5 FUR (categoria 2B)

Zilele 1-28: Fluorouracil 250mg/m² IV continuous infusion in 24 ore.

Repeta ciclul la 42 zile.

 Pembrolizumab(numai pentru tumori MSI-H sau dMMR)

Ziua 1: Pembrolizumab 200mg IV.

Repeta ciclul la 3 saptamani

Larotrectinib(daca este pozitiv pentru gena de fuziune NTRK)

Zilele 1-28: Larotrectinib 100mg oral X 2 / zi.

Repeta ciclul la 4 saptamani.

Entrectinib(daca este pozitiv pentru gena de fuziune NTRK( categoria 2B)

Zilele 1-28: Entrectinib 600mg oral odata/zi.

Repeta ciclul la 4 saptamani.

 BOALA METASTATICA(TERAPIE DE MENTINERE)

Regimuri preferate

-daca a primit anterior terapie pe baza de platina:

Olaparib(numai daca au mutatie germline BRCA1/2)

Zilele 1-28: Olaparib 300mg oral X 2 /zi.

Repeta ciclul la 4 saptamani.

Alte regimuri recomandate

-trial clinic  sau

-daca a primit anterior FOLFIRINOX:

Capecitabina

Zilele 1-14: Capecitabine 1.000mg/m² oral X 2 /zi.

Repeta ciclul la 3 saptamani

sau

-daca a primit anterior in linia I gemcitabina + nab-paclitaxel:

-gemcitabina +nab-paclitaxel schema modificata(categoria 2B)

-gemcitabina in monoterapie(categoria 2 B)

Gemcitabina in monoterapie(categoria 2 B)

Zilele 1,8,15: Gemcitabine 1.000mg/m² IV in 30 minute.

Repeta ciclul la 4 saptamani.

Gemcitabina +nab-paclitaxel schema modificata(categoria 2B)

Zilele1,15: Albumin-Bound Paclitaxel 125mg/m² IV in 30 minute

Zilele 1,15: Gemcitabine 1.000mg/m² IV in 30 minute.

Repeta ciclul la 4 saptamani.

Util in anumite circumstante

-daca a primit anterior FOLFIRINOX:

5 FUR +/-irinotecan

Ziua 1: Irinotecan 165mg/m² IV , urmat de :

Ziua 1: Leucovorin 200mg/m² IV, urmat de:

Zilele 1-2: Fluorouracil 1,200mg/m² IV continuous infusion (2,400mg/m² in 46 ore).

Repeta ciclul la 2 saptamani.

FOLFOX9(categoria 2 B)

Ziua 1: Oxaliplatin 100mg/m² IV in 2 ore

Ziua 1: Leucovorin 200mg/m² IV in 2 ore, urmat de:

Ziua 1: Fluorouracil 400mg/m² IV push, urmat de :

Zilele 1-2: Fluorouracil 1,500mg/m² IV continuous infusion in 24 ore (3,000mg/m² IV in 46 ore)

Repeta ciclul la 2 saptamani.

400 mg Leucovorin standard folosit in SUA este echivalent cu 200mg Levoleucovorin folosit in Europa

 Daca aprimit anterior Gemcitabina

 Fluorouracil + Leucovorin + Liposomal Irinotecan (Categoria 1 pentru boala metastatica)

Ziua 1: Liposomal Irinotecan 80mg/m² IV (equivalent la 70mg/m² IV Irinotecan baza), urmat de:

Ziua 1: Leucovorin 200mg/m² IV, urmat de :

Zilele 1-2: Fluorouracil 1.200mg/m² IV continuous infusion (2.400mg/m² in 46 ore).

Repeta ciclul la 2 saptamani.

TERAPIA SISTEMICA

Terapia sistemică este utilizată în toate etapele cancerului pancreatic. Aceasta include terapia neoadjuvantă (boala rezecabilă sau rezecabilă la limită), terapia adjuvantă și terapia de primă linie sau ulterioară pentru boala local avansată, metastatică și recurentă.

TERAPIA NEOADJUVANTĂ PENTRU ADENOCARCINOMUL DUCTAL PANCREATIC(ADP) REZECABIL

Majoritatea chirurgilor recomandă rezecția urmată de chimioterapie adjuvantă pentru ADP rezecabil. In orice caz, terapia neoadjuvantă este administrată din ce în ce mai mult înainte de rezecție. Supraviețuirea mediană când rezecția este prima este doar de 18 luni, determinindu-i pe mulți să pună la îndoială paradigma tradițională. Deși nu a existat niciodată un studiu randomizat care sa compare secvențierea tratamentului, multe argumente conceptuale în favoarea chimioterapiei anterioare a fost oferită de susținători.

În primul rând, ADP este o boală sistemică în majoritatea cazurilor; 80% din pacienții recidivează la un sediu la distanta după rezecție. În plus, majoritatea pacienților mor din cauza metastazelor. Lasand boala microscopică și ocultă necontrolată timp de câteva luni în timp ce pacienții se recuperează după rezecție se ignoră aceste fapte. În al doilea rând, cele mai active regimuri de polichimioterapie pentru ADP sunt cel mai bine tolerate înainte de rezecție. În al treilea rând, aproximativ 15% până la 30% dintre pacienții rezecați au o complicație semnificativă, au o recuperare prelungită sau sunt prea fragili pentru a primi chimioterapie adjuvantă.

În al patrulea rând, mortalitatea specifică cancerului la 1 an după rezecție la pacienții netratati este de 30%, sugerând că aproape o treime din pacienți nu sunt ajutați (sau doar marginal ajutați) cu aceasta intervenție chirurgicala majoră.

Mulți dintre acești pacienți pot suporta în schimb un tratament sistemic și riscul și morbiditatea operației. În al cincilea rând, terapia neoadjuvantă permite observarea răspunsului antitumoral la agenții selectați, deci terapiile ineficiente pot fi abandonate si nu finalizate ca o cura de tratament complet.

Rezultate din studiile retrospective sunt interesante, dar nu concludente. Christian și colab.au raportat 69 de pacienți care au primit tratament neoadjuvant pentru ADP rezecabil; 60 (87%) de pacienti au efectuat în cele din urmă rezecție. Supraviețuirea mediană în general și in cohortele rezecate au fost de 32 luni și respectiv 45 de luni.

O’Reilly și colab. a raportat o supraviețuire globală de 27 luni (intenția de a trata) într-un studiu de fază II, cu un singur braț, al terapiei neoadjuvante pentru PDA rezecabil.

Pe baza acestor și alte experiențe, mai multe studii randomizate sunt în curs de desfășurare pentru a determina mai științific dacă terapia neoadjuvanta conferă un beneficiu față de aordarea initiala prin rezecție.

 TERAPIA ADJUVANTĂ

Conform ghidurilor NCCN, chimioterapia adjuvantă este recomandată pacienților care se recuperează bine dupa rezecția pancreatică. Strategiile acceptabile includ chimioterapia cu un singur agent (gemcitabină, 5-FU sau capecitabină in monoterapie), chimioterapie cu agent dublu (gemcitabină și capecitabină) sau terapie multimodală cu chimioradioterapie.

O meta-analiză a cinci studii adjuvante randomizate, incluzând 951 de pacienți, a concluzionat că terapia adjuvantă oferă un avantaj mediu de supraviețuire de 3 luni și o îmbunătățire absolută de 3% în SV la 5 ani. Astfel, pacienții necesită de obicei un tratament adjuvant de 6 luni pentru a obține o supraviețuire de 3 luni, subliniind limitările regimurilor curente de tratament. Deși aceste cifre la suprafață sunt dezamăgitoare,

realitatea este mai complexă; mulți pacienți nu obtin deloc beneficii și pot fi chiar afectați de tratament, în timp ce un subgrup de pacienți au parte de un beneficiu de supraviețuire robust și durabil cu tratamentele adjuvante actuale. Identificarea pacienților care este cel mai probabil să experimenteze un beneficiu de supraviețuire este la fel de importantă ca descoperiea de regimuri de tratament superioare. Mai mult, cele mai recente studii adjuvante arată o supraviețuire superioară în grupurile de control, comparativ cu studiile istorice, sugerând că tratamentele adjuvante și paliative pot avea în cele din urmă un impact cumulativ substanțial pe parcursul bolii pacientului.

 TERAPIA SISTEMICA IN SITUATIE METASTATICA

 Scopurile principale ale tratamentului pentru cancerul pancreatic metastatic sunt paliația și supraviețuirea prelungită. Beneficiile de supraviețuire sunt, de obicei, limitate la pacienții cu o stare de performanță adecvată (ECOG 0-1, cu un drenaj biliar bun și un aport nutrițional adecvat). Prin urmare, terapia sistemică este recomandată pacienților cu boală metastatică și cu o stare de performanță bună.

Pacienții care prezintă o stare de performanță slabă pot beneficia de chimioterapie cu un singur agent (gemcitabina este o recomandare de categoria 1), dar măsurile orientate spre confort sunt întotdeauna primordiale. O opțiune alternativă pentru acești pacienți este îngrijirea paliativă și cea mai bună terapie de susținere.

Pacienții cu boală metastatică nu sunt în general candidați la Radioterapie(RT). Cu toate acestea, RT paliativă poate fi administrată pacienților care prezintă o stare de performanță slabă (adică pacienților vârstnici și sunt sau nu candidați la tratament definitiv), în loc de chimioterapie cu un singur agent. O cura scurta de RT poate fi administrat la sediile metastatice care provoacă durere (de exemplu, durere osoasă) .

De remarcat, pacienții cu boală avansată pot avea modificări bruște ale stării clinice. Prin urmare, dacă tratamentul este început, acesta trebuie să continue cu o urmărire atentă. Pacienții pot prezenta apariția bruscă a sângerărilor sau a tromboembolismului, a durerii care escaladează rapid, a ocluziei stentului biliar, a colangitei sau a altor infecții. Mai mult, progresia tumorală semnificativă din punct de vedere clinic se poate dezvolta rapid, iar simptomele legate de tumoră pot fi atribuite în mod necorespunzător chimioterapiei sau altor cauze. De exemplu, pacienții care se plâng de greață și vărsături intratabile pot avea mai degrabă obstrucție la ieșirea gastrică decât emeză indusă de chimioterapie.

Carcinomatoza peritoneală se poate manifesta sub formă de ascită sau în forma sa mai subtilă, ca balonare abdominală, ca aport oral scăzut și / sau ca constipație.

Pentru pacienții care raspund bine la terapia inițială, este adecvată o intrerupere a chimioterapiei sau poate fi luată în considerare terapia de întreținere.  După progresie, terapia de linia a doua este posibilă, în special la pacienții care mențin o stare de performanță bună. Înainte de începerea terapiei de a doua linie, se recomandă imagistica 3D cu CT sau RMN a sediilor cunoscute ale bolii pentru a determina beneficiul terapeutic. Cu toate acestea, pacienții pot prezenta o boală progresivă din punct de vedere clinic, fără dovezi obiective de progresie.

Toate studiile au stabilit gemcitabină singură, gemcitabină plus nab-paclitaxel, gemcitabină plus erlotinib și FOLFIRINOX ca standard actual al tratamentelor de îngrijire pentru cancerul pancreatic metastatic. Acest din urmă regim este recomandat pacienților cu stare de performanță excelentă (ECOG 0 sau 1), în timp cecelelalte scheme sunt aplicabile pentru o populație mai largă de pacienți (ECOG 0-2).

FOLFIRINOX si FOLFIRINOX modificat

Un studiu observațional care a inclus 101 pacienți cu boală nerezecabilă local avansată care au fost tratați cu FOLFIRINOX ca terapie de inducție a arătat că 29% din eșantion (20% fără administrarea de chimioradioterapie) a avut o reducere a dimensiunii tumorii mai mare de 30% și jumătate dintre pacienți care au experimentat o reducere a dimensiunii tumorii au fost operati (rezecție).  Din pacienții care au efectuat rezecție, 55% au obținut o rezecție R0.

FOLFIRINOX este inclus ca recomandare preferată de categoria 1 pentru tratamentul de primă linie al pacienților cu stare de performanță bună (de exemplu, ECOG 0-1) cu cancer pancreatic metastatic.

Se apreciază că toxicitatea FOLFIRINOX poate fi gestionată cu o varietate de abordări. De exemplu, un grup de la Memorial Sloan Kettering Cancer Center a raportat o activitate bună și o toxicitate acceptabilă a FOLFIRINOX de primă linie la o intensitate a dozei de 80%, cu suport de rutină al factorului de creștere la pacienții selectați cu atenție cu boală metastatică sau local avansată. Supravietuirea Generala(SG) a fost de 12,5 luni in situatie metastatică și 13,7 luni la pacienții cu boală avansată local.

Eficacitatea și toxicitatea regimului FOLFIRINOX modificat în care dozarea inițială a bolusului 5-FU și a irinotecanului a fost fiecare redusă cu 25% a fost studiata.

La pacienții cu boală metastatică, eficacitatea regimului modificat a fost comparabilă cu cea a regimului standard (SG mediana = 10,2 luni). La pacienții cu boală local avansată, SG mediana a fost de 26,6 luni. Pacienții cărora li s-a administrat regimul modificat au prezentat neutropenie, oboseală și vărsături semnificativ mai puține, comparativ cu pacienții care au primit regimul standard FOLFIRINOX.

Astfel, pentru a reduce toxicitatea asociată cu FOLFIRINOX și pentru a îmbunătăți tolerabilitatea acestuia, regimul FOLFIRINOX modificat este, de asemenea, inclus ca opțiune preferată de tratament.

Gemcitabina in monoterapie

Pentru pacienții cu boală local avansată sau metastatică, gemcitabina ofera beneficii clinice și un avantaj modest de supraviețuire față de tratamentul cu bolus 5-FU. Se recomanda gemcitabina in monoterapie ca optiune de linia I a in  boală metastatică (categoria 1) boală local avansata și o stare bună de performanță. Deoarece indicațiile aprobate pentru gemcitabină includ ameliorarea simptomelor, se recomandă, de asemenea, monoterapia cu gemcitabină ca o opțiune rezonabilă de linie unu și a doua linie pentru pacienții simptomatici cu boală local avansată sau metastatică cu stare de performanță slabă (categoria 1).

In studiul CONKO-001, supravietuirea generala(SG) mediana s-a îmbunătățit semnificativ la pacienții din brațul cu gemcitabină fata de observatie(22,8 luni vs. 20,2 luni). A fost observată o diferență absolută de supraviețuire de 10,3% între cele două grupuri la 5 ani (20,7% vs. 10,4%).

Gemcitabina plus paclitaxelul legat de albumină

Gemcitabina plus paclitaxelul legat de albumină este o recomandare de categoria 1 pentru tratamentul pacienților cu boală metastatică și stare de performanță bună. Starea de performanță bună pentru acest regim este definită ca ECOG 0-2.

S-a raportat comparativ cu gemcitabina singura că supraviețuirea pe termen lung este posibilă cu gemcitabină plus paclitaxel legat de albumină, deoarece 3% dintre pacienții din brațul respectiv erau în viață la 42 de luni, în timp ce niciun pacient nu era în viață in brațul de control(tratati numai cu gemcitabina) în acel moment.

Gemcitabină-Erlotinib

Se recomandă terapia combinată gemcitabină-erlotinib ca opțiune de tratament, în cadrul altor scheme de tratament recomandate, pentru pacienții cu boală local avansată sau metastatică și cu o stare de performanță bună, această combinație fiind o recomandare de categoria 1 pentru pacienții cu boală metastatică. Cu toate acestea, se remarcă faptul că, deși această combinație a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea, beneficiul real a fost mic, sugerând că doar un subset mic de pacienți beneficiază.

Un agent suplimentar, irinotecan nanolipozomal, a fost, de asemenea, aprobat ca agent de linia a doua în combinație cu 5-FU la pacienții care au progresat pe terapia bazată pe gemcitabină.

5-FU ± irinotecan poate fi luat în considerare pentru terapia de întreținere în cazul neuropatiei progresive legate de oxaliplatină sau alergiei la oxaliplatină.

Deși FOLFOX nu este utilizat în mod obișnuit în condițiile de întreținere, acesta poate fi considerat o alternativă la terapia pe bază de irinotecan atunci când toxicitatea gastrointestinală este o problemă.

Datorită toxicității ridicate a regimului FOLFIRINOX, bolusul de 5-FU este adesea omis.

FOLFIRINOX sau FOLFIRINOX modificat trebuie limitat la cei cu ECOG 0-1. Gemcitabina + paclitaxel legat de albumină este rezonabilă pentru pacienții cu ECOG 0-2.

5-FU + leucovorină + irinotecan lipozomal este o opțiune de tratament ulterioară rezonabilă pentru pacienții cu ECOG 0-2.

Deși această combinație a îmbunătățit în mod semnificativ supraviețuirea, beneficiul real a fost mic, sugerând că numai un subset mic de pacienți beneficiază.

 RADIOTERAPIA

Principii generale:

– Pacienții cu cancer pancreatic sunt cel mai bine gestionati de către o echipă multidisciplinară.

– Recomandările pentru RT pentru astfel de pacienți sunt realizate în mod tipic bazate pe cinci scenarii clinice: 1) neoadjuvant/rezecabilă; 2) rezecabilă la limită; 3) local avansata/inoperabil; 4) adjuvant/rezecabilă; și 5) paleativ.

-Dacă pacienții prezintă obstrucție biliară (icter/ cresteri ale bilirubinei directe), stenturi din plastic sau metal trebuie să fie plasate înainte de inițierea Radioterapiei. Un dren de scurgere percutan poate fi, de asemenea, utilizat în cazul în care plasarea de stent ERCP nu are succes.

– Rolul evaluării laparoscopice înainte de chimioradioterapie este controversat, cu toate ca este standard la unele instituții.

– In mod ideal, pacienții trebuie tratați in studii clinice atunci când sunt disponibile. Radioterapia este administrata de obicei concomitent cu chimioterapia, cu excepția situatiei paliative.

Recomandări standard:

1. Radioterapie Neoadjuvanta pentru tumora rezecabilă/ sau borderline rezecabilă:

– Nicio schema de tratament standard, nu există în prezent in scop neoadjuvant pentru tumori rezecabile sau resecabile la limită.  Terapia neoadjuvantă pentru pacienții cu tumori rezecabile ar trebui sa fie in mod ideal efectuata într-un studiu clinic. În general, se utilizeaza paradigme similare pentru boala local avansata inoperabila.

– Chimioradioterapie upfront(CI-5-FU sau pe bază de capecitabină)

– Chimioradioterapie upfront(pe bază de gemcitabine)

– Chimioterapie de inducție (2-6 cicluri), urmata chimioradioterapie bazata pe gemcitabine sau 5FU.

– In mod ideal, rezecția chirurgicală ar trebui să fie încercata la 4-8 săptămâni după chimioradioterapie. Chirurgia poate fi efectuată la > 8 săptămâni dupa chimioradioterpie; cu toate acestea, fibroza indusă de radiații poate eventual să faca o intervenție chirurgicală mai dificilă.

2. Radioterapie definitiva in tumora inoperabilă /avansat local (non-metastatic):

-Chimioterapie de inducție urmată de chimioradioterapie pe baza de gemcitabine sau 5-FU.

– Chmioradioterapie upfront(CI-5-FU sau pe bază de capecitabină) la anumiti pacienti

– Chmioradioterapie upfront(pe bază de gemcitabine) la pacienti selectati

• Opțiunile includ:

– RT 45-54 Gy în fracțiuni de 1,8-2,5 Gy (doze mai mari de 54 Gy pot fi luate în considerare, dacă este  clinic adecvat) sau

-36 Gy în fracții de 2,4  Gy.

• In urma chimioradioterapiei, este uneori folosita chimioterapie de întreținere suplimentară, mai ales în cazul în care tumorile sunt încă inoperabile.
• În cazurile în care 1) este foarte puțin probabil ca pacienții vor deveni rezecabil (înconjurarea tumorala completă a arterelor mezenterice superioare/celiacă); 2) există metastaze suspecte; și 3) pacienții pot să nu tolereze chimioradioterapia, se poate începe cu chimioterapie (2-6 cicluri), urmata de chimioradioterapie definitivă în cazul în care nu există nici o dovada de progresie a metastazelor.
• Dacă pacienții prezintă durere insuficient controlata sau simptome obstructive locale, poate fi preferabil să se înceapă cu chimioradioterapie initial.

Radioterapie Adjuvanta:

• Opțiunile de tratament dupa pancreaticoduodenectomie sau pancreatectomie distală includ:

– Gemcitabina sau CI 5-FU (1 ciclu), urmat de CI 5-FU/Radioterapie urmată de tratament de mentinere cu  gemcitabină  sau CI 5-FU.

-Gemcitabina sau 5-FU / leucovorin in bolus sau infuzie continua(CI) de 5-FU.

-Gemcitabina sau 5-FU/leucovorin in bolus pentru 2-6 cicluri urmate de chimioradioterapie pe baza de fluoropirimidine (CI 5-FU sau capecitabină).

Doza de radioterapie este de 45-46 Gy în fracțiuni de 1,8-2 Gy la patul tumoral și ganglionii limfatici adiacenti, urmat de încă 5-9 Gy la patul tumoral și anastomoze, dacă este clinic adecvat.

Radioterapie paliativa:

– RT singură la tumora primara( 25-36 Gy în fracțiuni de 2.4-5 Gy) este rezonabilă pentru pacienții cu boala metastatica care necesită paliatie locala pentru obstrucție, durere sau sângerare.

-RT paliativa poate fi, de asemenea, luata în considerare pentru pacienții care sunt în vârstă și/sau nu sunt candidati pentru terapia definitiva din cauza comorbidităților.

-Sediile metastatice care provoacă durere pot primi de asemenea RT paliativa.

 TERAPIE PALIATIVA

Durere

Pacienții care nu sunt supuși rezectiei pentru cancer pancreatic trebuie sa primeasca terapie concentrata pe paliatia simptomele lor majore. Ameliorarea durerii este esențială la acești pacienți. Analgezice narcotice ar trebui să fie utilizate precoce și în doze adecvate. Combinarea analgezice narcotice cu antidepresive triciclice sau antiemetice pot potența uneori efectele lor analgezice. La unii pacienți, narcoticele sunt insuficiente și trebuie să fie luate în considerare și alte abordări.

Neuroliza ganglionului celiac poate oferi ameliorarea durerii semnificative, pe termen lung la pacienții cu dureri abdominale refractare. Acest lucru se poate realiza transtoracic sau transabdominal prin  radiologie sau anesteziologie invaziva, transgastric folosind injecție cu ac fin ghidat EUS sau intraoperator atunci când se evaluează potențialul pacientului pentru rezectie.

Radioterapia pentru cancer pancreatic poate ameliora durerea, dar nu afectează supraviețuirea pacientului.

Unii pacienți pot avea dureri prin obstrucția căilor biliare sau pancreatice, mai ales în cazul în care durerea se agraveaza in mod semnificativ dupa masa. Acești pacienți pot beneficia de decompresie endoscopică cu stenturi.

Icter

Icterul obstructiv necesita paliatie în cazul în care pacientul are prurit sau durere in hipocondrul drept sau a dezvoltat colangită. Anorexia unor pacienti, de asemenea, pare să se îmbunătățească după ameliorarea obstrucției biliare.

Obstructia biliara produsa de cancerul pancreatic este de obicei cel mai bine atenuată prin plasarea endoscopică de stenturi din plastic sau metal. Cele mai scumpe si permanente sunt stenturile metalice care par sa aiba o perioadă mai lungă de permeabilitate și sunt de preferat la pacienții cu o durată de viață estimată la mai mult de 3 luni. Stenturile din plastic au nevoie, să fie înlocuite la fiecare 3-4 luni.

Pacientii pot suferi, de asemenea, decompresie biliara operatorie, fie prin coledocojejunostomie sau colecistojejunostomie, în momentul unei operațiuni de evaluare a rezecabilitãtii.

Obstrucție duodenală

Aproximativ 5% dintre pacienți dezvoltă obstructie duodenala secundar carcinomului pancreatic. Acești pacienți pot fi operati paliativ cu o gastrojejunostomie  sau o  procedura endoscopica.

Stentarea endoscopica a obstructiei duodenale este de obicei rezervata pentru pacientii care nu sunt candidati operatori. Unii chirurgi ofera o paliatie empirica paciențiilor prin gastrojejunostomie in momentul unei tentative nereușite de rezecție pancreatică, într-un efort de a preveni nevoia ulterioară pentru această operație.

Dieta

Ca și în cazul majorității pacienților cu cancer avansat, pacientii cu carcinom pancreatic sunt adesea anorexici. Stimularea apetitului farmacologic de obicei nu are succes, dar poate fi încercata. In caşexia pancreatică se recomandă Megestrol acetat 400-800 mg/zi care poate fi un stimulent eficient al apetitului.

Pacientii pot avea un anumit grad de sindrom de malabsorbție secundar insuficienței pancreatice exocrine cauzata de obstructia canceroasa a canalului pancreatic. Pacienții cu diaree de malabsorbtie si pierdere in greutate, pot beneficia de suplimentarea cu enzime pancreatice. Diareea lor poate fi, ameliorata prin evitarea dietelor bogate in grasimi sau in proteine.

TIPURI DE RECIDIVA

Deși supraviețuirea globală după rezecție pentru adenocarcinom ductal pancreatic(ADP) este de aproximativ 18 până la 25 de luni, pacienții recidivează de obicei in primul an.

Astfel, odată ce pacienții recidiveaza, supraviețuirea lor după recidive este similară cu pacienții care au prezentat inițial ADP metastatic. Au fost raportate recidive în aproape fiecare sediu de organ, dar cel mai frecvent apare în retroperitoneu (57%), ficat (51%), peritoneu (35%) și plămân (15%). Interesant este că recidivele pulmonare sunt de obicei întârziate și rareori apar devreme după rezecție. Un studiu al modelelor de recurență din Memorial Sloan Kettering Cancer Center a dezvăluit că 12% dintre pacienții rezecați au dezvoltat un model de recurență numai local, 33%

au avut doar boală metastatică, iar 46% au avut atât boală locală, cât și boală metastatică (starea de recurență a fost necunoscută la restul

pacienților).

Prognostic

Carcinomul pancreatic este, de obicei, o boală fatală. Supravietuirea mediana colectiva pentru toti pacientii este de 4-6 luni.

Rata de supraviețuire relativă la 1 an pentru pacienții cu cancer pancreatic este de numai 28%, iar rata generala de supravietuire la 5 ani este de 7%. Cu toate acestea, pacienții cu neoplazii neuroendocrine si chistice ale pancreasului, cum ar fi chistadenocarcinomul mucinos sau neoplasmul mucinos intraductal papilar, au rate de supravietuire mult mai bune decât  pacienții cu adenocarcinom pancreatic.)

O supravietuire la 5 ani in cancerul pancreatic nu este nici o garanție de vindecare; pacientii care supravietuiesc timp de 5 ani dupa operatie cu succes pot muri încă de boală recurenta după 5 ani. Unii pacienti cu boala metastatică sau boală avansată local care supraviețuiesc peste 2-3 ani, pot muri de complicații ale diseminarii locale, cum ar fi hemoragii din varice esofagiene.

La pacienții care pot să fie supusi unei rezecții curative cu succes (aproximativ 20% dintre pacienți), timpul de supraviețuire mediană variază de la 12 la 19 luni, iar rata de supraviețuire la 5 ani este de 15-20%.

Cei mai buni predictori de supravietuire pe termen lung, după o intervenție chirurgicală sunt:

– un diametru tumoral mai mic de 3 cm,

– ganglioni limfatici negativi,

– margini de rezecție negative și

– conținutul tumoral diploid de acid dezoxiribonucleic (ADN).

Factorii care influenteaza prognosticul:

1. Stadiul bolii.Supravieţuirea medie în funcţie de stadiul bolii:
2. Invazia ganglionară.Pacienţii cu ganglioni limfatici neinvadaţi au un prognostic mai bun ca cei cu invazie ganglionară.
3. 3. Tumorile mici şi bine diferenţiateau un prognostic bun.
4. 4. Tipul rezecţiei.La pacienţii la care nu s-a efectuat rezecţie supravieţuirea la 5 ani a fost 0%, iar la cei care s-a efectuat a fost 24%.
5. La pacienţii cu boală nerezecabilă factori prognostici favorabili sunt: status de performanţă bun (ECOG 0,1,2) şi absenţa simptomelor.

 Supravieţuirea pacienţilor

În funcție de stadiu, supraviețuirea relativă la 5 ani este de:

– 34,3% pentru boala localizată,

-11,5% pentru boala regională și

-2,7% pentru boala la distanță.

 Urmărirea pacienţilor

Nu există nici o dovadă că urmărirea regulată după terapia inițială cu scop curativ este utila .

Urmărirea pacienţilor se face prin istoric si examen clinic, CA19-9 la 3 luni în primii 2 ani şi apoi la 6 luni urmatorii 3 ani.  C.T. torace si C.T. sau RMN abdomino-pelvin se recomandă la interval de 3-6 luni in primii 2 ani.

 

Ultima actualizare: 18 09 2021/ Autor:Plesan Constantin