Cancerul Colorectal

 

Generalitati

Cancerul colorectal invaziv este o boală care poate fi prevenită. Detectarea precoce prin programele de screening aplicate pe scară largă este cel mai important factor al declinului recent al cancerului colorectal în țările dezvoltate.

Implementarea completa a ghidurilor screening  ar putea reduce rata mortalității cauzata de cancerul colorectal în Statele Unite cu o valoare estimată de 50%. Reduceri mai mari sunt estimate pentru țările în care testele screening nu pot fi disponibile pe scară largă în prezent.

În ultimii 10 ani, un progres fără precedent în terapia sistemică pentru cancerul colorectal a îmbunătățit rezultatele pentru pacienții cu boală metastatică. Până la mijlocul anilor 1990, singurul agent aprobat pentru cancerul colorectal a fost 5-fluorouracil. De atunci, au devenit disponibili noi agenți dintr-o varietate de clase, printre care: agenți citotoxici (irinotecan, oxaliplatin), fluoropirimidinele orale ( capecitabină și tegafur), agenți biologici (bevacizumab, cetuximab, panitumumab), mai recent, agenții anti-angiogenici ( ziv-aflibercept, regorafenib), desi intervenția chirurgicală rămâne modalitatea definitivă de tratament.

 Fiziopatologie

Genetic, cancerul colorectal reprezintă o boală complexă, iar modificările genetice sunt adesea asociate cu progresia de la leziunea premaligna (adenom) la adenocarcinomul invaziv. Secvența evenimentelor moleculare și genetice care conduce la transformarea polipilor adenomatoși si la malignitate manifestă a fost caracterizată de Vogelstein și Fearon.

Evenimentul precoce este o mutație a genei APC (gena polipozei adenomatoase), care a fost descoperită la persoanele cu polipoză adenomatoasă familială (FAP). Proteina codificată de gena APC este importantă în activarea oncogenei c-myc și ciclinei D1, care conduce progresia la fenotipul malign. Deși FAP este un sindrom ereditar rar, reprezentând doar aproximativ 1% din cazurile de cancer de colon, mutațiile APC sunt foarte frecvente în cazurile de cancer colorectal sporadic.

În plus față de mutații, evenimente epigenetice, cum ar fi metilarea anormală a ADN-ului, pot provoca, de asemenea, inactivarea genelor supresoare tumorale sau activarea oncogenelor. Aceste evenimente compromit echilibrul genetic și în final conduc la transformări maligne.

Alte gene importante în carcinogeneza colonului includ oncogena KRAS, pierderea heterozigozitatii (LOH) în cromozomul 18, care conduce la inactivarea genei de supresie a tumorii SMAD4 (DPC4) și DCC (eliminata în cancerul de colon). Deletia cromozomul 17p și mutațiile care afectează gena supresoare tumorala p53 conferă rezistență la moartea programată a celulelor (apoptoza) și sunt considerate a fi evenimente tardive în carcinogeneza colonului.

Un subgrup de cancere colorectale este caracterizat prin repararea deficienta a ADN-ului neadecvat(dMMR). Acest fenotip a fost legat de mutații ale genelor, cum ar fi MSH2, MLH1 și PMS2. Aceste mutații duc la așa-numita instabilitate microsatelită de înaltă frecvență (MSI-H), care poate fi detectată cu ajutorul unui test imunohistochimic. MSI-H este un semn distinctiv al sindromului ereditar de cancer de colon nonpolipozic(HNPCC, sindromul Lynch), care reprezintă aproximativ 6% din toate cazurile de cancer de colon. MSI-H se găsește, de asemenea, la aproximativ 20% din cancerele de colon sporadice.

Etiologie-Factori de risc

Aproximativ 20% din cazurile de cancer de colon se aglomereaza  familial si rudele de gradul intai ale pacientilor nou diagnosticati sunt la un risc crescut pentru cancerul colorectal. Susceptibilitatea genetică la cancerul colorectal include sindroame mostenite bine definite, cum ar fi sindromul Lynch(cancer colorectal nonpolipozic ereditar) si polipoză adenomatoasă familială(FAP).
De aceea, se recomandă ca toti pacientii cu cancer de colon sa fie interogati cu privire la istoricul lor de familie si luati în considerare pentru evaluarea riscului.

Cancerul colorectal cel mai frecvent apare sporadic si este mostenit in doar 5% din cazuri. Studiile imigrantilor indica ca atunci cand populatia se misca de la o zona cu risc scazut(Japonia) catre o zona cu risc crescut(SUA), incidenta cancerului colorectal creste rapid in prima generatie de imigranti japonezi.

Cancerul colorectal este un o boala multifactoriala. Factorii genetici, expunerile de mediu (inclusiv dieta) și bolile inflamatorii ale tractului digestiv sunt implicate în dezvoltarea cancerului colorectal.

Desi multe date privind genetica cancerului colorectal raman necunoscute, cercetarile curente indica faptul ca factorii genetici au cea mai mare corelatie cu cancerul colorectal.

Factori genetici

Mutația ereditară a genei APC este cauza polipozelor adenomatoase familiale (FAP), iar persoanele afectate au un risc de aproape 100% de a dezvolta cancer de colon la vârsta de 40 de ani.

Sindromul ereditar de cancer de colon nonpolipozic(HNPCC, sindromul Lynch) prezintă un risc pe viață de 40% pentru dezvoltarea cancerului colorectal. Persoanele cu acest sindrom prezintă, de asemenea, un risc crescut pentru cancer urotelial, endometrial și alte tipuri de cancer mai puțin frecvente. Sindromul Lynch se caracterizează prin deficienta in repararea ADN inadecvat(dMMR) datorită mutației moștenite în una dintre genele de reparare a ADN neadecvat, cum ar fi hMLH1, hMSH2, hMSH6, hPMS1, hPMS2.

HNPCC este o cauză in aproximativ 6% din toate cazurile de cancer de colon.

Desi identificarea unei mutatii germline într-o genă MMR prin secventiere este definitivă pentru sindromul Lynch, pacientii de obicei sunt selectati prin luarea în considerare a istoricului familial si efectuarea unui test initial pe tesutul tumoral înainte de secventiere. Unul din urmatoarele două teste initiale, diferite, pot fi efectuate pe esantioanele de cancer colorectal pentru a identifica persoanele care ar putea avea sindrom Lynch:

1) Analiza imunohistochimică pentru expresia proteinei MMR, care este adesea diminuata datorită mutaţiei; sau 2) analiza de instabilitate microsatelita (MSI), care rezulta din deficitul de MMR si este detectata ca modificari în lungimea elementelor ADN repetitive din tesutul tumoral, cauzate de insertia sau stergerea unitătii repetate.
Testarea genei BRAF pentru mutatie este indicata atunci când imunohistochimia arată că expresia proteinei MLH1 este absenta in tumora. Prezenta unei mutatii BRAF indică faptul că expresia genelor MLH1 este scazuta, prin metilarea somatică a regiunii promotor a genei si nu prin mutatie germline.

Deși utilizarea aspirinei poate reduce riscul de neoplazie colorectală la unele populații, un studiu efectuat nu a găsit niciun efect asupra incidenței cancerului colorectal la purtătorii sindromului Lynch prin utilizarea de aspirină, amidon sau ambele.

Dieta este cel mai important factor exogen identificat pina acum. Riscul creste cu cresterea consumului de carne(carne rosie, carne procesata) si a grasimilor si scade cu cresterea consumului de fibre, fructe si vegetale.

Studiile epidemiologice au asociat riscul crescut de cancer colorectal cu o dietă bogată în carne roșie și în grăsimi animale, dieta saraca in fibre și un aport global scăzut de fructe și legume. Un studiu a constatat că un aport ridicat de fibre a fost asociat cu un risc redus de cancer colorectal. S-a constatat că fibrele cereale și cerealele integrale sunt eficiente.  Un studiu efectuat de Pala et al a constatat că aportul ridicat de iaurt a fost, de asemenea, asociat cu un risc scăzut de cancer colorectal. Alimentele care contin fibre alimentare, usturoiul, laptele si calciu protejeaza impotriva acestui cancer. Exista dovezi limitate ca legumele fara amidon(salate si verdeturi proaspete, seminte, germeni, ierburi, mirodenii, condimente, ulei de masline, nuci si cocos, alge) fructele,  alimentele care contin folati, vitamina D, seleniu, pestele protejeaza impotriva cancerului colorectal si de asemenea ca brinza, alimentele care contin grasime animala si zaharul sunt cauze de cancer colorectal.

Obezitatea și de stilul de viață, cum ar fi fumatul, consumul de alcool și sedentarismul, au fost, de asemenea, asociate cu un risc crescut de cancer colorectal.

Fumatul a fost pozitiv asociat cu adenoamele colorectale, care sunt leziuni precursoare pentru cancerul colorectal. Astfel expunerea la tutun poate fi un factor initiator al carcinogenezei colorectale. In SUA 1 din 5 cazuri de cancer colorectal poate fi atribuit utilizarii tutunului. Aspirina reduce semnificativ recidiva polipilor adenomatosi sporadici.

Consumul ridicat de alcool a fost asociat cu un risc crescut de cancer colorectal, la persoanele cu antecedente familiale de boala. Asocierea a fost semnificativă numai pentru consumul de alcool de 30 g sau mai mult zilnic. În comparație cu nebautorii fără istoric familial, persoanele care au consumat 30 g/zi sau mai mult și care au avut o istorie familială de cancer colorectal au avut un risc relativ pentru cancerul de colon de 2,80.

Orientările actuale de screening recomandă ca medicii să fie conștienți de riscul crescut de cancer colorectal la pacienții care fumează sau sunt obezi.  O meta-analiză a studiilor de caz-control și de cohorta a identificat diabetul ca un factor de risc independent pentru cancerul de colon și rectal.

S-a raportat asocierea dintre indicele de masă corporală (IMC) și riscul apariției adenoamelor colorectale și a cancerului. Cercetatorii au ajuns la concluzia ca marimea corporala poate afecta carcinogeneza colorectala in stadii relativ incipiente, in special la barbati.

Afecțiunile intestinale inflamatorii, cum ar fi colita ulcerativă și boala Crohn, prezintă, de asemenea, un risc crescut de apariție a unui adenocarcinom colorectal. Riscul de a dezvolta malignitate colorectală crește odată cu durata bolii inflamatorii intestinale și cu gradul mai mare de implicare a colonului.

Epidemiologie

Deși incidența și mortalitatea cauzată de cancerul de colon au înregistrat un declin lent în ultimele decenii în Statele Unite, cazurile de cancer colorectal rămân a treia cauza de cancer, a doua cauza de mortalitate prin cancer la barbati si a treia cauza de mortalitate prin cancer la femei. Societatea Americană de Cancer estimează că 104.270 de cazuri noi de cancer de colon vor fi diagnosticate în Statele Unite în 2021. Estimările pentru mortalitatea datorată cancerului de colon și rect sunt pentru 52.980 de decese în 2021.

La nivel mondial, cancerul colorectal este a doua cauza de cancer la femei (614.000 de cazuri, 9,2% din toate cancerele) și a treia cauza de cancer la bărbați (746.000 de cazuri, 10% din total). Cancerul colorectal a provocat aproximativ 935.173 de decese în 2020, reprezentând 9,4% din totalul mortalității prin cancer.

Un studiu epidemiologic din Uniunea Europeană (UE) a concluzionat că în 2018, cancerul colorectal ar reprezenta a doua cauza de decese cauzate de cancer, cu 98.000 de decese la bărbați și 79.400 la femei. Cu toate acestea, în timp ce numărul total de decese colorectale în UE a crescut din 2012 din cauza îmbătrânirii populației, începând cu 2012, rata mortalității standardizate în funcție de vârstă a scăzut cu 6,7% (până la 15,8 la 100.000 la bărbați și 7,5% (la 9,2 la 100.000) ) la femei.

In Romania pentru ambele sexe numarul de cazuri noi pentru cancerul colorectal in anul 2020 a fost de 12.936, reprezentand  13,1 % din toate cancerele.

Numarul de decese cauzate de cancerul colorectal pentru ambele sexe pentru anul 2020 a fost de  6767, reprezentand 12,4 % din toate decesele prin cancer.

In Romania, la femei numarul de cazuri noi de cancer colorectal in anul 2020 a fost de 12.085, reprezentand 11,8% din toate cancerele.

La barbati in Romania numarul de cazuri noi pentru cancerul colorectal in anul 2020 a fost de 7607, reprezentand 14,1% din toate cancerele.

 Incidenta in funtie de rasa, sex și vârstă

Rasa

Din 1989, rata incidentei cancerului colorectal a fost mai mare pentru negrii decat pentru albii atat la barbati cat si la femei. În prezent, rata incidenței cancerului colorectal este cu 27% mai mare la bărbații negri și cu 22% mai mare la femeile negre, comparativ cu bărbații și femeile albe. Ratele mortalității pentru cancerul colorectal la bărbați au rămas cu aproximativ 50% mai mari la negri decât la albii din 2005. La femei, rata mortalității este cu 41% mai mare la pacientele de culoare, dar acest decalaj pare să se micșoreze.

Hispanicii au cea mai mică incidență și mortalitate din cauza cancerului colorectal.

Incidența cancerului colorectal este relativ egală la bărbați și femei. Societatea Americana de Cancer estimeaza ca in anul 2017 cancerul de colon va fi diagnosticat la 47.700 de barbati si 47.820 de femei in Statele Unite.

Varsta este considerata un factor major de risc nemodificabil pentru cancerul de colon sporadic: aproape 70% dintre pacientii cu cancer de colon sunt peste 65 de ani, iar această boală este rară înainte de 40 de ani, chiar dacă datele din SEER si registrele de Vest arată o incidentă crescută între  40-44 ani si o scădere la grupele mai in varsta.
Vârsta este un factor de risc bine cunoscut pentru cancerul colorectal, așa cum este pentru multe alte tumori solide. Cronologia progresiei de la leziunile premaligne timpurii până la cancerul malign variază de la 10 la 20 ani. Vârsta medie la diagnosticare este de 68 de ani.

Cu toate acestea, spre deosebire de declinul ratei de incidenta a cancerului de colon la persoanele  ≥ 55 ani, care a inceput la mijlocul anilor 1980, rata cancerului de colon la persoanele mai tinere au crescut. În prezent, adulții născuți în jurul anului 1990 au risc dublu de cancer de colon în comparație cu cei născuți in 1950. Creșterea obezității este un factor probabil implicat.

Clasificarea histologica a tumorilor maligne colorectale

1. Tumorile epiteliale maligne
   1.   Adenocarcinom 80-85%
   2.   Adenocarcinom mucinos 10-15%
   3.   Carcinom cu celule în inel cu pecete 1-2%
   4.   Carcinom cu celule scuamoase 2-3%
   5.   Carcinom adenoscuamos 2-3%
   6.   Carcinom nediferentiat 1%
   7.   Carcinom cu celule mici (neuroendocrin) 1%
   8.   Carcinom neclasificat
2. Tumori carcinoide

III. Tumori nonepiteliale:
o   leiomiosarcom
o   hemangiosarcom

1. Limfoame
2. Tumori metastatice

Localizare:
– cec plus ascendent 24%,
– transvers 12%,
– descendent 6%,
– rectosigmoidian 34%,
– rect 19%.

Manipularea tisulară

Standardizarea prelucrarii tesutului pentru pacientii cu CmCR rămâne inca o provocare. Timpul scurs din momentul prelevarii probelor de țesut pana la fixare ar trebui să fie redus la minimum, la numai câteva minute dacă este posibil, pentru a evita orice degradare a proteinelor și a acizilor nucleici care ar putea să apară în timpul ischemiei reci.

Fixarea în formalină 10% tamponată neutră (soluție de formaldehidă 4%), care este disponibila pe scară largă, este în general compatibila cu orice procedură pentru analiza biomarkerilor proteinici, ARN și/sau ADN. Timpul de fixare ar trebui să fie între 6 și 48 de ore. Timpi de fixare mai lungi sau mai scurti pot afecta negativ testarea biomarkerilor, în timp ce sub-fixarea este de asemenea asociata cu o morfologie tisulară proasta.

Fixarea accelerată cu formol încălzit este descurajată deoarece degradează morfologia țesutului și afectează rezultatele studiilor moleculare. Analizele biomarkerilor ar trebui să fie efectuate în cadrul a 4-6 săptămâni de la taierea secțiunilor, deoarece îmbătrânirea secțiunilor de țesut fixate in formol si incluse în parafină cauzează degradarea ADN. Secțiunile pentru testarea biomarkerilor ar trebui să fie tăiate în mod ideal imediat înainte de analiză.

Principii de revizuire patologica

Un „polip malign” este un polip cu cancer care invadeaza prin muscularis mucosae in submucoasa(pT1). pTis nu este considerat polip malign.
Caracteristicile histologice favorabile sunt reprezentate de: grading histologic 1 sau 2, nu exista invazie angiolimfatica si marginea de rezectie este negativa.
Nu exista consens in ceea ce priveste marginea de rezectie pozitiva. Marginea de rezectie pozitiva a fost definita:
1). Tumora la < de 1mm de marginea de rezectie
2). Tumora la < de 2 mm de marginea de rezectie
3). Celule tumorale prezente in marginea de rezectie.

Caracteristicile histologice nefavorabile sunt reprezentate de: grading histologic 3-4, invazie angiolimfatica, margine de rezectie pozitiva.

Exista controverse in ceea ce priveste inlaturarea ploipilor maligni cu aspect sesil pe cale endoscopica. Literatura pare sa indice ca inlaturarea endoscopica a polipilor sesili se insoteste de o incidenta semnificativ mai crescuta de consecinte adverse(boala reziduala, recidiva locala, mortalitate, metastaze hematogene dar nu se asociaza cu metastaze ganglionare) decat a polipilor maligni polipoizi. Totusi configuratia prin ea insasi nu constituie un factor prognostic prost si inlaturarea polipilor cu grading 1-2, fara invazie angiolimfatica si margini de rezectie negative poate fi efectuata cu succes prin polipectomie endoscopica.

Pentru stadializare patologica urmatoarele date trebuie raportate:
– gradingul histologic
– profunzimea penetratei(pT)
– numarul ganglionilor evaluati si numarul ganglionilor invadati(pN)
– statusul marginilor proximale, distale ,radiale si mezenterica.

– Invazie limfovasculara

– Invazie perineurală (PNI)

– depozitele tumorale extranodale

Evaluarea marginilor radiale (circumferentiale) Suprafata seroasa (peritoneală) nu constituie o margine chirurgicala. În cazul cancerului de colon marginile circumferentiale (radiale) reprezinta tesutul moale adventicial cel mai apropiat de cea mai adâncă penetrare a tumorii si este creat chirurgical de disectia boanta sau ascutita a fatetei retroperitoneale. Marginile radiale trebuie să fie evaluate în toate segmentele colonului cu suprafete non-peritonealizate. Marginea circumferentială corespunde la orice fateta a colonului, care nu este acoperit de o seroasa cu celule mezoteliale si trebuie să fie disecata de retroperitoneu pentru a elimina viscerele. La o examinare patologica este dificil de apreciat demarcatia dintre o suprafată peritonealizata si o suprafată non-peritonealizata. Prin urmare, chirurgul este încurajat să marcheze zona non peritonealizata cu o clamă sau sutura. Rezectia marginii mezenterice este singura margine relevanta circumferentiala din segmentele complet invelite de peritoneu.
– invazia perineurala(PNI) – Prezenta PNI este asociata cu un prognostic semnificativ mai prost. In analiza multivariată, PNI s-a dovedit a fi un factor de prognostic independent pentru Supravietuirea generala fara semne de boala si supravietuirea specifica de cancer. Pentru carcinomul stadiul II, cei cu PNI au o supravietuire fara semne de boala la 5 ani semnificativ mai proasta comparativ cu cei fara PNI (29% vs. 82%).
Depozite tumorale extraganglionare – depozite tumorale discrete neregulate in tesutul pericolic sau perirectal departe de marginea tumorii si care nu prezintă semne de tesut ganglionar limfatic rezidual, dar în lungul drenajul limfatic al carcinomului primar, sunt  considerate  depozite peritumorale sau noduli sateliti si nu sunt considerate ganglioni limfatici învadati tumoral. Majoritatea cazurilor se datorează invaziei limphovasculare sau, mai rar, invaziei perineurale(PNI). Deoarece aceste depozite tumorale sunt asociate cu o supravietuire globala si supravietuire fara semne de boala reduse, numărul lor ar trebui să fie înregistrat în raportul patologic. Acest rezultat mai prost a fost remarcat, de asemenea, la pacientii cu carcinom stadiul III.

Evaluarea ganglionilor limfatici
AJCC si Colegiul Patologilor Americani recomanda examinarea a minim 12 ganglioni limfatici pentru a identifica corect cancerul colorectal stadiul II. Numarul ganglionilor limfatici obtinuti variaza in functie de varsta, sex, gradingul tumoral si sediul tumoral. Pentru cancerul colonic stadiul II este necesar sa se obtina 12 ganglioni limfatici. Daca nu se obtine acest numar de ganglioni, patologul trebuie sa ceara mai mult material tisular cu posibili ganglioni limfatici. S-a aratat ca numarul ganglionilor negativi este un factor prognostic independent pentru pacientii cu cancer colonic stadiul IIIB si IIIC.

Ganglionul limfatic sentinela si detectarea micrometastazelor prin imunohistochimie
Examinarea ganglionului sentinela admite o investigatie intensa histologica H-E(hematoxilina-eozina) si/sau imunohistochimica pentru a detecta prezenta carcinomului metastatic. Studiile raportate din literatura au utilizat sectiuni multiple de H-E sau studiul imunohistochimic pentru detectarea celulelor pozitive pentru citocheratina. Nu exista unanimitate in ceea ce priveste definirea carcinomului metastatic real. Confuziile au luat nastere cand celule tumorale izolate(CTI) au fost cosiderate boala micrometastatica in contradictie cu boala micrometastatica reala care presupune agregate tumorale >  0,2mm dar < 2 mm.

A 7-a editie a  manualului de stadializare a cancerului AJCC considera “aglomerarile tumorale” < 2 mm a fi celule tumorale isolate(pN0) si nu carcinom metastatic. Unii investigatori cred ca marimea nu trebuie sa afecteze diagnosticul de cancer metastatic. Ei cred că focarul tumoral care prezintă semne de creștere (diferentiere glandulara, distensia sinusala, reactie stromala) trebuie diagnosticat ca metastaza ganglionara limfatica, indiferent de dimensiune.

Unii investigatori cred ca marimea nu trebuie sa afecteze diagnosticul de cancer metastatic. In prezent utilizarea ganglionului sentinela si detectarea celulelor tumorale numai prin imunohistochimie trebuie cosiderata investigationala si rezultatele utilizate cu grija in decizia terapeutica.

Rolul localizarii tumorii primare

Un număr tot mai mare de date arăta că localizarea tumorii primare poate fi atât prognostica, cât și predictiva de răspuns la inhibitorii EGFR în cancerul colorectal metastatic.

Un studiu Italian a analizat in functie de localizarea tumorii primare 75 de pacienți cu cancer colorectal metastatic tratati cu cetuximab, panitumumab, sau cetuximab/irinotecan în prima linie sau în liniile ulterioare de tratament. Nu s-au observat răspunsuri la pacienții cu tumori primare in colonul drept, comparativ cu o rată de răspuns de 41% la cei cu tumori in colonul stang. SFP mediana a fost de 2,3 și 6,6 luni la pacienții cu tumori pe partea dreaptă și respectiv pe partea stângă.

Studiul de fază III CALGB / SWOG 80405 a aratat ca pacientii cu tumori All RAS de tip salbatic, localizate pe partea dreapta (cec, ascendant, flexura hepatică) au avut OS mai lunga dacă a fost tratati cu bevacizumab decât cu cetuximab în prima linie, în timp ce pacienții cu tumori primare All RAS wild-tipe localizate pe partea stângă (flexura splenică până la rect) au avut o OS mai lungă, dacă au fost tratati cu Cetuximab decât cu bevacizumab. OS a fost prelungită cu Cetuximab versus Bevacizumab în tumorile primare de partea stânga, dar scurtată în grupul cu tumori primare in dreapta.

Aceste date sugerează că cetuximab și panitumumab conferă puțin beneficiu sau deloc pentru pacienții cu cancer colorectal metastatic dacă tumora primară a fost  localizata in partea dreaptă.

Numai pacienților cu tumori primare localizate in partea stângă a colonului (flexura splenică pana la rect) ar trebui să li se ofere cetuximab sau panitumumab în prima linie in tratamentul bolii metastatice. Dovezile sugerează, de asemenea, că localizarea este predictivă de răspuns la inhibitorii EGFR în liniile ulterioare de terapie. Toti pacienții cu tumori RAS de tip sălbatic pot fi luati in considerare pentru panitumumab sau cetuximab în liniile ulterioare de terapie dacă nu au fost administrate anterior.

Instabilitatea microsatelita(MSI)

Dovezile arată că instabilitatea microsatelita(MSI) este un marker pentru un rezultat mai favorabil si un predictor pentru un beneficiu scăzut (eventual un impact negativ) de la tratamentul adjuvant cu fluoropirimidine in monoterapie la pacientii cu cancer colonic stadiul II.
Mutatia genelor MMR(Mismatch Repair) sau modificări ale acestor gene (de exemplu, metilare) pot duce la deficit de proteine ​​MMR si instabilitate microsatelita(MSI).
Mutatiile germline ale genelor MMR, genele MLH1, MSH2, MSH6 si/sau PMS2 sau MACEp se găsesc la persoanele cu sindrom Lynch, care este responsabil pentru 2% – 4% din cazurile de cancer de colon.
Deficiente  somatice MMR au fost raportate ca apar la aproximativ 19% din tumorile colorectale în timp ce altii au raportat hipermetilarea somatică a promotorului genei MLH1, care este asociata cu inactivarea genei MLH1 in mai mult de 52% din tumorile de colon.  Tumorile care prezinta MSI sunt clasificate fie ca MSI-H(High) sau MSI Low(MSI-L), în functie de gradul de instabilitate în markerii testati, în timp ce tumorile fara aceasta caracteristica sunt clasificate ca microsatelit-stabile(MSS).
Pacientii care au un status MMR (dMMR) deficient sunt biologic aceeasi populatie ca cea cu status MSI-H.
S-a arătat că specimenele tumorale caracterizate ca MSI-H sunt mai frecvente în stadiul II decât în stadiul III (22% fată de 12%). Intr-u alt studiu procentul de tumori stadiul IV caracterizat ca MSI-H a fost de numai 3,5%.
Aceste rezultate sugerează că tumorile cu MSI-H (dMMR deficienta) au o probabilitate mai scăzută la metastaze.
De fapt  există dovezi care arată că la pacientii cu boală stadiul II, un deficit in expresia  proteinei ​​MMR sau un status tumoral MSI-H este un marker prognostic pentru un rezultat mai favorabil.  În schimb influenta favorabilă a deficientei  MMR pe rezultate pare sa fie limitata pentru cancerul de colon stadiul III si poate varia în functie de localizarea tumorii primare.
Unele dintre aceste studii arata de asemenea, ca o deficienta in expresia proteinei ​​MMR sau statusul tumoral MSI-H poate fi un marker predictiv pentru un beneficiu scazut (eventual un impact negativ) de la tratamentul adjuvant cu fluoropirimidine in monoterapie la pacientii cu boala stadiul  II.
Deoarece pacientii cu stadiul II de boala, cu tumori MSI-H pot avea un prognostic bun si nu beneficiază de tratament adjuvant, se recomandă ca testarea MMR sau MSI sa fie efectuata la toti pacientii cu stadiul II de boala si terapia adjuvantă nu trebuie administrata pacientilor cu stadiul  II cu risc scazut si tumori MSI-H. Trebuie remarcat faptul că histologia slab diferentiată nu este considerata o caracteristică de mare risc pentru pacientii cu stadiul II, ale caror tumori sunt MSI-H. In plus, testele MMR trebuie efectuate la toti pacientii cu cancerul colorectal diagnosticat la varsta mai mică sau egală cu 70 de ani, plus pacientii diagnosticati la vârste mai mari, pentru a evalua posibilitatea unui sindrom Lynch.

Evaluarea multigenica

Oncotype DX este un test de evaluare multigenica a cancerului de colon care cuantifică expresia a 7 gene cu risc de recurentă si 5 gene de referintă ca un clasificator prognostic de recurenta joasa, intermediara sau înaltă.

Studiile au aratat ca scorurile de recurenta sunt prognostice pentru recidiva, DFS si OS în cancerul de colon stadiul II si III, dar nu sunt predictive de beneficiu dupa tratamentul adjuvant. Pentru grupurile cu risc scăzut, intermediar si ridicat de recurenta, recidivele la 3 ani au fost de 12%, 18% si  respectiv 22%. Analiza multivariata a evidentiat că scorurile de recurentă au fost legate de recidiva, independent de stadiul TNM, statusul MMR, gradul tumorii si numărul de ganglioni evaluati atât în stadiul II cat si in stadiul III.

ColoPrint (Agendia) cuantifică expresia a 18 gene ca un clasificator prognostic de risc scăzut fata de un risc crescut de recurentă.

Ca si în cazul Oncotype DX  riscul de recurentă determinat de ColoPrint este independent de alti factori de risc, incluzand stadiul T, perforatia, numărul de ganglioni evaluati si gradul tumorii.

ColDx(Almac) este un test de evaluare multigenică care utilizează 634 de probe pentru a identifica pacientii cu risc crescut de recurenta cu cancer de colon stadiul II. Ca si în celelalte doua teste descrise, riscul de recurentă determinat prin ColDx este independent de alti factori de risc.

In concluzie, datele acestor teste pot informa riscul recurentei fata de alti factori de risc, însă valoarea care se adauga prin aceste teste este pusa sub semnul intrebarii.

Panelul NCCN este de părere că nu există suficiente date pentru a recomanda utilizarea evaluarii multigenice pentru a determina necesitatea tratamentului adjuvant.

Rolul KRAS, NRAS si statusul BRAF

Receptorul pentru EGFR a fost raportat ca fiind supraexprimat la 49%- 82% din tumorile colorectale. Testarea EGFR a celulelor tumorale colorectale nu are nici o valoare predictivă dovedita in determinarea probabilitatii de raspuns la cetuximab sau panitumumab.
Prin urmare, testarea de rutină a EGFR nu este recomandată si nici un pacient nu ar trebui să fie luat în considerare, pentru sau excludere de la terapia cu cetuximab sau panitumumab pe baza rezultatelor testelor EGFR.
Calea RAS / RAF / MAPK este în aval de EGFR;

Se recomandă genotiparea KRAS /NRAS si BRAF a tesutului tumoral (tumori primare sau metastaze) la toti pacientii cu cancer colorectal metastatic.
Pacientii cu mutatii cunoscute ale KRAS sau NRAS nu trebuie să fie tratati cu cetuximab sau panitumumab, fie singur fie în combinatie cu alti agenti anticancerosi, pentru că ei practic nu au niciun beneficiu si expunerea la toxicitate si cheltuieli nu poate fi justificata. Terapia cu cetuximab si panitumumab se recomanda numai la pacientii cu boala caracterizata prin gene KRAS/NRAS de tip sălbatic(WT).

Cu toate ca genotiparea BRAF poate fi luata în considerare pentru pacientii cu tumori cu gene de tip sălbatic KRAS/NRAS, această testare este în prezent optionala si nu este parte necesară a procesului decizional în ceea ce priveste utilizarea de agenti anti-EGFR.

Deoarece agenti anti-EGFR nu au nici un rol în tratamentul stadiului I, II, III de boala, genotiparea KRAS / NRAS in cancerul colorectal in aceste stadii anterioare stadiului IV nu este recomandată.

Mutatiile KRAS sunt evenimente timpurii in formarea cancerului colorectal si prin urmare, există o corelatie foarte strânsă între statusul mutational in tumora primara si metastaze. Se recomandă ca genotiparea KRAS, NRAS si BRAF sa fie efectuata numai în laboratoare care sunt certificate în conformitate cu Clinical  Laboratory Improvement Amendments din 1988(CLIA-88)

Mutatiile exonului 2 KRAS

Aproximativ 40% din cazurile de cancer colorectal sunt caracterizate prin mutatii in codonii 12 si 13 din exonul 2 al genei KRAS. S-a arătat ca aceste mutatii ale exonului 2 KRAS sunt predictive pentru lipsa de răspuns la terapia cu cetuximab sau panitumumab.

Un studiu retrospectiv a  ridicat posibilitatea ca mutatii in codonul 13 (G13D) din gena KRAS poate să nu fie absolut predictiva de non-răspuns.

În prezent la pacientii ale căror tumori au mutatii cunoscute KRAS incusiv G13D KRAS nu este aprobat tratamentul cu cetuximab sau Panitumumab.

Testarea genelor RAS poate fi efectuata pe tesuturi fixate in formalina si incluse in parafina.

Mutatiile NRAS si alte mutatii KRAS  Studiile au aratat ca 10% -17% din pacientii cu gena KRAS exon 2 tip sălbatic(KRAS WT) au avut mutatii în exonii 3 sau 4 ai genei KRAS sau în exonii 2, 3 si 4 ai genei NRAS. Pacientii cu orice mutatie in gena KRAS sau NRAS nu beneficiaza de tratamentul cu panitumumab si poate avea chiar un efect negativ la acesti pacienti.

Studiile au aratat că cetuximab are probabil are un efect negativ la pacientii cu mutatii KRAS sau NRAS.

Indicatia FDA pentru panitumumab a fost actualizata recenta si s-a afirmat că Vectibix(panitumumab) nu este indicat pentru tratamentul pacientilor cu mutatii KRAS sau NRAS in asociere cu chimioterapie pe baza de oxaliplatin.

Se consideră că statusul mutational non-exon 2 KRAS si statusul mutational NRAS trebuie să fie determinat la diagnosticarea cancerului colonic stadiul IV. Pacientii cu orice mutatie cunoscută KRAS(exon 2 sau non-exon 2) sau NRAS nu trebuie să fie tratati cu cetuximab sau panitumumab.

Mutatiile BRAF V600E:

Aproximativ 5%-9% din cazurile de cancer colorectal sunt caracterizate printr-o mutatie specifica în cadrul genei BRAF (V600E). Mutatiile BRAF sunt limitate la tumorile care nu au mutatii in exonul 2 al genei KRAS(KRAS WT). Cetuximab nu ar avea niciun efect sau are efect detrimental la pacientii cu mutatie BRAF tratate cu Cape-Ox sau FOL-FOX in linia I a de tratament.

În liniile ulterioare de tratament(linia II , III), dovezile retrospective sugereaza ca mutatii in gena BRAF este un indicator de rezistentă la terapia anti-EGFR a bolii metastatice.

Mutatiile BRAF au conferit o rata de raspuns semnificativ mai mica la cetuximab sau paitumumab comparativ cu tumori BRAF WT.

În ciuda incertitudinii cu privire la rolul său ca un marker predictiv, este clar că mutatiile BRAF sunt un marker  prognostic puternic de evolutie proasta.

O analiză prospectivă a tesuturilor de la pacienti cu stadiul II și III de cancer de colon a arătat că mutatia BRAF este de prognostic prost pentru supravietuirea generala (OS) la pacientii cu tumori MSI-L sau MSS. Mai mult decât atât, s-a aratat ca pacientii cu tumori colorectale metastatice, care au o mutatie BRAF au un prognostic mai grav decât cei cu gena de tip sălbatic.

Există dovezi crescande care sugerează că mutatia BRAF V600E  face ca răspunsul la panitumumab sau cetuximab, ca agenti singulari sau în combinatie cu chimioterapia citotoxică, sa fie extrem de improbabil. Se recomandă genotiparea BRAF a tesutului tumoral (fie tumora primara sau metastaze) la diagnosticarea bolii in stadiul IV.

Testarea pentru mutatia BRAF V600E poate fi efectuata pe tesuturi fixate in formalina si incluse in parafina si este de obicei realizata prin amplificare PCR si secventierea directă a ADN. PCR specific pentru alela este o altă metodă acceptabilă pentru detectarea aceastei mutatii.

Supraexpresia HER2

HER2 este un membru al aceleiași familii de semnalizare a receptorilor kinazei ca EGFR și a fost vizat cu succes in cancerul de san in ambele situatii avansata și adjuvanta. HER2 este rar supraexprimat în cancerul colorectal (aproximativ 3% per total), dar prevalența este mai mare în tumorile RAS/BRAF-tip sălbatic (raportat la 5%-14%).

Metode de diagnostic molecular specifice au fost propuse pentru testarea HER2 in cancerul colorectal și diferite abordări terapeutice sunt testate la pacienții cu tumori care au HER2 în exces(de exemplu, trastuzumab plus lapatinib, trastuzumab plus pertuzumab). Aceste abordări sunt în prezent considerate experimentale si inscrierea intr-un studiu clinic este incurajata.

Factorii de risc crescut pentru recidiva:

-histologie prost diferentiata(G3)[se exclude cei cu MSI-H]

-invazie limfatica/vasculara

-obstructie intestinala

– < 12 ganglioni examinati

-invazie perineurala

-perforatie localizata

-margini nedeterminate, apropiate sau pozitive

Markeri tumorali
Antigenul carcinoembrionar (ACE). Persoanele sanatoase care nu fumeaza au valori mai mici de 5ng/ml în 99% din cazuri.
ACE este crescut la 60-94% din pacientii cu cancer colorectal avansat, metastatic. Valori fals negative au fost gasite la 24% din pacienti. Exista corelatie între concentratia serica preoperatorie a ACE si masa tumorala, iar dupa rezectia curativa nivelul ACE revine la normal în 6 saptamani. ACE este util în supravegherea pacientilor si detectarea recidivelor si a metastazelor. Nivelul scazut al ACE este indicator de terapie eficienta, iar cresterea nivelului ACE indica prezenta bolii.

CA 19-9 este un gangliozid a carui sinteza este conditionata de prezenta  antigenelor de grup sanguin Lewis. Astfel indivizii cu un grup sanguin relativ rar, negativ pentru antigenele Lewis (3-5% din populatie), nu pot sintetiza CA 19-9 si acesta ramane la valori foarte scazute chiar daca este prezenta o neoplazie. Valori crescute de CA 19-9 sunt intalnite in 70-80% din cazurile de carcinom pancreatic, 50-60% din cele de cancer gastric, 60% din tumorile hepatobiliare, 30% din tumorile colorectale, precum si la unii pacienti cu neoplasm mamar, ovarian, prostatic, pulmonar. Este indicat in diagnosticul si monitorizarea cancerului colorectal (al doilea marker dupa CEA) si ovarian (al doilea marker dupa CA 125). Valori normale:  <35 U/mL.

Mai este indicat in diagnosticul si monitorizarea adenocarcinomului pancreatic, gastric si a tumorilor hepatobiliare;

Screening
Se utilizeaza urmatoarele teste: tuseul rectal, testul hemoragiilor oculte (THO), sigmoidoscopia flexibila, colonoscopia si irigografia.

1. La pacientii cu risc scazut(pacientii cu varsta intre 50-74 ani) se recomanda:
   1.   Tuseul rectal anual începand de la 50 ani
   2.   Testul hemoragiilor oculte anual
   3.   Sigmoidoscopie flexibila la 5 ani
   4.   Irigografia cu dublu contrast la 5-10 ani
   5.   Colonoscopia la 10 ani
2. La pacientii cu risc crescut se recomanda:
   1. Polipoza familiala adenomatoasa(FAP). Se face anual sigmoidoscopie începand de la varsta de 10-12 ani pana la 24 ani, de la 24 ani pana la 34 ani, sigmoidoscopia se face la 2 ani, iar dupa 34 ani sigmoidoscopia se face la 5 ani.
   2. Cancerul colonic nonpolipoid ereditar (HNPCC). Membrilor familiilor cu istoric de HNPCC li se efectueaza anual THO si colonoscopia la 2 ani începand de la 24 ani pana la 35 ani, iar dupa 35 de ani se face anual.
   3. Istoric familial de cancer colorectal sau polipi adenomatosi. Screening-ul se începe de la 35-40 de ani cu THO anual si colonoscopie completa sau irigografie cu dublu contrast la 5 ani.
   4. Istoric personal de cancer colorectal sau polipi adenomatosi.
   Screening-ul se face prin colonoscopie la 1 an dupa rezectie si daca este normal, examinarile ulterioare se fac la 3 ani.
   5. Boala intestinala inflamatorie
   Colonoscopia de supraveghere trebuie sa înceapa dupa 8 ani de la diagnosticul bolii la pacientii cu pancolita si dupa 15 ani la cei cu colita ce implica colonul stang. Se face colonoscopie la 1-2 ani.

Semne si simptome:

Adenocarcinomul colorectal crește încet și trece un interval lung înainte de a fi suficient de mare pentru a provoca simptome. Simptomele depind de localizarea leziunii, tipul, amploarea și complicațiile.

Colonul drept are un calibru mare și un perete subțire, iar conținutul său este lichid; Astfel, obstrucția este un eveniment târziu. Sângerarea este de obicei ocultă. Oboseala și slăbiciunea cauzate de anemia severă pot fi singurele acuze. Tumorile cresc uneori suficient de mari pentru a fi palpabile prin peretele abdominal înainte de apariția altor simptome.

Colonul stâng are un lumen mai mic, fecalele sunt semisolide, iar cancerul tinde să înconjoare intestinul, provocând o constipație alternantă și o frecvență crescută a scaunului sau diaree. Obstrucția parțială cu durere abdominală colică sau obstrucție completă poate fi manifestarea inițială. Scaunul poate fi amestecat cu sânge. Unii pacienți prezintă simptome de perforare, de obicei cu perforatie acoperita(durere focală și sensibilitate) sau rareori cu peritonită difuză.

În cazul cancerului rectal, cel mai frecvent simptom inițial este sângerarea cu defecare. Ori de câte ori apare sângerare rectală, chiar și cu hemoroizi evidenti sau boală diverticulară cunoscută, cancerul coexistent trebuie eliminat. Tenesmele sau o senzație de evacuare incompletă pot fi prezente. Durerea este comună prin implicarea perirectală.

Unii pacienți prezintă întâi simptome și semne de boală metastatică (de exemplu, hepatomegalie, ascite, extinderea ganglionilor limfatici supraclaviciari).

Datorită accentului crescut pe practicile de screening, cancerul de colon este acum adesea detectat înainte de a începe să cauzeze simptome. În cazuri mai avansate, prezentările clinice comune includ anemia cu deficiență de fier, sângerare rectală, dureri abdominale, modificări ale obiceiurilor intestinale și obstrucție sau perforare intestinală. Leziunile colonului drept sunt mai susceptibile de a sângera și de a provoca diaree, în timp ce tumorile colonice stângi sunt de obicei detectate mai târziu și pot prezenta obstrucție intestinală

Pot apare rectoragie, melena, durere abdominala, tulburari de tranzit, diaree, constipatie, alternanta diaree-constipatie, ocluzie intestinala partiala sau completa, perforatie, tumora abdominala. În stadii avansate apar: anorexie, febra, anemie, scadere ponderala, metastaze hepatice, metastaze ganglionare.

Cancerul de colon poate aparea sub forma de cancere multiple sau sincron (2,5%) cu un patern histologic identic sau diferit si stadii de boala identice sau diferite.
Pacientii cu tumori primare sincrone au aceleasi prognostic ca si pacientii cu cancer de colon cu un singur sediu.
Tumorile primare metacrone apar până la 3% în primii 5 ani după operatie, iar incidenta creste pana la 9% după cateva decenii la supravietuitori pe termen lung.

Subtipul histologic și modelele metastatice

Într-un studiu retrospectiv olandez al rezultatelor autopsiei la 1675 de pacienți cu cancer colorectal metastatic și la 88 de pacienți cu metastaze sincrone s-a remarcat că subtipul histologic și localizarea tumorii primare în cancerul colorectal are o influență puternică asupra modelului său metastatic.

Boala metastatică a apărut mai frecvent și mai frecvent în locații multiple, la pacienții cu adenocarcinom mucinos(33,9% și 58,6% din cazuri) sau carcinom cu celule in inel cu pecete (61,2% și 70,7%) decat la pacientii cu adenocarcinom(27,6% și 49,9%).

Metastazele hepatice au apărut mai frecvent la pacienții cu adenocarcinom(73,0%) sau carcinom mucinos(52,2%) decât la cei cu carcinom in inel cu pecete(31,7%).

Metastazele peritoneale au apărut mai des la pacienții cu carcinom in inele cu pecete(51,2%) sau carcinom mucinos(48,2%) decât la cei cu adenocarcinom(20,1%).

Metastazele in ganglionii limfatici la distanta au apărut mai frecvent la pacienți cu carcinom in inele cu pecete (43,9%) decât la pacienții cu carcinom mucinos (22,3%) sau adenocarcinom(19,9%).

Pacienții cu cancer de colon au avut o rată mai mare a metastazelor abdominale comparativ cu cei cu cancer rectal, care au avut rate mai mari de metastaze extra-abdominale.

 Diagnostic diferențial

 Tumori carcinoide/tumori neuroendocrine și tumori rare ale tractului gastro-intestinal

Carcinoame ale intestinului subtire

Limfom gastrointestinal

Tulburare ischemică

Boala Crohn

Ileus

Diverticuloza intestinului subtire

Colită ulcerativa

Studii de laborator

Studiile de laborator se fac cu scopul de a evalua funcția organelor (ficat, rinichi) în anticiparea procedurilor de diagnostic și terapeutice și de asemenea, pentru a estima incarcatura tumorală.

Studiile pot include următoarele:

-Număr total de celule sanguine(Hemograma completa).

-Testele funcției hepatice

-Testele funcției renale

-Nivelul antigenului carcinoembrionic seric (CEA)

Un nivel CEA de bază trebuie obținut preoperator, deoarece are o valoare prognostică și atunci când este foarte ridicat poate indica o boală extinsă, diseminată. Nivelul crescut al CEA seric a fost asociat cu un prognostic nefavorabil la pacienții cu cancer colorectal. Cu toate acestea, acest marker biochimic nu a fost încă inclus în ghiduri privind stadializarea cancerului colorectal.

Studii imagistice

Imagistica adecvată a toracelui și abdomenului trebuie obținută în scop de stadializare, în mod ideal preoperator. Tomografia computerizată abdominală/pelvină (CT) si imagistică prin rezonanță magnetică abdominală/pelvină (RMN) sunt adecvate pentru imagistica abdomenului și a ficatului, în scopul stadializarii. Studiile de imagistică pot include, de asemenea, o radiografie toracică sau CT torace.

CT ar trebui să fie cu contrast IV si oral. În cazul în care CT abdominal și pelvin este inadecvat sau dacă CT cu contrast IV este contraindicat, este luat in considerare RMN abdominal/pelvian cu contrast plus CT toracic fara contrast. CT poate identifica metastaze pulmonare, care apar la aproximativ 4% până la 9% dintre pacienții cu cancer de colon și rect.

Se considera ca PET/CT nu este indicat initial pentru evaluare preoperatorie.

Dacă sunt observate anomalii pe scanarea CT sau RMN, care sunt considerate suspecte dar neconcludente pentru metastaze, poate fi luată în considerare o scanare PET/CT pentru delimitarea în continuare a acestei anomalii, dacă aceste informații vor schimba decizia terapeutica. O scanare PET/CT nu este indicată pentru evaluarea leziunilor subcentimetrice, deoarece acestea sunt în mod obișnuit sub nivelul de detectare PET/CT. Este propusa în prezent pentru diferențierea cicatricilor și a țesutului tumoral după operație și/sau radioterapie.

De remarcat, unele histologii, în special varianta cu celule in inel cu pecete, pot să nu fie bine vizualizate pe o scanare PET.

Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) și imunoscintigrafia sunt metode propuse în prezent pentru diferențierea cicatricilor și a țesutului tumoral după operație și/sau radioterapie.

Stadializare

Stadializarea preoperatorie clinica include proceduri standard și opționale.

Odată ce un cancer de colon este diagnosticat, examenul clinic, teste de laborator si de depistare instrumentală ar trebui să fie efectuate în scopul de a detecta sau a exclude boala metastatică.
– istoric, examen clinic; examinarea clinica poate arăta visceromegalie (hepatomegalie sau limfadenopatie), ascită si/sau tumori sincrone(la femei: ovarian, endometrial si cancer de san).
– hemoleucograma completa, teste biochimice; enzimele hepatice sunt obtinute în general preoperator, chiar dacă acestea pot fi normale în prezenta metastazelor.
– tuseu rectal,
– sigmoidoscopie flexibila,
– irigografie,

– colonoscopie cu biopsie,

Avantajele oferite de endoscopie sunt multe, de exemplu, determinarea localizarii exacte si biopsia leziunii, detectarea (in plus) a leziunilor precanceroase sincron sau leziunilor canceroase si îndepărtarea polipilor. Înainte de interventia chirurgicală, în cazul în care o colonoscopie completa nu poate fi realizată din orice motiv, restul colonului ar trebui să fie vizualizat prin combinarea colonoscopiei limitate stangi cu clisma baritata, în scopul de a studia colonul proximal.

In orice caz, dacă nu este efectuata înainte, o colonoscopie completă ar trebui să fie efectuată în termen de 3-6 luni după interventia chirurgicală.
– ultrasonografie; ecografia ficatului si abdomenului poate fi utilă, dar un CT este, de obicei, mai adecvat, în scopul de a detecta o diseminare metastatica extinsa la ficat sau complicatii legate de tumora (perforare, fistula, obstructie). Cu toate acestea, sensibilitatea scanării CT în detectarea implanturilor peritoneale este relativ slabă (si influentata de mărimea leziunii). Beneficiul clinic al scanarii de rutina prin CT toracic este controversat si utilizarea sa nu este recomandată, în general.
– radiografie pulmonara,
– MRI;  imagistică prin rezonantă magnetică ar putea fi utila pentru tumorile avansate local si ar putea fi, de asemenea  investigatia de prima linie pentru evaluarea metastazelor ficatului la pacientii care nu au fost supusi în prealabil terapiei.

În mod similar, utilizarea de rutină a tomografiei cu emisie de pozitroni (PET-CT) cu analogul de glucoză 18-Fluoro-2-deoxi-D-glucoză(FDG-PET) nu este recomandată la momentul diagnosticului initial, deoarece nu modifică abordarea de tratament la marea majoritate a pacientilor. Dacă sunt observate anomalii pe scanarea CT sau RMN care sunt considerate suspecte, dar neconcludente pentru metastaze, poate fi luată în considerare o scanare PET/CT pentru delimitarea în continuare a acestei anomalii, dacă aceste informații vor schimba decizia terapeutica. O scanare PET/CT nu este indicată pentru evaluarea leziunilor subcentimetrice, deoarece acestea sunt în mod obișnuit sub nivelul de detectare PET/CT. Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) este propusa în prezent pentru diferențierea cicatricilor și a țesutului tumoral după operație și/sau radioterapie.

– Evaluarea preoperatorie a markerului seric antigenul carcinoembrionar (CEA) este utila pentru urmarirea postoperatorie a pacientilor cu CCR (sau pentru a fi utilizata în tratamentul bolii metastatice), în timp ce are o valoare predictivă scăzută pentru diagnostic la pacientii asimptomatici, datorită sensibilitatii si specificitatii relativ scazute. Nivelul CEA poate avea o valoare prognostica in situatie preoperatorie ( > 5 ng/dl sugerează un prognostic mai rau). O valoare preoperatorie crescuta care nu s-a normalizat după 1 lună de la rezectia chirurgicala poate indica o boala persistenta.

Suspiciunea clinică sau biochimică de boala metastatica ar trebui să fie întotdeauna confirmata prin imagistica radiologica adecvata(de obicei CT sau alternativ RMN sau ultrasonografie. FDG-PET poate fi utila in determinarea caracteristicilor maligne a leziunilor tumorale in special cand se combina cu CT sau in caz de ACE crescut fara indicatie de localizare a recidivei pe CT in urmarirea cancerului corecatal.

O scanare FDG-PET este deosebit de utila pentru a caracteriza extensia  bolii metastatice si să caute metastaze extrahepatice(sau metastaze extrapulmonare), atunci când  metastazele sunt potential resecabile.

Histologia tumorii primare sau a metastazelor este necesara intotdeuna, înainte sa fie inceputa chimioterapia. Pentru metastazele metacrone, confirmarea  histopatologica sau citologica ar trebui să fie obtinută, în cazul în care prezentarea clinica sau radiologica este atipica sau foarte tardiva(de exemplu la mai mult de 3 ani) după diagnosticul initial al tumorii primare. Metastazele rezecabile nu au nevoie de confirmare histologica sau citologica înainte de rezectie.

 Stadializare chirurgicală

– laparotomie exploratorie cu explorare chirurgicala,
– evaluarea patologica a specimenului rezecat.
– este necesar sa fie analizati cel putin 12 ganglioni, iar pentru categoria N0 toti trebuie sa fie negativi.

Stadializarea chirurgicală include o evaluare a metastazelor hepatice, diseminarea ganglionara a bolii si extinderea tumorii prin peretele intestinului si in structurile adiacente. Pentru stadializarea adecvata a pN cel putin 12 ganglioni trebuie să fie examinati. Aceasta este deosebit de important pentru determinarea stadiului II de boala, deoarece s-a demonstrat că prognosticul pacientului este mult mai bun, dacă cel putin 14 ganglioni fără boala au fost examinati. Nu este în întregime clar, totusi, daca acest lucru este o problema chirurgicala (rezectia mai multor ganglioni ) sau una patologica (găsirea mai multor ganglioni si prevenirea clasificarii inexate de stadiul II.

Ultrasunografia intraoperatorie este o evaluare mai precisă pentru metastazele hepatice. Metastazele hepatice oculte pot fi găsite la 15% dintre pacienti; la 5% acestea sunt solitare si ar putea fi usor rezecat.

Comparativ cu ultrasonografia preoperatorie și tomografia computerizată, precum și inspecția intraoperatorie și palparea, ultrasonografia intraoperatorie are cea mai mare sensibilitate pentru detectarea metastazelor hepatice ale carcinoamelor colorectale. Cu această metodă metastazele hepatice oculte pot fi găsite la 15% dintre pacienți; În 5% acestea sunt metastaze solitare care ar putea fi ușor rezecate. În timpul rezecției tumorilor hepatice, ecografia intraoperatorie poate fi utilizată pentru a exclude dezvoltarea tumorilor multifocale sau a metastazelor satellite. În plus, este important să se planifice planul de rezecție și margine de siguranță adecvată. Fără ultrasonografie intraoperatorie nu se poate efectua o intervenție chirurgicală modernă a ficatului.

Ultrasonografia laparoscopică este indicată pentru stadializarea laparoscopică a tumorilor colorectale și servește și pentru detectarea metastazelor hepatice oculte.
 

Stadializarea TNM pentru carcinomul colorectal

Tumora primara (T)
Tx – tumora primara nu poate fi evaluata
T0 – nu exista nici o dovada de tumora primara
Tis – carcinom in situ: intraepitelial sau invazia laminei propria
T1 – tumora invadeaza submucoasa
T2 – tumora invadeaza musculara
T3 – tumora a depasit musculara atingand subseroasa sau tesutul pericolic neperitonealizat sau perirectal
T4a – tumora perforeaza peritoneul visceral.

T4b – tumora invadeaza direct organe sau este aderenta la organe si structuri

Ganglioni limfatici regionali(N)
Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluati
N0 – nu exista metastaze în ganglionii limfatici regionali
N1 – metastaze în 1-3 ganglioni limfatici regionali(tumorile in ganglion sunt >0,2 mm)

N1a – metastaze în 1 ganglion limfatic regional
N1b – metastaze în 2-3 ganglioni limfatici regionali

N1c – depozite tumorale satellite in subseroasa sau in tesutul nonpertonealizat, dar nu inganglionii regionali
N2- metastaze în 4 sau mai multi ganglioni limfatici regionali

N2a- metastaze în 4 -6 ganglioni limfatici regionali

N2b- metastaze în  ≥ 7 ganglioni limfatici regionali
Metastaze la distanta(M)
Mx – metastazele la distanta nu pot fi evaluate
M0 – nu exista metastaze la distanta
M1 – prezente metastaze la distanta in unul sau mai multe sedii sau metastaze peritoneale

M1a – metastaze la distanta limitate la un organ sau sediu(plaman, ficat, ovar, ganglion nonregional) dar fara metastaze peritoneale

M1b – prezente metastaze in mai mult de un organ/sediu dar fara invazia peritoneului

M1c  – prezenta metastazelor peritoneale singura sau in asociere cu alte sedii metastatice

American Joint Committee on Cancer (AJCC)

TNM Staging System for Colon Cancer 8th ed., 2017

 

Stadiu	T(Tumora)	N(Nodul)	M(metastaze)
Std 0	Tis	N0	M0
Std I	T1, T2	N0	M0
Std IIA	T3	N0	M0
Std IIB	T4a	N0	M0
Std IIC	T4b	N0	M0
Std IIIA	T1-T2	N1/N1c	M0
	T1	N2a	M0
Std IIIB	T3-T4a	N1/N1c	M0
	T2-T3	N2a	M0
	T1-T2	N2b	M0
Std IIIC	T4a	N2a	M0
	T3-T4a	N2b	M0
	T4b	N1-N2	M0
Std IVA	Orice T	Orice N	M1a
Std IVB	Orice T	Orice N	M1b
Std IVC	Orice T	Orice N	M1c

Tis include celulele canceroase limitate la interiorul membranei bazale glandulare (intraepitelial) sau la lamina propria intramucosală fără extensie prin musculara mucoasei în submucoasă.

Invazia directa in T4 include invazia altor organe sau altor segmente ale colorectului ca urmare a extensiei directe prin seroasa, așa cum este confirmat prin examen microscopic (de exemplu, invazia colonului sigmoid de la un carcinom al cecului) sau, pentru cazurile de cancer localizat retroperitoneal sau subperitoneal, invazia directa a altor organe sau structuri datorita extinderii dincolo de musculara proprie (adică, o tumoare pe peretele posterior al colonului descendent invadând rinichiul stâng sau peretele abdominal lateral; sau un cancer rectal mediu sau distal cu invazia de prostată, vezicule seminale, colul uterin sau vagin).

Tumora care este aderentă la alte organe sau structuri  este clasificata cT4b. Cu toate acestea, în cazul în care tumora nu este prezenta microscopic în adeziune, clasificarea ar trebui să fie pT1-4a în funcție de profunzimea anatomica a invaziei peretelui.

Clasificările V si L ar trebui utilizate pentru identificarea prezenței sau absenței invaziei vasculare sau limfatice în timp ce factorul PNI trebuie utilizat pentru invazia perineală.

 

TRATAMENT

 

Stadializarea necesita investigarea pacientului prin:

-Biopsie

-testarea MMR/MSI

-revizuirea patologica

-colonoscopie

-se considera RMN pelviabdominal

-Hemograma, profil biochimic, ACE

-CT torace/abdomen/pelvis

-Nu se indica PET/CT

Dupa stadializare:

-la pacientii cu cancer colonic nonobstructiv rezecabil se recomanda  colectomie cu rezectia in bloc a ganglionilor limfatici.

-la pacientii cu cancer colornic obstructiv se recomanda:

–colectomie intr-o etapa cu rezectia in bloc a ganglionilor limfatici

–rezectia cu deviere, devierea sau stent  urmate de colectomie. Stentul este rezervat pentru leziunile distale in care stentul permite decompresiunea colonului proximal cu colostoma ulterioara si anastomoza primara.

-la pacientii cu tumora nerezecabila (cT4b), se recomanda chimioterapie neoadjuvanta (FOLFOX, CAPEOX) si interventie chirurgicala in functie de evolutie.

-la pacientii cu boala nerezecabila sau medical inoperabila se recomanda terapie sistemica indicata in boala avansata sau ChimioRadioterapie(5 FUR +Rt sau Capecitabina +RT).

 CANCER COLONIC

Indicatie terapeutica

Tratamentul polipilor maligni

Polipectomia endoscopică completă ar trebui să fie efectuată ori de câte ori structura morfologică a polipului permite.

 Polip sesil sau penduculat

Se recomanda ca evaluare:

-revizuire patologica

-colonoscopie

-marcarea sediului polipului canceros in momentul colonoscopiei sau in 2 saptamani daca se considera necesara de catre chirurg.

-testarea MMR/MSI

–un singur specimen complet rezecat, cu margini clare si caracteristici histologice favorabile (grading histologic 1 sau 2, nu exista invazie angiolimfatica si marginea de rezectie este negativa).

1. polip pedunculat cu carcinoma invaziv; se recomanda observatie
2. polip sesil cu cancer invaziv; se recomanda observare sau colectomie cu inlaturarea in bloc a ganglionilor limfatici
   –specimen fragmentat sau marginile nu pot fi evaluatesau caracteristici histologice nefavorabile(invazie limfatica sau venoasa, grad 3 de diferentiere, nivelul 4 de invazie [invadează submucoasa peretelui intestinului sub polip] sau margini de excizie afectate de boala). Se recomanda urmatoarele investigatii: CT torace/pelvis/abdomen, se ia in considerare RMN pelviabdominal, Hemograma, Profil biochimic, ACE

-se recomanda colectomie cu inlaturarea in bloc a ganglionilor limfatici
Polipectomia endoscopică completă ar trebui să fie efectuată ori de câte ori structura morfologică a polipului permite.

Prezenta carcinomului invaziv într-o polip necesita o revizuire temeinică de catre anatomopatolog a caracteristicilor histologice care sunt asociate cu un prognostic prost. Luarea deciziei de a efectua rezectia chirurgicala pentru un polip neoplazic care contine carcinom invaziv implică incertitudinile legate de echilibrul intre rezultatul advers al bolii si riscul operator.
Datele histologice nefavorabile includ invazia limfatica sau venoasa, grad 3 de diferentiere, nivelul 4 de invazie (invadează submucoasa peretelui intestinului sub polip) sau margini de excizie afectate de boala. Desi nivelul 4 de invazie si marginile de excizie implicate sunt doi dintre cei mai importanti factori prognostici, absenta lor nu exclude în mod necesar un rezultat advers. Mai multe sisteme de stadializare pentru stratificarea agresivitatii polipilor malignizati au fost propuse, precum implicarea submucoasei (sm1, sm2, sm3: implică 1/3 superficiala, medie si profunda a submucoasei), invazia tulpinei polipului, grosimea absoluta a invaziei tumorale dincolo de muscularis mucosae.

Cand caracteristicile histologicile nefavorabile sunt prezente intr-un polip de la un pacient cu un risc operator mediu se recomanda rezectia.  Polipul pedunculat cu carcinom invaziv limitat la capul polipului, fara alti factori nefavorabili are un risc minim pentru un rezultat advers. Consensul este că polipectomia endoscopica este un tratament adecvat cu o urmarire adecvata. Polipii cu invazia  tulpinii polipului  dar cu margini de excizie libere de boala si caracteristici histologice favorabile pot fi tratati prin polipectomie endoscopica cu un risc similar ca la nivelul 2 de invazie (invadează muscularis mucosae dar se limitează la nivelul capului si gâtului tulpinii). Carcinoamele polipoide penduculate pot fi tratate folosind aceleasi criterii ca si la alti polipi pedunculati cu carcinom invaziv.

Carcinomul invaziv într-un polip sesil ar trebui să fie, de obicei, interpretat ca având nivelul 4 de invazie. În consecintă, rezectia chirurgicala este standardul si se recomandă la pacientii cu risc operator mediu.

Adenocarcinomul apendicular

Terapia sistemica este similara cu cea utilizata in cancerul colonic avansat/metastatic

Mezoteliomul peritoneal

Se foloseste terapia utilizata in mezoteliomul pleural malign

Dupa stadializare cancerului invaziv:

-la pacientii cu cancer colonic nonobstructiv rezecabil se recomanda  colectomie cu rezectia in bloc a ganglionilor limfatici

-la pacientii cu cancer colornic obstructiv se recomanda;

– colectomie intr-o etapa cu rezectia in bloc a ganglionilor limfatici

– rezectia cu deviere, devierea sau stent  urmate de colectomie. Stentul este rezervat pentru leziunile distale in care stentul permite decompresiunea colonului proximal cu colostoma ulterioara si anastomoza primara.

-la pacientii cu tumora nerezecabila (cT4b), se recomanda chimioterapie neoadjuvanta (FOLFOX, CAPEOX) si interventie chirurgicala in functie de evolutie.

-la pacientii cu boala nerezecabila sau medical inoperabila se recomanda terapie sistemica sau ChimioRadioterapie.

Dupa interventia chirurgicala pot apare urmatoarele situatii:

Cancerul colonic pT1, pT2, N0, M0; pT3, pT4, N0, M0, MSI-H/dMMMR)

Se recomanda excizie chirurgicala a tumorii primare asociata cu disectia ganglionilor limfatici regionali.
Nu se recomanda tratament adjuvant

Cancer ColonicT3, N0, M0, MSI-H, dMMR si nu exista caracteristici histologice cu risc crescut de recidiva (histologie prost diferentiata(G3)[se exclud cei cu MSI-H], invazie limfatica/vasculara, obstructie intestinala, < 12 ganglioni examinati, invazie perineurala, perforatie localizata, margini nedeterminate, apropiate sau pozitive).

Pentru acasta categorie TNM se recomnda:

-Observatie sau

-se ia in considerare Capecitabina (6 luni) sau 5FUR (6 luni)

Cancer colonic T4,N0,M0(MSS/pMMR sau T3, N0, M0 cu caracteristici histologice cu risc crescut de recidiva (histologie prost diferentiata(G3)[se exclud cei cu MSI-H], invazie limfatica/vasculara, obstructie intestinala, < 12 ganglioni examinati, invazie perineurala, perforatie localizata, margini nedeterminate, apropiate sau pozitive)

Se recomanda:

-observatie sau

-Capecitabina(6 luni) sau 5FU/leucovorin(6 luni) sau

-FOLFOX(6 luni) sau CAPEOX(3 luni)

Pentru stadiul II nu s-a dovedit vreun beneficiu prin aditia Oxaliplatinului la FU/FOL

pentru cT4b se ia in considerare Chimioteraie neoadjuvanta(FOLFOX sau CAPEOX) urmata de colectomie cu disectia ganglionilor limfatic regionali.

Principiile evaluării riscului pentru stadiul II de cancer colonic

– trebuie avuta o discutie cu pacientul cu privire la riscurile potentiale ale tratamentului, comparativ cu beneficiile potentiale, incluzand prognosticul. Acest lucru ar trebui sa includa o discutie a dovezilor ce sustin  tratamentul, presupunerile beneficiului din dovezi indirecte, morbiditatea asociată cu tratamentul, caracteristicile histologice de mare risc si preferintele pacientului.

– Cand se determina dacă terapia adjuvantă trebuie administrata, trebuie luate în considerare următoarele:

-caracteristici de risc crescut de recidiva: histologie slab diferentiata(G3)[excluzand pe cei care sunt MSI-H],  invazie limfatică/vasculara, obstructie intestinala, perforatie localizată; invazie perineurala, margini pozitive, apropiate sau nedeterminate, numărul de ganglioni limfatici analizati după o interventie chirurgicală este <12).

– Evaluarea altor comorbidităti si speranta de viată anticipata.

– Beneficiul chimioterapiei adjuvante nu îmbunătăteste supravietuirea cu mai mult de 5%.

-testarea pentru Instabilitatea microsatelita (MSI) sau repararea neadecvata a ADN(MMR) pentru sindromul Lynch

– screening pentru tumori asociate sindromului Lynch(IHC pentru MMR sau PCR pentru MSI)  trebuie efectuat la toti pacientii cu cancer colorectal diagnosticati la vârsta  ≤ 70 ani  si de asemenea, la cei > 70 ani care îndeplinesc recomandarile Bethesda.

– testarea MMR sau MSI ar trebui sa fie efectuată la toti pacientii cu boală stadiul II,  deoarece pacientii cu stadiul II MSI-H pot avea un prognostic bun si nu beneficiază de tratament adjuvant cu  5-FU.

Cancer colonic stadiul III low risk(orice T1-3, N1, M0)

Se recomanda rezectie chirurgicala extinsa asociata cu disectia ganglionilor limfatici.

Postoperator se recomanda:

-FOLFOX 3-6 luni sau

-CAPEOX 3 luni

-alte optiuni include: Capecitabina(6 luni) sau 5FU(6luni)

Cancer colonic stadiul III high risk(T4, N1-N2; orice T, N2

Postoperator se recomanda:

-FOLFOX 6 luni sau

-CAPEOX 3-6 luni

-alte optiuni include: Capecitabina(6 luni) sau 5FU(6luni)

Nu s-a constatat niciun beneficiu prin aditia Oxaliplatinului la FU/FOL la pacientii varstnici(>70 de ani)
Radioterapia neoadjuvanta sau adjuvanta concomitent cu 5 FUR  se recomanda pentru tumorile colonice T4b care penetreaza  la structurile fixate sau pentru pacientii cu boala recidivata.

Terapia neoadjuvanta pentru cancerul de colon rezecabil

Din 2016 exista si optiunea de tratament neoadjuvant pentru pacientii cu tumora de colon rezecabila T4b clinic. Terapia sistemica include orice optiune de prima linie pentru pacientii cu boala avansata sau metastatica. Tumorile T4 au fost repartizate aleatoriu la un regim cu 3 cicluri de tratament citostatic preoperator (5-FU/LV/oxaliplatin), chirurgie si 9 cicluri suplimentare de aceeasi terapie sau la un regim ce consta in tratament chirurgical urmat de 12 cicluri de chimioterapie postoperator. Terapia preoperatorie a dus la un downstaging semnificativ comparativ cu terapia postoperatorie, cu toxicitate acceptabilă.

4.Cancer colonic nerezecabil sau medical inoperabil

Se recomanda Chimioradioterapie concomitenta urmata, in functie de raspuns, de tratament chirurgical sau terapie sistemica.

 CANCER RECTAL

Indicatie terapeutica

Tratamentul polipilor maligni

Polipectomia endoscopică completă ar trebui să fie efectuată ori de câte ori structura morfologică a polipului permite.

 Polip sesil sau penduculat cu cancer invaziv

Se recomanda ca evaluare:

-revizuire patologica

-colonoscopie

-marcarea sediului polipului canceros in momentul colonoscopiei sau in 2 saptamani daca se considera necesara de catre chirurg.

-testarea MMR/MSI

–un singur specimen complet rezecat, cu margini clare si caracteristici histologice favorabile(numai pT1) (grading histologic 1 sau 2, nu exista invazie angiolimfatica si marginea de rezectie este negativa).

1. polip pedunculat cu carcinom invaziv; se recomanda observatie
2. polip sesil cu cancer invaziv; se recomanda observare sau excizie transanala locala daca este adcvat sau rezectie transabdominla.
   –specimen fragmentat sau marginile nu pot fi evaluatesau caracteristici histologice nefavorabile(invazie limfatica sau venoasa, grad 3 de diferentiere, nivelul 4 de invazie [invadează submucoasa peretelui intestinului sub polip] sau margini de excizie afectate de boala).

Se recomanda urmatoarele investigatii: CT torace, CT abdomen sau RMN, Hemograma, Profil biochimic, ACE, ecografie endorectala( daca RMN este contraindicat sau pentru leziunile superficiale)

-se recomanda excizie transanala locala daca este adecvata sau rezectie transabdominala.
Polipectomia endoscopică completă ar trebui să fie efectuată ori de câte ori structura morfologică a polipului permite.

Prezenta carcinomului invaziv într-o polip necesita o revizuire temeinică de catre anatomopatolog a caracteristicilor histologice care sunt asociate cu un prognostic prost. Luarea deciziei de a efectua rezectia chirurgicala pentru un polip neoplazic care contine carcinom invaziv implică incertitudinile legate de echilibrul intre rezultatul advers al bolii si riscul operator.
Datele histologice nefavorabile includ margini pozitive, invazia limfatica sau venoasa, grad 3 de diferentiere, invazie sm3 a submucoasei (invadează submucoasa peretelui intestinului sub polip).  Mai multe sisteme de stadializare pentru stratificarea agresivitatii polipilor malignizati au fost propuse, precum implicarea submucoasei (sm1, sm2, sm3: implică 1/3 superficiala, medie si profunda a submucoasei), invazia tulpinei polipului, grosimea absoluta a invaziei tumorale dincolo de muscularis mucosae.

Cand caracteristicile histologicile nefavorabile sunt prezente intr-un polip de la un pacient cu un risc operator mediu se recomanda rezectia.  Polipul pedunculat cu carcinom invaziv limitat la capul polipului, fara alti factori nefavorabili are un risc minim pentru un rezultat advers. Consensul este că polipectomia endoscopica este un tratament adecvat cu o urmarire adecvata. Polipii cu invazia  tulpinii polipului  dar cu margini de excizie libere de boala si caracteristici histologice favorabile pot fi tratati prin polipectomie endoscopica cu un risc similar ca la nivelul 2 de invazie (invadează muscularis mucosae dar se limitează la nivelul capului si gâtului tulpinii). Carcinoamele polipoide penduculate pot fi tratate folosind aceleasi criterii ca si la alti polipi pedunculati cu carcinom invaziv.

Carcinomul invaziv într-un polip sesil ar trebui să fie, de obicei, interpretat ca având nivelul 4 de invazie. În consecintă, rezectia chirurgicala este standardul si se recomandă la pacientii cu risc operator mediu.

Datele Patologice dupa excizia locala transanala pentru T1, N0

pT1,Nx, fara caracteristici de risc crescut(margini pozitive, invazie limfovasculara, G3, sau sm3): se recomanda Observatie

-pT1,Nx, cu caracteristici de risc crescut(margini pozitive, invazie limfovasculara, G3, sau sm3) sau pT2, Nx : se recomanda rezectie transabdominala(preferat)

sau

-Chimio/Radioterapie(Capecitabina + RT  sau FUR in perfuzie +RT) sau cure scurte de radioterapie. Dupa terapie exista 2 posibilitati

-fara semne de boala. Se recomanda Observatie sau consideri FOLFOX sau CAPEOX

-exista semne de boala. Se recomanda rezectia transabdominala. Ulterior se ia in considerare FOLFOX sau CAPEOX

Datele Patologice dupa rezectia transabdominala pentru T1-2, N0

-pT1-2, N0, MO: se recomanda observatie dupa rezectia transabdominala.

-pT3, N0, M0  se recomanda:

-5FUR IVP+RT sau Capecitabina +RT urmat de  FOLFOX sau CAPEOX sau

-FOLFOX sau CAPEOX urmat de Capecitabina +RT sau 5FUR IVP +RT sau

– FOLFOX sau CAPEOX(pentru margini proximale negative) sau

– Observatie

pT4,N0, M0 sau  pT1-4, N1-2 : se recomanda

            -FOLFOX sau CAPEOX urmat de Capecitabina +RT sau 5FUR IVP +RT sau

– Capecitabina +RT sau 5FUR IVP +RT urmat de FOLFOX sau CAPEOX

 

 Terapie neoadjuvanta

T3, orice N cu margini de rezectie circumferntiale libere >1mm sau T1-2, N1-2

Se recomanda: Terapie Neoadjuvanata sau Terapie Neoadjuvanata Totala

Terapia Neoadjuvanta

-Chimio/Radioterapie sau cure scurte de Radioterapie.

-Capecitabina sau 5FUR IVP + RT sau

-cure scurte de RT

Dupa efectuarea Chimioterapiei/Radioterapiei si/sau Radioterapiei se recomanda restadializare deoerece cel mai bun raspuns apare la 8 saptamani de la terminarea radioterapiei. Daca nu exista contraindicatie se efectueaza Rezectia Transabdominala. Daca rezectia este contraindicata se recomanda terapie sistemica.

Dupa rezectia transabdominala se recomanda Chimioterapie (FOLFOX sau CAPEOX).

 Sau

 Terapie Neoadjuvanta Totala

-Chimioterapie(FOLFOX sau CAPEOX), urmata de Chimioterapie/Radioterapie, urmate de Rezectia transabdominala

-Chmioterapia preoperatorie utilizeaza de obicei FOLFOX sau CapeOX. Dupa Cht se efectueaza radioterapie. Pe perioadfa RT se asociaza Capecitabina sau 5FUR infuzional. sau cure scurte de RT.

Sau

-Chimio/radioterapie(Capecitabina/RT sau 5FUR infuzional/RT sau cure scurte de RT urmate de 12-16 saptamani de Chimioterapie FOLFOX sau CAPEOX

Resatadialiazare

La 8 saptamani de la terminarea radioterapiei se efectueaza restadializarea

Daca nu exista contraindicatii se efectueaza rezectia chirurgicala urmata de supraveghere

Daca rezectia este contraindicata se secomanda terapie sistemica

T3, orice N cu margini de rezectie invadate (prin  MRI);

T4, orice N local nerezecabil sau medical inoperabila

Se recomanda ChimioRadioterapie: Capecitabina/RT sau 5FUR infuzional/RT sau cure scurte de RT urmate de 12-16 saptamani de Chimioterapie FOLFOX sau CAPEOX; se considera FOLFOXIRI(pentru T4, N+)

sau

Chimioterapie (12-16 saptamani): FOLFOX sau CAPEOX; se considera FOLFOXIRI pentru T4N+. Chimioterapia este urmata de Chimio/radioterapie: capecitabina/RT sau 5 FUR infuzional sau cure scurte de RT

Resatadialiazare

La 8 saptamani de la terminarea radioterapiei se efectueaza restadializarea

Daca nu exista contraindicatii se efectueaza rezectia chirurgicala urmata de supraveghere

Daca rezectia este contraindicata se secomanda terapie sistemica

Cancerul ColoRectal stadiul IV

Pentru evaluare se recomanda:

-Colonoscopie

-CT torace/abdomen/pelvis;

-RMN pelvin cu/fara substanță de contrast IV.

-Hemograma cu formula, profil biochimie

-CEA

-Determinarea statusului genelor tumorale pentru RAS (KRAS și NRAS), BRAF si HER 2

-Determinarea statusului genelor tumorale MMR sau MSI (dacă nu s-a efectuat anterior).

-Biopsia, în cazul în care este indicat clinic

-se ia în considerare PET/CT în cazul în care exista boala M1 potential vindecabila chirurgical in cazuri selectate.

-Evaluarea echipei multidisciplinare, care include un chirurg cu experiență în rezecția hepato-biliara si a metastazelor pulmonare.

Se descurajeaza utilizarea de rutină a scanarii PET/CT pentru stadializare, imagistica initiala sau urmarirea de rutină. Cu toate acestea, se recommanda considerarea unui PET/CT preoperator la momentul initial în anumite cazuri, dacă imagistica anatomica prealabilă indică prezența bolii M1 potential vindecabila chirurgical. Scopul acestui PET/CT este de a evalua pentru boala metastatica nerecunoscută, care ar exclude posibilitatea tratamentului chirurgical.

Deși nu a existat nici un impact al PET/CT asupra supraviețuirii, tratamentul chirurgical a fost schimbat la 8% dintre pacienți după PET/CT. Rezecția nu a fost realizata la 2,7% dintre pacienți, deoarece boala metastatica suplimentara a fost identificata (os, peritoneu/oment, ganglioni abdominali). Rezecții hepatice mai extinse au fost posibile la 1,5% dintre pacienți și 3,4% au avut interventie chirurgicala la alte organe. In plus 8,4% dintre pacienții din brațul cu PET/CT au avut rezultate fals pozitive, dintre care multe au fost investigate cu biopsii sau imagistica suplimentara. O meta-analiză a 18 studii, incluzand 1059 pacienții cu metastaze hepatice a constatat ca PET sau PET/CT determina modificarea tratamentului la 24% dintre pacienți.

Pacienții cu boala metastatica in mod clar inoperabila nu ar trebui să faca initial PET/CT. Se recomanda de asemenea, că scanarea PET/CT nu trebuie utilizata pentru a evalua raspunsul la chimioterapie, deoarece un PET/CT poate deveni tranzitoriu negativ după chimioterapie (de exemplu, în prezența leziunilor necrotice).

PET/CT fals pozitiv pot apare în prezența inflamației țesutului după o intervenție chirurgicală sau infecţie. Un RMN cu substanță de contrast intravenos poate fi considerat ca făcând parte din evaluarea preoperatorie a pacienților cu boala hepatica M1 potențial rezecabila chirurgical. De exemplu, un RMN cu substanță de contrast poate fi util, atunci când rezultatele PET si CT sunt în contradicție privind extensia  bolii în ficat.

Criteriul de tratament potențial chirurgical include pacienții cu cancer metastatic care este inițial nerezecabil, dar pentru care un tratament chirurgical poate deveni posibil după chimioterapie preoperatorie. În cele mai multe cazuri, cu toate acestea, prezenta bolii extrahepatice va împiedica posibilitatea de rezecție pentru vindecare. Conversia la rezecabilitate se referă la un pacient cu boală numai in ficat, care, din cauza

implicarii structurilor critice, nu poate fi rezecat cu excepția cazului în care se obtine regresia bolii hepatice cu chimioterapie.

Orice T, orice N, M1 Adenocarcinom colonic cu metastaza sincrona suspecta sau dovedita
A).Metastaze sincrone pulmonare izolate sau metastaze hepatice izolate rezecabile.

1. a) se recomanda colectomie cu rezectia sincrona sau stadiala a metastazelor si /sau trapie locala sau
2. b) chimioterapie neoadjuvanta timp de 2-3 luni(FOLFOX sau CAPEOX) urmata de colectomie cu rezectia sincrona sau stadiala a metastazelor sau
3. c) colectomie urmata de chimioterapie 2-3 luni(FOLFOX sau CAPEOX) si ulterior rezectia stadiala a metastazelor

Dupa terminarea uneia dintre cele 3 optiuni se recomanda terapie adjuvanta timp de 6 luni cu FOLFOX sau CAPEOX(preferate) sau Capecitabina sau 5FUR /Leucovorin

sau

1. d) Considera Nivolumab±+Ipilimumab sau Pembrolizumab(preferat) numai la pacientii cu dMMR/MSI-H urmat de colectomie si rezectia metastazelor. dupa terminarea terapiei se recomanda urmarire.

Metastaze sincrone pulmonare izolate si/ sau metastaze hepatice izolate                                                                                   nerezecabile

1. a) Chimioterapie sistemica

-FOLFOX sau FOLFIRI sau CAPEOX sau FOLFOXIRI plus/minus Bevacizumab sau

– FOLFIRI sau FOLFOX sau FOLFOXIRI plus/minus panitumumab sau cetuximab pentru pacientii cu KRAS, NRAS, BRAF WT si tumori ale colonului stang

sau

-Nivolumab± Ipilimumab sau Pembrolizumab(preferat) la pacientii cu dMMR/MSI-H .

1. b) se considera rezectie colonica numai in caz de singerare iminenta sau ocluzie intestinala iminenta, perforatie sau alte simptome semnificative legate de tumora
   Se reevalueaza cazul la fiecare 2 luni iar daca redevine covertibil se efectueaza colectomie cu rezectia sincrona sau stadiala a metastazelor. Chimioterapie adecvata pentru stadiu metastatic se administreaza fie ca este rezecabil fie ca nu este rezecabil.

Daca tumora s-a convertit la rezectie se recomanda rezectia sincona sau stadiala a tumorii colonului si a metastazelor; dupa rezectie se recomada fie terapie sistemica fie observatie.

Daca tumora ramane nerezecabila se recomanda terapie sistemica.

Metastaze abdominale/peritoneale sincrone cu cancerul colonic
– daca cancerul colonic nu este obstructiv se recomanda chimioterapie adjuvanta adecvata pentru stadiile avansate de boala.
– daca cancerul colonic este asociat cu ocluzie intestinala se recomanda:
– rezectie colonica
– colostoma de deviere
– bypass sau stent intestinal
Ulterior se recomanda chimioterapie adecvata pentru cancerul colonic metastatic.

Cancer colonic recidivat
a) Cresterea CEA seriata. In acest caz se recomanda :
-examen clinic
-CT torace/abdomen/pelvis cu SDC
Daca datele obtinute sunt negative se considera PET–CT, se repeta examen clinic si CT torace/abdomino/pelvin cu SDC la 3 luni.
Daca se descopera recidiva se recomanda rezectia chirurgicala(daca este posibil) si tratament sistemic adjuvant. Daca nu este rezecabila se recomanda tratament sistemic. Se reevalueaza cazul la fiecare 2 luni iar daca redevine covertibil se efectueaza rezectia metastazelor. Chimioterapie adecvata pentru stadiu metastatic se administreaza ulterior.

b). Metastaza metacrona depistata prin CT, MRI si/sau biopsie.
Daca este rezecabila se considera PET-CT si se recomanda rezectia chirurgicala daca este posibil si tratament sistemic adjuvant. Daca nu este rezecabila se recomanda tratament sistemic. Se reevalueaza cazul la fiecare 2 luni iar daca redevine covertibil se efectueaza rezectia metastazelor. Chimioterapie adecvata pentru stadiu metastatic se administreaza ulterior.

Strategia optima de tratament pentru pacientii cu cancer colorectal metastatic (CmCR) ar trebui să fie discutata într-o echipă multidisciplinară de experti.
În scopul de a identifica strategia optima de tratament pentru pacientii cu CmCR, stadializarea trebuie să includă cel putin examenul clinic, hemoleucograma, testele functionale fepatice si renale, CEA si  CT al abdomenului si toracelui(sau alternativ RMN). Evaluarea stării generale, functia organelor si bolile concomitente nonmaligne determină strategia terapeutica pentru pacientii cu CmCR. Starea generală si statusul de performanta al pacientului sunt factori de prognostic si predictie puternici.
Factorii prognostici de laborator cunoscuti sunt numărul de leucocite, nivelul fosfatazei alcaline, lactat dehidrogenaza, bilirubina serica si albumina.

O scanare FDG-PET poate da informatii suplimentare in cazul leziunilor echivoce înaintea rezectiei bolii metastatice sau poate identifica noi leziuni în cazul rezectiei planificate a bolii metastatice.

Metastaza metacrona rezecabila

Daca pacientul nu a facut chimioterapie anterior  se recomanda:

-Rezectia(preferata)si/sau terapia locala urmata de 6 luni de terapie perioperatorie FOLFOX sau CAPEOX(preferate) sau Capecitabina sau 5FUR/Leucovorin

Rezectia este preferata fata de procedurile ablative locale(exp ablatia ghidata imagistic sau SRBT) Totusi aceste tehnici locale pot fi considerate pentru oligometastazele hepatice sau pulmonare).

Infuzia arteriala hepatica(HAI) ± 5-FU/leucovorin sistemic (categoria 2B) este deasemenea o optiune in unele institutii cu experienta privind aceasta procedura.

Sau

Chimioterapie neoadjuvanta(2-3 luni) FOLFOX(preferat) sau CAPEOX(preferat) sau Capecitabina sau 5FUR/Leucovorin. Dupa chimioterapia neoadjuvanta urmeaza Rezectia(preferata) si/sau terapia locala urmate de: FOLFOX sau CAPEOX sau Capecitabina sau 5FUR/Leucovorin sau observatie

Daca pacientul a facut chimioterapie anterior  se recomanda

-Rezectia(preferata)si/sau terapia locala urmata de Observatie sau terapie sistemica

Sau

Chimioterapie neoadjuvanta(2-3 luni) FOLFOX(preferat) sau CAPEOX(preferat) sau Capecitabina sau 5FUR/Leucovorin. Dupa chimioterapia neoadjuvanta urmeaza Rezectia(preferata) si/sau terapia locala urmate de: FOLFOX sau CAPEOX sau Capecitabina sau 5FUR/Leucovorin sau observatie

Metastaza metacrona nerezecabila

Terapie adjuvanta anterioara cu FOLFOX sau CAPEOX in ultimile 12 luni

Se recomanda:

FOLFIRI sau Irinotecan ±{ bevacizumab(preferat) sau zif-aflibercept sau ramucirumab}

Bevacizumab este agentul antiangiogenic preferat tinand cont de cost si toxicitate.

SAU

FOLFIRI sau Irinotecan ± (cetuximab sau panitumumab){numai la KRAS/NRAS/BRAF WT}

SAU

(Nivolumab ±ipilimumab) sau pembrolizumab(preferat)[numai la dMMR/MSI-H]

SAU

Encorafenib+(cetuximab sau panitumumab)[la pacientii BRAFV600E POZITIVI]

Reevaluare pentru conversia la rezecabilitate la fiecare 2 luni.

Daca tumora a devenit convertita la rezecabilitate  se face rezectia urmata de terapie sistemica ± terapie biologica(categ 2B) sau Observatie

Daca tumora ramane inoperabila se recomanda terapie sistemica

Terapie adjuvanta anterioara cu FOLFOX sau CAPEOX in urma cu ma mult de 12 luni

Terapie anterioara cu 5Fur/Leucovorin sau Capecitabina

Fara chimioterapie anterioara

Se recmanda terapie sistemica

CONTINUUM OF CARE- TERAPIA SISTEMICA PENTRU BOALA AVANSATA SAU BOALA METASTATICA

Pacient adecvat pentru terapie intensiva

FOLFOX ± bevacizumab  sau

CAPEOX ± bevacizumab sau

FOLFOX + (cetuximab or panitumumab)[numai la KRAS/NRAS/BRAF WT si tumori ale colonului stang]   sau

FOLFIRI ± bevacizumab sau

FOLFIRI ±(cetuximab or panitumumab)[numai la KRAS/NRAS/BRAF WT si tumori ale colonului stang]   sau

FOLFOXIRI ± bevacizumab sau

([Nivolumab ± ipilimumab] sau pembrolizumab[preferat](numai la dMMR/MSI-H )

 Pacient neadecvat pentru terapie intensiva

-FU ± leucovorin ± bevacizumab sau

-Capecitabine ± bevacizumab sau

-Cetuximab or panitumumab) (numai la KRAS/NRAS/BRAF WT  si tumori ale colonului stang) sau

-[Nivolumab sau pembrolizumab[preferat](numai la dMMR/MSI-H ) sau

-([Nivolumab ± ipilimumab] (numai la dMMR/MSI-H ) sau

-trastuzumab +[pertuzumab sau lapatinib) sau fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (in caz de HER2- amplificat si RAS and BRAF WT)

Terapia sistemica pentru CCRM sau avansat

Pacient adecvat pentru terapie intensiva

Linia I a

-FOLFOX ± BEVACIZUMAB(indiferent de RAS) sau

-CAPEOX ± BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)  sau

-FOLFOX + CETUXIMAB sau PANITUMUMAB(numai pentru KRAS/NRAS WT si tumori colon stang) sau

-FOLFIRI ± BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)  sau

-FOLFIRI + CETUXIMAB sau PANITUMUMAB(numai pentru KRAS/NRAS WT si tumori colon stang) sau

-FOLFOXFIRI ± BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)  sau

-5FU/LEUCOVORIN(in perfuzie)±BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)   sau

-CAPECITABINA)±BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)

Progresie dupa terapie pe baza de Oxaliplatin

Linia a II a

-FOLFIRII sau irinotecan

-FOLFIRI + BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)-preferata sau ZIF-AFLIBERCEPT sau RAMUCIRUMAB sau

-IRINOTECAN+ BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)-preferata sau ZIF-AFLIBERCEPT sau RAMUCIRUMAB

Sau

-FOLFIRI + [cetuximab sau panitumumab](numai pentru KRAS/NRAS/BRAF WT  sau

-IRINOTECAN+ [cetuximab sau panitumumab](numai pentru KRAS/NRAS WT sau

-ENCORAFENIB+(cetuximab sau panitumumab) in caz de BRAF V600E pozitiv

Sau

-NIVOLUMAB sau PEMBROLIZUMAB [PREFERAT](numai in dMMR/MSI-H) sau

– Trastuzumab + [pertuzumab or lapatinib]) sau fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (HER2- amplificat si RAS si BRAF WT)

Progresie dupa terapie pe baza de IRINOTECAN

linia a II a

-FOLFOX sau CAPEOX

-FOLFOX + BEVACIZUMAB(indiferent de RAS) sau

-CAPEOX + BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)  sau

-FOLFOX + CETUXIMAB sau PANITUMUMAB(numai pentru KRAS/NRAS WT)

Sau

-IRINOTECAN+ CETUXIMAB sau PANITUMUMAB(numai pentru KRAS/NRAS/BRAF WT) SAU

-ENCORAFENIB+(cetuximab sau panitumumab) in caz de BRAF V600E pozitiv

sau

-NIVOLUMAB sau PEMBROLIZUMAB[preferat](numai in dMMR/MSI-H) sau

-Trastuzumabm + [pertuzumab sau lapatinib] sau fam-trastuzumab deruxtecan-nxkio (HER2-amplificat si RAS si BRAF WT)

Progresie dupa terapie cu FOlFOX(I) si FOLFIRI(II)

Linia a III a

-IRINOTECAN+ {cetuximab sau panitumumab}(numai pentru KRAS/NRAS WT) si care nu a fost folosita anterior SAU

-REGORAFENIB sau

-TRIFLURIDINE+TIPIRACIL ± Bevacizumab sau

-NIVOLUMAB sau PEMBROLIZUMAB(preferat)(numai in dMMR/MSI-H) sau

-Trastuzumabm + [pertuzumab sau lapatinib] sau fam-trastuzumab deruxtecan-nxkio (HER2-amplificat si RAS si BRAF WT)

Pacient inadecvat pentru terapie intensiva

Linia I a

– 5FU/LEUCOVORIN(in perfuzie)±BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)   sau

– CAPECITABINA)±BEVACIZUMAB(indiferent de RAS) sau

– CETUXIMAB sau PANITUMUMAB(numai pentru KRAS/NRAS WT si tumori colon stang) sau

– NIVOLUMAB sau PEMBROLIZUMAB(preferat)(numai in dMMR/MSI-H)

-Nivolumab + ipilimumab (numai la  dMMR/MSI-H )

-Trastuzumabm + [pertuzumab sau lapatinib] sau fam-trastuzumab deruxtecan-nxkio (HER2-amplificat si RAS si BRAF WT)

Daca apare ameliorare in statusul de performanta se continua terapia ca pentru pacientii adecvati

Daca nu apare ameliorare in statusul de performanta se recomanda best suportive care

Aproximativ 25% de pacienti se prezintă cu metastaze la momentul diagnosticului initial si aproape 50% dintre pacientii cu CCR vor dezvolta metastaze, contribuind la ratele ridicate de mortalitate raportate pentru CRC.

Aproximativ 50%-60% dintre pacientii diagnosticati cu cancer colorectal vor dezvolta dezvolta metastaze si 80% – 90% dintre acesti pacienti au  boală hepatică metastatica inoperabila. Boala metastatica cel mai frecvent se dezvolta metacron după tratamentul pentru cancerul colorectal locoregional, ficatul fiind cele mai frecvent sediu de afectare metastatica.

Cu toate acestea, 20%-34% dintre pacientii cu cancer colorectal se prezinta cu  metastaze hepatice sincrone. Unele dovezi indică faptul că boala metastatica hepatica sincrona este asociata cu o stare de boală mai difuza si un prognostic mai prost  decât boala metastatica hepatica care se dezvoltă metacron. S-a estimat ca mai mult de jumatate din pacientii care mor de cancer colorectal au metastaze hepatice la autopsie, metastazele hepatice fiind cauza de deces la majoritatea pacientilor.

Rapoartele de autopsie de la pacienti care au murit de cancer colorectal au aratat ca ficatul a fost singurul sediu de boala metastatic la o treime din pacienti.

Rata de supravietuire la 5 ani a fost scăzută la pacientii cu metastaze hepatice inoperabile. Anumiti factori clinicopatologici, cum ar fi prezenta metastazelor extrahepatice, prezenta a > 3 tumori si un interval fără semne de boală mai mic de 12 luni au fost asociate cu un prognostic prost la pacientii cu cancer colorectal.

Cancerul colorectal potential rezecabil

Majoritatea pacientilor au boala metastatica care initial nu este adecvata pentru rezectie potential curativa. Este totusi important de a selecta pacientii la care metastazele sunt potrivite pentru rezectie de cei cu boala metastatica initial inoperabila, la care metastazele pot deveni adecvate pentru rezectie după ce a fost obtinut un raspuns major prin chimioterapie. Scopul tratamentului în ultimul grup de pacienti, ar putea fi conversia bolii initial inoperabile la boala rezecabilă.

„Conversia“ cu scop terapeutic

Orice pacient cu metastaze hepatice si/sau pulmonare limitate ar trebui să fie considerat un candidat pentru rezecția potențial secundara deoarece în prezent, nu există criterii care sa ne permita să se facă distincția între acei pacienți pentru care este adecvat tratamentul paliativ și cei pentru care tratamentul curativ potential este adecvat.

Terapia sistemică administrata în vederea realizării conversiei metastazelor colorectale nerezecabile in rezecabile este numita de terapie de conversie.

De asemenea, deși supraviețuirea este mai scurta pentru pacienții cu CmCR care au primit terapie de conversie urmată de o intervenție chirurgicală decât pentru acei pacienți cu boala metastatica rezecabila initial, supravietuirea este mult mai buna decât în ​​cazul în care rezecția nu ar fi fost efectuată.

La pacienții care au primit terapie de conversie, răspunsul la terapia sistemica este un indicator de prognostic puternic, dar este, imprevizibil.

Se recomandă ca rezecabilitãtea sa fie evaluată după (numai) 2 luni de tratament optim și din nou după 4 luni, când micsorarea tumorii se crede ca este maximă la majoritatea pacienților, astfel încât posibilitatea de rezectie sa nu fie ratata la pacientii care “a priori” au o șansă redusă de rezecție.

După cum s-a raportat anterior, până la 75% dintre acești pacienți vor recidiva în urma rezecției metastazelor hepatice, majoritatea aparand în ficat. Nu există nici un rol pentru rezecția parțială paliativa a metastazelor, dar alte tehnici ablative, cum ar fi RFA sau SBRT, pot fi folosite ca adjuvante la intervenția chirurgicală pentru a realiza o NED(lipsa de evidenta a bolii).

Rezecția metastazelor pulmonare ofera rate de supraviețuire la 5 ani de 25%-35% la pacienți. Desi rezectia metastazelor pulmonare este mai puțin bine studiata, rezecția R0 a metastazelor pulmonare poate fi de asemenea, recomandata.

În plus ~ 20% -30% dintre pacienții nou diagnosticați cu mCRC se prezinta cu metastaze sincron. Nu există nici un standard de ingrijire pentru tratarea pacientilor cu CCR cu metastaze hepatice sincron, deși acest tratament potential curativ implică în mod tipic o rezecție în două etape. Opinia majoritară a fost că pacientii care se prezinta cu boala metastatica sincrona ar trebui fie tratati mai agresiv, cu recomandarea ca trebuie utilizata chimioterapie preoperatorie.

Conversia CCR potential rezecabil-Tratamentul de conversie

Observația că pacienții cu CCRm inoperabil ale căror metastaze devin rezecabile, dupa ce a raspuns la chimioterapie, au un rezultat mai bun pe termen lung decât pacienții tratați doar cu chimioterapie, a dus la introducerea chimioterapiei de conversie in practica clinica.

Ratele de rezecție s-au corelat cu răspunsul la terapia sistemică.

Cu toate acestea, este clar că regimurile care obtin RR înalte sunt benefice și sunt associate cu rate mai mari de rezectie R0.

Astfel, optiunile terapeutice standard sunt reprezentate de:

– chimioterapia standard(FOLFOX, FOLFIRI) plus anticorpi monoclonali anti EGFR(cetuximab, panitumumab) la pacienții cu boală RAS de tip sălbatic (fata de chimioterapia singura) și

-FOLFOXIRI plus bevacizumab (fata de  mFOLFOX6 plus bevacizumab)

Studiile arată că un dublet citotoxic plus cetuximab la pacienți cu tumori RAS de tip sălbatic este asociat cu RR mai mari comparativ cu bevacizumab.

Raspunsul patologic dupa Chimioterapia preoperatorie, de asemenea, oferă informații de prognostic și ar putea servi în viitor ca parametru de stratificare pentru decizia de tratament in continuare. Până în prezent, nu există date privind acest aspect(răspunsul patologic) și prin urmare, raspunsul patologic nu ar trebui să fie încă folosit ca un factor de luare a deciziilor.

Timpul de răspuns maxim este de obicei ~12-16 săptămâni, la pacientii cu boala care este de granita în ceea ce privește rezecabilitateta și care primesc terapie perioperatorie. Conform consensului experților durata totala a  perioadei de tratament pre si post-intervenție chirurgicală nu trebuie să depășească 6 luni.

Rolul tratamentului sistemic continuu, tratamentului post-conversie și al intervenției chirurgicală este neclar. De asemenea, este neclar dacă terapia cu anticorpi monoclonali trebuie continuată după rezecție.

Terapia de conversie.

– la pacienții potențial rezecabili (în cazul în care conversia este scopul), se recomanda un regim care duce la RR înalte și/sau o reducere mare a dimensiunii a tumorii.

– Există o incertitudine in ceea ce priveste cea mai bună combinație de utilizat deoarece numai puține studii au abordat acest lucru în mod specific:

-La pacienții cu boala RAS de tip sălbatic, FOLFIRI sau FOLFOX plus un anticorp anti-EGFR(cetuximab) pare să obtina  cel mai bun raport  beneficiu/risc, deși combinația FOLFOXIRI plus bevacizumab poate fi, de asemenea, luata în considerare și într-o măsură mai mică, FOLFOX, FOLFOXIRI plus bevacizumab.

-La pacienții cu boală RAS mutant: FOLFOX sau FOLFIRI plus bevacizumab sau FOLFOXIRI plus bevacizumab.

-Pacienții trebuie să fie re-evaluati în mod regulat pentru a preveni supratratamentul pacienților rezecabili deoarece răspunsul maxim este așteptat să fie atins după 12-16 săptămâni de tratament la majoritatea pacienților.

Cancerul colorectal inoperabil.

Tratamentul pacientilor ar trebui să fie văzut ca un continuum de ingrijire in care determinarea obiectivelor tratamentului este importantă: prelungirea supravietuirii, vindecarea, ameliorarea simptomelor legate de tumora, stoparea progresiei tumorale si/sau mentinerea calitătii vietii.
Cu toate acestea, există dovezi crescande ca alte tehnici ablative pot fi metode utile de control ale bolii oligometastatice, chiar si după câteva săptămâni de tratament sistemic initial si in cazul terapiei cu intentie non curativa. Prin urmare este recomandata re-evaluarea  pacientilor în timpul tratamentului într-o echipă multidisciplinară, incluzand radiologi interventionisti si oncologi radiologi (ablatie prin radiofrecventa, radioterapie stereotactica corporeala (SBRT) si metode ablative infuzionale).
Rezultatul pacientilor cu CCR metastatic s-a îmbunătătit în mod clar în ultimii ani, cu o mediana de supravietuire care acum ajunge (aproape) la 30 luni în studiile clinice.

Adenocarcinoamele intestinului subțire și apendicelui

Adenocarcinoamele intestinului subțire sau apendicelui sunt forme rare de cancer.

Adenocarcinoamele localizate ale intestinului subtire sunt tratate cu rezectia chirurgicala, dar recurențele locale si la distanta sunt commune si terapia perioperatorie optima nu este cunoscuta.

Se recomanda utilizarea chimioterapiei perioperatorie cu sau fara radioterapie sau  Chimioradioterapia neoadjuvanta urmat de rezectia chirurgicala.

In terapia pentru adenocarcinom avansat al intestinului subtire sau apendicelui se recomanda chimioterapie cu CapeOx sau FOLFOX  cu o rata de raspuns general de 48%-50% si 10% raspunsuri complete.

Datele privind tratamentul adenocarcinomului apendicular sunt, de asemenea, destul de limitate. Cei mai mulți pacienți sunt supusi intervenției chirurgicale de reductie tumorala asociat cu terapie sistemica sau intraperitoneala. S-a arătat că polichimioterapia sistemica la pacientii cu boala avansata poate duce la rate de răspuns similare cu cele observate in cancerul colorectal avansat.

Terapia pe bază de fluoropirimidină este cel mai frecvent tratament sistemic administrat. Rata de răspuns a fost de 39%, cu o SFP mediana de 1,2 ani.

Din lipsa de date se recomanda ca adenocarcinoamele intestinului subțire sau apendicelui să fie tratate cu chimioterapie sistemică în conformitate cu recomandarile pentru cancerul de colon.

Modalitati terapeutice

1.Tratamentul chirurgical Rezectia radicala cu intentie curativa este adecvata pentru 80%-90% din pacientii cu cancer colorectal. Tratamentul chirurgical trebuie sa includa evaluarea metastazelor hepatice. Metastazele hepatice pot apare la 13-21% din pacienti la ultrasonografia intraoperatorie. Marginile libere de tumora de obicei sunt obtinute prin rezectia a cel putin 5 cm de intestin normal distal si proximal de tumora. Se asociaza disectia ganglionilor limfatici regionali fiind necesara evidentierea a cel putin 12 ganglioni. Organele adiacente invadate trebuie rezecate împreuna cu colonul si tumora primara.

Se recomanda ligatura vasculara anterior mobilizarii tumorii pentru a preveni dezvoltarea ulterioara de metastaze la distanta datorita însamantarii. În cazul prezentei de metastaze ovariene, acestea trebuie înlaturate prin ooforectomie.
La femeile în post menopauza se recomanda ooforectomie profilactica datorita riscului ulterior de metastazare de 1-7%. La pacientii la care s-a practicat rezectia curativa rata de supravietuire generala variaza între 55-75%.

Colectomia  laparoscopica poate fi efectuată în conditii de sigurantă pentru cancerul de colon, în special cancerul rectosigmoidian. Pentru cancerul colonic ascendent si cec beneficiul este mai putin evident deoarece suturile trebuie efectuate manual. Rezultatele oncologice pe termen lung ale colectomiei laparoscopice sunt similare cu cele ale abordarii conventionale.

Avantajele laparoscopiei fata de abordarea conventională sunt durerea redusă, durata redusa de spitalizare si durata  redusa a ileusului. Este recunoscut faptul că o ca o abordare laparoscopica ar trebui efectuată numai dacă următoarele criterii sunt întâlnite:
– chirurgi cu experientă mare,
– lipsa de aderente abdominale serioase datorită chirurgiei abdominale majore anterioare,
– nu exista boala local avansata si/sau obstructie sau perforatie intestinala acuta.
Cancerele colorectale obstructive pot fi tratate în una sau două etape. Procedura în două etape poate include colostoma, urmată de rezectie colonică sau procedura Hartmann, urmată de sutura colostomei si anastomoza. O alternativă este procedura intr-o etapa fie cu colectomie subtotală si anastomoza ileorectala sau în anumite cazuri, rezectia segmentară după lavaj intraoperator. Stentarea endoscopica poate fi utilizata pentru a ameliora obstructia produsa de cancerul rectosigmoidian si permit rezectia ulterioara intr-o etapa. Cancerele obstructive de partea dreapta(cec, ascendent) pot fi tratate prin rezectie colonica si anastomoza imediata.

Rezectia bolii metastatice

Rezectia chirurgicala R0 a metastazelor hepatice colorectale rezecabile este un tratament potential curativ, cu rate de supravietuire la 5 ani de 20%-45%. Criteriile pentru rezecabilitate R0 a metastazelor hepatice nu sunt standardizate și variază, în functie de experienta echipei multidisciplinare de experti. Rezecabilitatea nu este limitata de numărul, mărimea sau implicarea bilobara. Decizia asupra rezecabilitatii tehnice se bazează pe mai multi factori, printre care aspectele mai degrabă “tehnice”, cum ar fi posibilitatea de a efectua rezectie R0 cu suficient ficat restant( > 30%), incluzand manevre chirurgicale variate si prezenta bolii extrahepatice rezecabile si a comorbiditatiilor pacientului.

Până la 75% din acesti pacienti vor suferi o recidiva dupa rezectia acestor metastaze hepatice si majoritatea apar în ficat. Nu există nici un rol pentru rezectia paliativă partială a metastazelor.

Alte tehnici ablative, cum ar fi ablatie prin radiofrecventa sau radioterapia stereotactica corporeala (SBRT), se pot adăuga la interventia chirurgicală pentru a obtine rezectia R0 sau pot fi o alternativă pentru rezectie, în caz de localizare anatomica neadecvata pentru rezectie, în scopul de a păstra suficient ficat restant.
Rezectia metastazelor pulmonare rezecabile oferă, de asemenea rate de supravietuire la 5 ani de 25-35% la pacientii atent selectionati. Desi rezectia metastazelor pulmonare este mai putin bine studiata, rezectia R0 a metastazelor pulmonare poate fi, de asemenea, recomandata în analogie cu rezectia metastazelor hepatice.

Există două strategii potentiale de tratament (neo)adjuvant la pacientii cu metastaze hepatice rezecabile: chimioterapia adjuvanta postoperator cu FOLFOX timp de 6 luni sau chimioterapie perioperatorie (3 luni înainte si 3 luni după rezectia metastazelor). La pacientii cu metastaze hepatice rezecabile, chimioterapie perioperatorie  cu un regim FOLFOX îmbunătăteste PFS cu 7%-8% după 3 ani, cu toate că supravietuirea nu este in mod semnificativ modificata.

Nu există nici o dovadă că adăugarea unui produs biologic tintit la un dublet citotoxic îmbunătăteste rezultatul în metastazele rezecabile, comparativ cu un dublet citotoxic asociat cu rezectia metastazelor. Date recente sugerează că  adăugarea cetuximab la FOLFOX poate fi dăunătoare pentru pacientii cu metastaze rezecabile.

Metastazele hepatice initial inoperabile pot deveni rezecabile după reducerea prin chimioterapie a tumorilor (conversia la boala resecabila) si în caz afirmativ, rezectia (± tehnici ablative) ar trebui să fie luata în considerare.

Chirurgia poate fi efectuată în conditii de sigurantă după 3-4 săptămâni de la ultimul ciclu de chimioterapie ± cetuximab, sau 6 săptămâni după chimioterapie plus bevacizumab.

Rezectia metastazelor trebuie efectuată cât mai repede posibil, deoarece administrarea prelungită de chimioterapie poate duce la cresterea toxicitatii hepatice si a morbiditataii postoperatorii.

Morbiditatea postoperatorie este mult mai legata de durata administrarii chimioterapiei decât de tipul chimioterapiei desi oxaliplatinul si irinotecanul pot provoca modificări histologice diferite în parenchimul hepatic: oxaliplatina este legata de leziunile hepatice sinusoidale si irinotecanul de steatohepatita.
La pacientii cu cancer colonic si boala metastatica hepatica rezecabila ambele sedii trebuiesc tratate cu intentie curativa. Acestea pot fi rezecate intr-o singura operatie sau ca o modalitate stadiala depinzind de complexitatea hepatectomiei sau a colectomiei, bolile comorbide, expunerea chirurgicala si indemnarea chirurgului.

Rezectia hepatica este tratamentul de ales in cancerul colonic cu metastaze hepatice rezecabile. Re-rezectia trebuie utilizata la pacienti selectati. Embolizarea intraarteriala si radioterapia externa conformala trebuie utilizata in cazuri selectate.
– rezectia hepatică este tratamentul de alegere pentru metastazele hepatice rezecabile.

– rezectia completă trebuie să fie fezabilă pe motive anatomice si gradul de extensie al boli; este necesara mentinerea normala a functiei hepatice.

– tumora primară trebuie să fi fost rezecata in scop curativ (R0). Nu trebuie să existe sedii extrahepatice inoperabile ale bolii.
O rezectie debulking (mai putin decat o rezecție R0) nu este recomandata.
– Pacientii cu boala metastatica resecabila si tumora primară neextirpata ar trebui să aibă ambele sedii rezecate in scop curativ. Acestea pot fi rezecate într-o singură operatie sau ca o abordare stadiala în etape, în functie de complexitatea hepatectomiei sau colectomiei, comorbidităti, expunerea chirurgicala si expertiza chirurgului.
-Când boala metastatica hepatică nu este optim rezecabilă tinand cont de volumul de ficat restant insuficient, pot fi considerate abordari utilizând embolizarea preoperatorie a venei porte sau rezectia hepatica stadiala.
–Tehnicile ablative pot fi considerate ca atare sau în combinatie cu rezectia. Toate sediile originale ale bolii trebuie să fie supuse la ablatie sau rezectie.
– Unele institutii folosesc terapia embolica arteriala directa (categoria 3) la pacienti selectati rezistenti la chimioterapie/boala refractara, fără boală sistemică evidentă, cu metastaze predominant hepatice.
Radioterapia conformala externa(categoria 3) poate fi considerata în cazuri extrem de selectate sau in situatia unui studiu clinic si nu trebuie utilizata fără discriminare la pacientii care sunt potential rezecabili chirurgical.
– Re-rezectia poate fi luată în considerare la anumiti pacienti.
La pacientii cu metastaze pulmonare se recomanda rezectia metastazelor pulmonare cu conditia ca tumora primara sa fi fost rezecata cu intentie curativa. Pacientii cu boala metastatica pulmonara sincrona pot fi operati sincron sau utilizind o modalitate stadiala.
Reevaluarea pentru rezectie trebuie efectuata la 2 luni dupa chimioteraia preoperatorie si la fiecare 2 luni dupa aceea.
– rezectia tebuie sa fie completă în functie de locatia anatomica si gradul de extensie al bolii cu mentinerea unei functii adecvate.
– tumora primară trebuie să fi fost rezecata curativ (R0).
– metastazele extrapulmonare rezecabile nu exclud rezecţia.
– re-rezectia poate fi luată în considerare la anumiti pacienti.
– Tehnicile ablative pot fi luate în considerare in caz de tumori inoperabile si adecvate pentru ablatie completa.
– Pacientii cu metastaze sincrone rezecabile pot fi rezecati sincron sau folosind o abordare în etape.
– radioterapia conformala  externa poate fi luata în considerare în cazuri foarte selectate sau in situatia unui studiu clinic si nu ar trebui să fie utilizata fără discriminare la pacientii care sunt potential chirurgical rezecabili (categoria 3).
Evaluare pentru Conversia la boala rezecabilă
– Re-evaluarea pentru rezectie ar trebui să fie luata în considerare la pacientii inoperabili după 2 luni de chimioterapie preoperatorie si la fiecare 2 luni după aceea.
-Boala cu o probabilitate mai mare de a fi convertita la rezecabilitate au cei cu boala initial convertibila distribuita în  sedii limitate.
– Atunci când se analizează dacă boala a fost convertita la rezecabilitate toate sediile originale trebuie să fie adecvate pentru rezectie.
-schemele de chimioterapie preoperatorii cu rate ridicate de raspuns trebuie luate în considerare pentru pacientii cu boala potential convertibila.
Terapii hepatice diectionate arterial

Standardul de tratament pentru pacientii cu boala metastatica rezecabilă este rezectia chirurgicala. În cazul în care rezectia nu este posibila, ablatia ghidata imagistic sau radioterapia corporeala stereotactica(SBRT) sunt optiuni rezonabile. Multi pacienti nu sunt candidati chirurgicali sau au o boală care nu poate fi distrusa cu margini clare sau tratata în conditii de sigurantă prin SBRT. La pacienti selectati cu afectare hepatica dominanta sau numai hepatica, care nu poate fi rezecata sau ablatiata, pot fi oferite terapii hepatice directionate arterial. Rolul terapiilor hepatice directionate non-extirpative în tratamentul metastazelor hepatice colorectale este controversat.

Infuzia arteriala hepatica

Plasarea unui cateter in artera hepatica sau a unei pompe implantabile în timpul interventiei  chirurgicale pentru rezectia hepatică, cu infuzie ulterioară a unui chimioterapic directionat către metastazele hepatice (adica infuzie arterială hepatică [HAI]) este o optiune (categoria 2B). Un studiu randomizat a aratat ca la pacientii care au suferit rezectie hepatică, administrarea de floxuridină cu dexametazona prin HAI  si 5-FU intravenos, cu sau fără LV s-a dovedit a fi superioara unui regim asemănător de chimioterapie pe cale sistemică în ceea ce priveste supravietuirea fara semne de boala hepatica la 2 ani.

O serie de alte studii clinice au aratat ameliorari semnificative ale răspunsului sau a PFS  atunci când terapia HAI a fost comparata cu chimioterapia sistemică, cu toate că cele mai multe nu au demonstrat un beneficiu de supravietuire prin terapia HAI.

Limitări cu privire la utilizarea terapiei HAI includ potentialul de toxicitate biliară si necesitatea de expertiza tehnică specifică. Terapia HAI ar trebui luată în considerare selectiv si numai în institutiile cu o vastă experientă în aspectele oncologice chirurgicale si medicale ale procedurii.

Terapia embolica directionata arterial

Chemoembolizarea transarteriala (TACE-Transarterial chemoembolization) implică cateterizarea arterei hepatice pentru a provoca ocluzia vasului cu eliberarea de chimioterapie la nivel local. Cateva studii recente care au utilizat HAI pentru a livra perle încărcate cu irinotecan (DEBIRI) au raportat un beneficiu pe OS si ameliorari in rata de raspuns.

Au fost de asemenea studiate administrarea de perle cu doxorubicina. Nu exista consens  pentru utilizarea TACE in metastazele hepatice de la un cancer colorectal decât ca parte a unui studiu clinic. Prin urmare, acest tratament este listat ca o recomandare de categoria 3 pentru metastazele hepatice inoperabile de la un cancer colorectal.

Radiatii directionate hepatic

Radioterapia dirijata hepatic include radioembolizarea arteriala cu microsphere si EBRT conformala (stereotactică) la sediul metastatic, în cazuri extrem de selectate în care pacientul are un număr limitat de metastaze hepatice sau pulmonare sau pacientul este simptomatic (categoria 3 de recomandare) sau în situatia unui studiu clinic. Aceasta ar trebui să fie livrata într-o maniera conformala si nu trebuie utilizata în locul rezectiei chirurgicale. Tehnicile posibile includ radioterapia conformala tridimensionala(CRT), SBRT si IMRT, care utilizează imagistica computerizata  pentru a concentra radiatii la sediul tumorii si a scădea toxicitatea la tesutul normal.

Radioembolizarea

Un studiu prospectiv, randomizat, de faza III, a aratat ca radioembolizarea combinata cu chimioterapia poate prelungi timpul pana la progresia bolii la pacientii cu cancer colorectal metastatic limitat la ficat.

Mai multe studii care au folosit in tratamentul metastazelor hepatice radioembolizare cu ytriu-90, la pacientii cu cancer colorectal metastatic refractar, au aratat ca tehnica pare sa fie sigura si cu oarece beneficiu clinic.

Desi toxicitatea prin radioembolizare este relativ scăzuta, date in sprijinirea eficacitatii sale sunt limitate, cu foarte putine date care sa arate un impact asupra supravietuirii pacientilor.

Utilitatea radioembolizari pentru metastazele hepatice prin cancer colorectal lipseste si rămâne o recomandare de categoria 3.

Ablatia tumorala

Desi rezectia este abordarea standard pentru tratamentul local al bolii metastatice rezecabile, pacientii cu oligometastaze hepatice pot fi considerati pentru terapia ablativa tumorala. Tehnicile ablative includ ablatia prin radiofrecventă (RFA), ablatia prin  microunde, crioablatia, injectare de etanol percutanata si electro-coagularea. Sunt in crestere dovezile privind utilitatea RFA ca optiune terapeutica rezonabila pentru candidatii non-chirurgicali si cei cu boala recurenta după hepatectomie, cu metastaze hepatice mici, care pot fi tratati cu margini clare. Datele referitoare la alte tehnici ablative, altele decât RFA sunt extrem de limitate.

Rezectia sau ablatia (fie singure, fie în combinatie cu rezectia) ar trebui sa fie rezervate pentru pacientii cu boala care este complet adecvata la terapia locala cu margini adecvate. Nu este recomandată utilizarea chirurgiei, ablatiei, sau combinatia lor, cu scopul unei rezectii/ablatii incomplete a tuturor sediilor cunoscute de boală.

Carcinomatoza peritoneală
Aproximativ 17% dintre pacientii cu cancer colorectal metastatic au carcinomatoza peritoneala si  la 2% peritoneul este singurul sediu de metastaze. Pacientii cu metastaze peritoneale au în general un PFS mai scurt si o OS  mai scurta  decât cei fără implicarea peritoneală.
Scopul tratamentului pentru majoritatea metastazelor abdominale/peritoneale este paliativ, mai degrabă decât curativ si în primul rînd consta în terapie sistemică cu interventie chirurgicala paliativă sau stentare, dacă este necesar, pentru obstructie sau obstructie iminentă. Dacă o rezectie R0 poate fi realizată totusi, rezectia chirurgicala a bolii peritoneale izolate poate fi luata în considerare in centrele cu experientă.
Utilizarea bevacizumab la pacientii cu stenturi colonice sau rectale este asociata cu un risc crescut de perforare a intestinului.
Chirurgia citoreductiva cu chimioterapie hipertermica intraperitoneala(HIPEC)
Mai multe serii chirurgicale si analize retrospective au abordat rolul chirurgiei citoreductive (de exemplu, chirurgia de stripping peritoneal) în combinatie cu chimioterapia intraperitoneală hiperthermica perioperatorie(HIPEC) pentru tratamentul carcinomatozei peritoneale. În singurul studiu clinic contralat randomizat al acestei abordări, Verwaal et all a  randomizat 105 pacientii fie cu terapia standard (5-FU / LV, cu sau fără interventii chirurgicale paliative) fie prin chirurgie citoreductiva agresiva si HIPEC cu mitomicina C; postoperator s-a administrat 5-FU/LV.  Supravietuirea generala a fost de 12,6 luni în bratul standard si 22,3 luni în bratul cu HIPEC. Cu toate acestea, morbiditatea legată de tratament a fost ridicată si mortalitatea a fost de 8% în grupul HIPEC, legata în special de scurgerile intestinule.

In plus, morbiditate si mortalitate semnificative sunt asociate cu aceasta procedură. O meta-analiza din 2016 a 2 studii clinice randomizate controlate și alte 12 studii au raportat rate de morbiditate variind de la 23% la 44% și rate de mortalitate variind de la 0% la 12%. În plus, supravietuirea pe termen lung nu pare a fi îmbunătătită prin acest tratament.
In plus, recurențele după procedura sunt foarte frecvente. Întrucât riscurile sunt în scădere cu timpul (studii recente au raportat rate de mortalitate la centrele de excelenta de 1% -5%), beneficiile aduse de aceasta abordare nu s-au aratat și HIPEC rămâne foarte controversat.

Se consideră în prezent că o intervenție chirurgicală completă citoreductiva și/sau chimioterapia intraperitoneala pot fi luate în considerare în centre cu experiență pentru pacienții selectați cu metastaze peritoneale limitate pentru care rezectia R0 poate fi atinsa.

II.Radioterapia
Se utilizeaza  tehnici de iradiere moderne cu accelerator liniar cu megavoltaj (> 6 MV) cu 3 sau 4 campuri tratate zilnic. Iradierea se face zilnic 5 zile/saptamana cu o fractionare zilnica de 1,8 Gy/zi pana la o doza totala de 45-50 Gy în 25-28 de fractiuni.

Campurile de radoterapie trebuie sa includa patul tumoral, care trebuie definit prin imagistica preoperatorie si/sau clipsuri chirurgicale. In caz de margini pozitive sau apropiate se considera o suplimentare a dozei(boost). Doza pentru intestinul subtire trebuie sa fie limitata la 45 Gy. Chimioterapia pe baza de 5 FU trebuie sa fie eliberata concomitent cu radioterapia.

Dacă va fi utilizata radioterapie, radioterapia externă conformala ar trebui să fie utilizata de rutină si radioterapia cu modularea intensitatii (IMRT) ar trebui să fie rezervata numai pentru situatii clinice unice, cum ar fi re-iradierea pacientilor tratati anterior cu boli recurente sau situatii anatomice unice.

-radioterapie neoadjuvanta cu chimioterapie concomitenta pe baza de 5-FU pot fi luate în considerare pentru cancerul de colon cu T4 non-metastatic inițial inoperabil pentru a ajuta rezecabilitatea.

– radioterapia intraoperatorie (IORT), în cazul în care este disponibila, trebuie luată în considerare pentru pacientii cu T4 sau cancer recurent, ca o suplimentare de doza. În cazul în care IORT nu este disponibila, o suplimentare a dozei de 10-20 Gy de radioterapie externa si/sau brahiterapie, poate fi considerata la un volum limitat.
– Unele institutii folosesc embolizarea arteriala directa folosind microsfere cu ytriu-90 la anumiti pacientii cu boala refractara/rezistenta la chimioterapie, fără boală sistemică evidenta si cu metastaze predominant hepatice(categoria 3).
La pacientii cu un număr limitat de metatstaze hepatice sau pulmonare, radioterapie la sediul metastazei poate fi considerată, în cazuri foarte selectate sau în situatia unui studiu clinic. Radioterapia nu trebuie utilizata în locul rezectiei chirurgicale.  Radioterapia ar trebui să fie eliberata într-o maniera conformala. Tehnicile pot include radioterapie conformala 3-D, IMRT, sau radioterapia corporeala stereotactica (SBRT) (categoria 3).

Radioterapie adjuvanta
Se recomanda în:   
– cancerul rectal pT3-4 N0, M0(CHT plus Radioterapie)

– cancerul rectal pT1-4 N1-2, M0(CHT plus Radioterapie)

– cancerul colonic pT4
– cancerul colonic recurent

Radioterapie preoperatorie se utilizeaza în tratamentul cancerului rectal local avansat. Se administreaza între 2500–4500 cGy, administrate între 5 zile si 4 saptamani pentru a nu întarzia actul operator.

– cancerul rectal pT3-4 N0, M0(CHT plus Radioterapie)

– cancerul rectal pT1-4 N1-2, M0(CHT plus Radioterapie)

– cancerul colonic pT4b(inoperabil)

Radioterapie primara pentru tumorile nerezecabile
Se recomanda la tumorile cu mobilitate redusa sau absenta. Doza totala este de 4500–6000 cGy în doze fractionate de 1,8 Gy/zi în 5-7 saptamani.
Radioterapia preoperatorie si postoperatorie se pot utiliza singure sau în asociere cu chimioterapia.

 III.Chimioterapia sistemica

Chimioterapia adjuvanta

 Opțiunile pentru terapia adjuvantă pentru pacienții cu cancer de colon rezecat, nemetastatic depind de stadiul bolii:

-Pacienții cu boală în stadiul I și pacienții stadiul II cu MSI-inalt [MSI-H] nu necesită terapie adjuvantă.

-Pacienții cu boală în stadiul II cu risc scăzut, microsatelit-stabila (MSS) sau MMR eficient, competent(pMMR) pot fi observați fără tratament adjuvant sau considerați pentru capecitabină sau 5-FU/leucovorină (LV). Nu se consideră FOLFOX (infuzional 5-FU, LV, oxaliplatină) drept o opțiune adecvată de terapie adjuvantă pentru pacienții cu boala în stadiul II fără caracteristici cu risc ridicat.

-Pacienți cu boală în stadiul II care este MSS / pMMR și cu risc crescut de recurență sistemică, definiți ca cei cu caracteristici prognostice proaste, ce includ tumori T4 (stadiul IIB/IIC); histologie slab diferențiată/nediferențiată; invazie limfovasculară; PNI; muguri tumorii; ocluzie intestinală; leziuni cu perforație localizată sau cu margini apropiate, nedeterminate sau pozitive; sau ganglionii eșantionați inadecvat (<12 ganglioni limfatici), pot fi luați în considerare pentru 6 luni de chimioterapie adjuvantă cu 5-FU/LV, capecitabină sau FOLFOX, sau 3 luni de chimioterapie adjuvantă cu CAPEOX (capecitabină și oxaliplatină). Observare fără terapie adjuvanta este, de asemenea, o opțiune la această populație.

-Pentru pacienții cu boală în stadiul III cu risc scăzut (T1-3, N1), opțiunile preferate de tratament adjuvant sunt 3 luni de CAPEOX sau 3 până la 6 luni FOLFOX. Alte opțiuni de tratament includ 6 luni de tratament cu agent unic capecitabină sau 5-FU / LV la pacienții pentru care se crede că terapia cu oxaliplatină este inadecvată.

-Pentru pacienții cu boală în stadiul III cu risc crescut (T4, N1-2 sau orice T, N2), opțiunile de tratament adjuvant preferate sunt 6 luni de FOLFOX sau 3 până la 6 luni de CAPEOX. Alte opțiuni de tratament includ 6 luni de capecitabină cc un singur agent sau 5- FU / LV la pacienții pentru care se crede că terapia cu oxaliplatină este inadecvată.

 Principiile terapiei adjuvante

-CAPEOX sau FOLFOX este superior 5-FU/leucovorină la pacienții cu cancer de colon în stadiul III.

– Capecitabina pare a fi echivalentă cu 5-FU/leucovorină în bolus la pacienții cu cancer de colon în stadiul III.

– Nu a fost demonstrat un beneficiu de supraviețuire pentru adăugarea oxaliplatinei la 5-FU/leucovorină în cancerul de colon în stadiul II. FOLFOX este rezonabil pentru pacienții în stadiul II cu factori cu risc crescut multipli și nu este indicat pentru pacienți cu cancer de colon în stadiul II cu risc bun sau mediu.

– Un beneficiu pentru adăugarea de oxaliplatină la 5-FU/leucovorină la pacienții cu vârsta de 70 de ani și peste nu a fost dovedit.

– În timp ce non-inferioritatea administrarii CAPEOX timp de 3 luni față de 6 luni nu a fost dovedită, 3 luni de CAPEOX a apărut sa fie similar cu 6 luni de CAPEOX pentru supraviețuirea generală la 5 ani (82,1% față de 81,2%;), cu o toxicitate considerabil mai mică. Aceste rezultate susțin utilizarea a 3 luni de CAPEOX adjuvant fata de 6 luni de CAPEOX adjuvant la marea majoritate a pacienților cu cancer de colon în stadiul III. La pacienții cu cancer de colon, stadializați ca T1-3, N1 (stadiul III cu risc scăzut), 3 luni de CAPEOX nu sunt inferioare celor 6 luni de CAPEOX pentru supraviețuirea fără boală; non-inferioritatea FOLFOX 3 luni  versus. 6 luni de FOLFOX nu a fost dovedită. La pacienții cu cancer de colon în stadiile T4, N1-2 sau orice T, N2 (stadiul III cu risc ridicat), 3 luni de FOLFOX sunt inferioare celor 6 luni de FOLFOX pentru supraviețuirea fără boală, în timp ce non-inferioritatea CAPEOX 3 luni versus 6 luni nu a fost dovedita. Ratele de neurotoxicitate de gradul 3 sunt mai mici la pacienții care primesc 3 luni față de 6 luni de tratament (3% față de 16% pentru FOLFOX; 3% față de 9% pentru CAPEOX) O analiză combinată a pacienților cu risc crescut în stadiul II nu a arătat o non-inferioritate a terapiei adjuvante timp de 3 luni comparativ cu 6 luni de tratament adjuvant. Similar cu stadiul III, durata terapiei a fost asociată cu o diferență mică (și nu semnificativă statistic) în DFS între 3 și 6 luni de CAPEOX. Au existat semnificativ mai puține toxicități de gradul 3-5 cu terapie timp de 3 luni față de 6 luni.

Capecitabina pare sa fie echivalenta cu 5 Fu/Leucovorin la pacientii cu cancer colonic stadiul III. FOLFOX este superior terapiei cu fluoropirimidine in monoterapie la pacientii cu cancer colonic stadiul III. FOLFOX este o terapie rezonabila pentru pacientii cu cancer colonic std. II cu risc  inalt si nu este indicata la pacientii cu risc bun.

Beneficul oxaliplatinei

A fost abordat beneficiul oxaliplatinei în terapia adjuvantă pentru pacienții cu cancer de colon în stadiul II.

Rezultatele studiilor susțin lipsa beneficiului adăugării oxaliplatinei la regimurile adjuvante pentru pacienții cu cancer de colon în stadiul II

Instabilitatea microsatelita

MSI este o informație importantă de luat în considerare atunci când se decide dacă se utilizează chimioterapie adjuvantă la pacienții cu boală în stadiul II. Mutația genelor MMR sau modificările acestor gene (de exemplu, metilarea) pot duce la deficit de proteine ​​MMR și MSI. Tumorile care prezintă MSI sunt clasificate fie ca MSI-High(MSI-H), fie ca MSI-Low (MSI-L), în funcție de gradul de instabilitate în markerii testați, în timp ce tumorile fără această caracteristică sunt clasificate ca MSS. Pacienții determinați să aibă statusul MMR defect (dMMR) sunt biologic aceiași populație ca și cei cu status MSI-H.

Tumorile MSI-H (adică, dMMR) au o probabilitate scăzută de metastazare. Dovezi substanțiale arată că la pacienții cu boală în stadiul II, o deficiență a expresiei proteinei MMR(dMMR) sau un status tumoral MSI-H este un marker prognostic al unei rezultat mai favorabil

În schimb, impactul favorabil al dMMR asupra rezultatelor pare a fi mai limitat în cancerul de colon în stadiul III și poate varia în funcție de localizarea tumorii primare

Se recomandă testarea universală MMR sau MSI pentru toți pacienții cu antecedente personale de cancer de colon sau rect pentru a identifica persoanele cu sindrom Lynch, pentru a informa utilizarea imunoterapiei la pacienții cu boală metastatică și pentru a informa deciziile pentru pacienții cu boală în stadiul II. Pacienții cu tumori MSI-H în ​​stadiul II pot avea un prognostic bun și nu beneficiază de terapie adjuvantă cu 5-FU, iar terapia adjuvantă nu trebuie administrată pacienților cu tumori MSI-H în ​​stadiul II cu risc scăzut. Trebuie remarcat faptul că histologia slab diferențiată nu este considerată o caracteristică cu risc ridicat pentru pacienții cu boală în stadiul II ale căror tumori sunt MSI-H.

FLOX nu mai este recomandat in tratamentul adjuvant al cancerului de colon datorita toxicitatii digestive crescute si lipsei de efect asupra SV generale comparativ cu FU /FOL.
Bevacizumab, cetuximab, panitumab, irinotecan, zif-aflibercept, ramucirumab, regorafenib, trifluridine plus tipiracil, nivolumab sau pembrolizumab nu trebuie utilizati in situatie adjuvanta pentru pacientii cu cancer colonic stadiile II sau III cu exceptia situatiilor unui trial clinic.

Chimioterapia adjuvanta la pacientii vârstnici
Utilitatea chimioterapiei adjuvante scade odată cu vârsta pacientului.

Întrebărilor cu privire la siguranta si eficacitatea chimioterapiei la pacientii in varsta a fost dificil să se răspundă, deoarece pacientii mai în vârstă sunt slab reprezentati în studiile clinice. Studiile populationale au descoperit ca tratamentul adjuvant este benefic la pacientii în vârstă. O analiză retrospectivă a găsit un beneficiu pe supravietuire prin utilizarea 5FU/LV la pacientii ≥ 65 de ani cu stadiul III.

În general, beneficiile si fenomenele toxice ale tratamentului adjuvant cu 5-FU/LV par să fie similare la pacientii vârstnici si pacientii mai tineri. Cu toate acestea, un beneficiu prin adăugarea de oxaliplatin la 5-FU/LV la pacienti cu vârsta ≥ 70 de ani nu a fost dovedit în stadiul II sau stadiul III de cancer de colon.

Momentul administrarii Terapiei adjuvante
O analiza sistematica care a implicat mai mult mult de 15.000 de pacienti a examinat efectul momentului administrarii tratamentului adjuvant dupa rezectie. Aceste analize au arătat că fiecare 4 săptămâni de întârziere în administrarea chimioterapiei determina o scădere de 14% în OS, indicand faptul că după rezectie, tratamentul adjuvant trebuie administrat imediat ce pacientul este medical capabil sa o suporte. In plus, un studiu retrospectiv pe 6620 de pacienti cu stadiul III de colon a constatat că începerea terapiei adjuvante după 8 săptămâni de la rezectie a fost asociată cu o supravietuire mai proasta.

Dezavantajul leucovorinulu(V)

Un dezavantaj al LV a existat recent în Statele Unite ale Americii. Nu există date specifice pentru a ghida tratamentul în aceste conditii si toate strategiile propuse sunt empirice. Se recomandă mai multe optiuni posibile pentru a ajuta la atenuarea problemelor asociate cu acest dezavantaj.

Una este utilizarea levoleucovorinului, care este frecvent utilizat în Europa. O doză de 200 mg/m2  de levoleucovorin este echivalent cu 400 mg/m2 de LV standard.

O altă optiune este sa se foloseasca doze mai mici de LV pentru toate dozele la toti pacientii, deoarece se consideră că doze mai mici pot fi la fel de eficace ca dozele mai mari. Studiul QUASAR a constatat ca 175 mg de LV a fost asociat cu rate similare de recurenta si de supravietuire la 3 ani ca si prin utilizarea de 25 de mg de LV, când se administrează împreună cu 5-FU in bolus, ca tratament adjuvant pentru pacienti după rezectii R0 pentru cancerul colorectal.
Un alt studiu a aratat ca nu exista nicio diferentă în rata de răspuns sau de supravietuire la pacientii cu cancer colorectal metastatic care au  primit in  bolus 5-FU, fie doze mari (500 mg/m2 ) de LV fie doze mici de LV(20 mg/m2)
Mai mult decât atât, Clinica Mayo si North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) au stabilit că nu a fost observata nicio diferenta terapeutica între utilizarea de doze mari (200mg /m2) si doze mai mici (20 mg/m2) de  LV cu 5-FU in bolus  în tratamentul cancerului colorectal avansat, cu toate că dozele de 5-FU au fost diferite în bratele de tratament.

In cazul în care nici una dintre optiunile de mai sus nu sunt disponibile, tratamentul fără LV ar fi rezonabil. Pentru pacientii care tolereaza aceasta fara toxicitate gradul II sau mai mare, o crestere modestă a dozei de 5-FU (in intervalul de 10%) poate fi luată în considerare.

Scheme de Chimioterapie Adjuvanta

m FOLFOX6
Oxaliplatin 85mg/m2 IVP in 2 h ziua1
Leucovorin 200mg/m2, IVP de 2 h, ziua 1
5 FUR 400mg/m2in bolus la 1 h de la inceperea tratamentului cu leucovorin si apoi 1200mg/m2 x 2 zile(in total 2400mg/m2)
Se repeta la 2 saptamini x 24 saptamini

CAPE-OX

Oxaliplatin 130 mg/m2 ziua 1,
Capecitabina 800-1000 mg/m2x2/zi timp de 14 zile
Repeta la 3 saptamini

Capecitabina 1000-1250mg/m2 x2/zi zilele 1-14, pauza 1 saptamina
Repeta in ziua 21 x 24 saptamini

Leucovorin/5 FUR (infuzie)        

Leucovorin  500mg/m2, IVP de 2 h, repetat saptaminal x 6 saptamini
5 FUR 500mg/m2 in bolus la 1 h de la inceperea tratamentului cu leucovorin,  repetat saptaminal x 6 saptamini.
Pauza 2 saptamini x 4 cicluri

 Leucovorin/5 FUR (perfuzie de 48 de ore)        

Leucovorin 400mg/m2, IVP de 2 h, ziua 1
5 FUR  400mg/m2 in bolus la 1 h de la inceperea tratamentului cu leucovorin si apoi 1200mg/m2 x 2 zile(in total 2400mg/m2)
Se repeta la 2 saptamini x 24 saptamini

  Leucovorin standard 400 mg/m² este echivalent cu levoleucovorin 200 mg/m2.

Terapie neoadjuvantă pentru cancerul de colon rezecabil

Pentru boala ganglionara(nodală) voluminoasă sau T4b clinic, tratamentul neoadjuvant cu FOLFOX sau CAPEOX poate fi luat în considerare înainte de intervenția chirurgicală. Studiul randomizat de fază III FOxTROT evaluează dacă această abordare îmbunătățește DFS. Terapia preoperatorie a avut ca rezultat o reducere semnificativă în comparație cu terapia postoperatorie, cu toxicitate acceptabilă. Regresia histologică a fost observată la 59% dintre pacienții care au primit terapie neoadjuvantă, inclusiv 4% răspunsuri patologice complete.

Rata la 2 ani de recidivă sau boală persistentă (rata de eșec la 2 ani) s-a îmbunătățit  cu terapia neoadjuvantă, deși această diferență nu a fost semnificativă statistic. Aceste rezultate susțin fezabilitatea terapiei neoadjuvante ca opțiune de tratament pentru cancerul de colon.

 Chimioterapia in boala metastatica

In boala metastatica prima linie de chimioterapie paliativa constă dintr-o fluoropyrimidina (FP) intravenos(i.v.), 5 Fluorouracil (5-FU) sau oral,  Capecitabina în diverse combinatii cu Irinotecan si Oxaliplatin.

Regimurile perfuzabile 5-FU/leucovorin (LV) sunt mai putin toxice decât regimurile in  bolus si sunt preferate. Capecitabina orală este o alternativă la calea intravenoasă 5-FU/LV.

Chimioterapia cu 5-FU/LV/oxaliplatin (FOLFOX) sau 5-FU/LV /irinotecan (FOLFIRI) oferă rate de raspuns mai mari (RR), supravietuire fara progresia bolii (SFP) mai mare si o mai bună supravietuire decât cu 5FU/LV.
FOLFOX si FOLFIRI au activitate similară si sunt ambele partenere pentru terapiile biologice, dar au o toxicitate diferita: alopecie si diaree mai severa pentru irinotecan si polineuropatie pentru oxaliplatin. Doza de oxaliplatin în combinatie cu regimuri terapeutice tip 5-FU/LV este între 85 și 130 mg /m2  la 2 săptămâni;  nu există nici o dovadă că o doza mai mare este mai activa. De aceea, o doză de 85 mg/m2 este de obicei propusă. Patru studii randomizate au aratat ca polichimioterapia nu a fost superioara terapiei secventiale în ceea ce priveste supravietuirea globală (OS) si prin urmare, terapia secventiala cu 5 fluorouracil/LV ramane o optiune valida la pacientii fragili, in varsta.

Cu toate acestea, polichimioterapia rămâne optiunea preferată, deoarece permite un control mai bun al cresterii tumorale plus posibilitatea de a de-escalada la monoterapia cu  fluoropirimidina(FP). Se estimează că în prezent 15% dintre pacienti sunt tratati initial numai cu 5 fluorouracil/LV.

Expunerea la toate cele trei citotoxice (Fluoruracil, oxaliplatina si irinotecan) în diverse secvente poate conduce la cea mai lunga supravietuire.

Combinatia de capecitabina plus oxaliplatin (CAPEOX; Capecitabina 2000 mg/m2/zi; zilele 1-14 la 3 săptămâni si oxaliplatină 130 mg / m2 ziua 1 la 3  săptămâni) este o alternativă la combinatia  5-FU/LV si oxaliplatina. Cea mai mare parte a datelor privind siguranta si eficacitatea pentru acest regim au fost dezvoltate în Europa, unde o doză de capecitabină initială de 1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile, care se repetă la fiecare 21 de zile, este standard. Dovezile sugerează că pacientii nord americani pot prezenta o toxicitate mai ridicată cu capecitabina (precum si cu alte fluoropirimidine) decât pacientii europeni si ar putea necesita o mai mică doza de capecitabină(800 mg/m2). Eficacitatea relativă a CapOx cu doze initiale mai mici de capecitabina nu a fost abordată în studii randomizate de mari dimensiuni.

Regimul initial Capecitabina/Irinotecan pare a fi mai toxic decât 5-FU/LV/irinotecan.
Acest regim terapeutic este, prin urmare, mai putin bine stabilit si mai putin utilizat. Un regim cu doza redusă pare să fie mai putin toxic, mentinând în acelasi timp activitatea (capecitabina 1600 mg/m2/zi timp de 2 săptămâni si irinotecan 200 mg/m2 ziua 1 la 3 săptămâni).

Combinatia triplet de chimioterapie FOLFOXIRI s-a dovedit superioară regimului FOLFIRI într-un studiu italian. Asocierea FOLFOXIRI plus bevacizumab a fost de asemenea superioară atât fata de FOLFIRI plus bevacizumab cat și fata de FOLFOX6 plus bevacizumab. Cu toate acestea, superioritatea tripletului citotoxic asupra dubletului citotoxic nu fost demonstrată în toate studiile.

Astfel, opțiunile de chimioterapie pentru tratamentul pacientilor cu CmCR în prima linie de terapie sunt, de obicei (pentru cei mai mulți pacienți) un dublet citotoxic, cum ar fi FOLFOX, CAPEOX sau FOLFIRI sau, eventual, la pacienții foarte selectați tripleta citotoxica FOLFOXIRI sau monoterapie cu fluoropirimidină la pacienți selectați cu metastaze asimptomatice în primul rând nerezecabile, care sunt susceptibile de a fi eligibili pentru mai multe linii de tratament și care nu sunt candidati pentru o chimioterapie combinata.

Anticorpi monoclonali bevacizumab (anti-VEGF) și cetuximab și panitumumab (anti-EGFR), au îmbunătățit rezultatul clinic al pacienților cu CmCR, atunci când sunt combinati cu regimuri terapeutice de chimioterapie in terapia sistemica de prima linie.

 Terapia neoadjuvantă și adjuvantă pentru boala metastatică rezecabilă

Se recomandă ca terapie sistemică activă pentru boala metastatică, sa fie administrata pentru un timp total de tratament perioperator de aproximativ 6 luni. Terapia sistemica trebuie să fie luata în considerare pentru majoritatea pacienților supuși rezecției hepatice sau pulmonare pentru a crește probabilitatea ca boala microscopică reziduală să fie eradicată ( categoria 2B pentru utilizarea agenților biologici în stare metastatica perioperatorie). Deși terapia sistemică poate fi administrată înainte, între sau după rezecții, durata totală a terapiei sistemice perioperatorii nu trebuie să depășească 6 luni.

Chimioterapia perioperatorie a îmbunătățit DFS, dar nu și OS la pacienți cu metastaze hepatice colorectale rezecabile. De asemenea, meta-analize recente nu au reușit să observe un beneficiu semnificativ statistic pentru OS, prin adăugarea chimioterapiei adjuvante în mCRC rezecabil.

FOLFOXIRI

Se considera că FOLFOXIRI oferă un beneficiu pentru CRC oligometastatic, inclusiv atunci când este utilizat ca tratament inițial împreună cu tratamente locoregionale, cum ar fi rezecția.

Mai mult, o analiză a datelor individuale ale pacienților din cinci studii care au comparat FOLFOXIRI plus bevacizumab cu chimioterapie dublet plus bevacizumab a raportat o rată mai mare de rezecție R0 în brațul FOLFOXIRI. Pe baza datelor limitate disponibile, precum și a propriei practici instituționale, s-a inclus FOLFOXIRI ca opțiune pentru tratamentul neoadjuvant al mCRC rezecabil.

Secvențierea optimă a terapiei sistemice și a rezecției rămâne neclară. Pacienții cu boală rezecabilă pot fi supuși rezecției mai întâi, urmată de chimioterapie adjuvantă postoperatorie. Alternativ, poate fi utilizată terapia sistemică perioperatorie (neoadjuvant plus postoperator ).

Avantajele potențiale ale terapiei preoperatorii includ: tratamentul incipient al bolii micrometastatice, determinarea raspunsului la terapie (care poate fi prognostic și poate ajuta la planificarea terapiei postoperatorii) și evitarea terapiei locale pentru acei pacienți cu progresie precoce a bolii. Dezavantajele potențiale includ lipsa „ferestrei oportunității” pentru rezecție din cauza posibilității progresiei bolii sau a obținerii unui răspuns complet, ceea ce face dificilă identificarea zonelor pentru rezecție.

Alte riscuri raportate asociate abordării terapiei preoperatorii includ posibilitatea de dezvoltare a steatohepatitei hepatice și a leziunilor hepatice sinusoidale atunci când se administrează regimuri chimioterapeutice pe bază de irinotecan și respectiv oxaliplatină. Pentru a reduce dezvoltarea hepatotoxicității, perioada neoadjuvantă este de obicei limitata la 2 până la 3 luni, iar pacienții trebuie monitorizați cu atenție de către o echipă multidisciplinară.

Terapia de mentinere

O revizuire sistematică a 12 studii clinice randomizate cuprinzând 5540 de pacienți cu mCRC au concluzionat că o strategie de întreținere cu fluoropirimidină, cu sau fără bevacizumab, a condus la o îmbunătățire semnificativă a SFP, dar nu și a OS.  Având în vedere beneficiul SFP observată în unele studii, dar lipsa probabilă a beneficiului pe OS, terapia de întreținere poate fi discutată ca parte a luării deciziilor comune cu pacienții ai avand in vedere observația ca alternativă acceptabilă.

Opțiuni de terapie sistemica în prima linie

Opțiunile de chimioterapie pentru tratamentul pacientilor cu CmCR în prima linie sunt(pentru cei mai mulți pacienți):

– un dublet citotoxic, cum ar fi FOLFOX, CAPEOX sau FOLFIRI sau,

– eventual, la pacienții foarte selectați tripletul FOLFOXIRI sau

– monoterapie cu fluoropirimidină la pacienți selectați cu metastaze asimptomatice în primul rând nerezecabile, care sunt eligibili pentru mai multe linii de tratament și care nu sunt candidati pentru polichimioterapie.

 Biomarkeri pentru terapia sistemică

În prezent, determinarea statusului genetic tumoral pentru mutațiile KRAS/NRAS și BRAF, precum și amplificările HER2 și statusul MSI/MMR (dacă nu s-a făcut anterior), sunt recomandate pacienților cu mCRC.

Anticorpii monoclonali (bevacizumab) sau proteine (aflibercept) impotriva factorului de crestere vasculoendotelial(VEGF) si împotriva receptorului factorului de crestere epidermic (EGFR) in asociere cu chimioterapia trebuie luati în considerare la pacientii cu cancer colorectal metastatic deoarece acestia pot îmbunătăti rezultatele. Numai studiile care au utilizat o combinatie de citotoxice si terapie biologică tintita au raportat în mod constant o supravietuire mediana de peste 24 luni.

Rolul KRAS, NRAS si statusul BRAF

Receptorul pentru EGFR a fost raportat ca fiind supraexprimat la 49%- 82% din tumorile colorectale. Testarea EGFR a celulelor tumorale colorectale nu are nici o valoare predictivă dovedita in determinarea probabilitatii de raspuns la cetuximab sau panitumumab.
Prin urmare, testarea de rutină a EGFR nu este recomandată si nici un pacient nu ar trebui să fie luat în considerare, pentru sau excludere de la terapia cu cetuximab sau panitumumab pe baza rezultatelor testelor EGFR.
Calea RAS/RAF/MAPK este în aval de EGFR;

Se recomandă genotiparea KRAS /NRAS si BRAF a tesutului tumoral (tumori primare sau metastaze) la toti pacientii cu cancer colorectal metastatic.
Pacientii cu mutatii cunoscute ale KRAS sau NRAS nu trebuie să fie tratati cu cetuximab sau panitumumab, fie singur fie în combinatie cu alti agenti anticancerosi, pentru că ei practic nu au niciun beneficiu si expunerea la toxicitate si cheltuieli nu poate fi justificata. Terapia cu cetuximab si panitumumab se recomanda numai la pacientii cu boala caracterizata prin gene KRAS/NRAS/BRAF de tip sălbatic(WT).

Deoarece agenti anti-EGFR nu au nici un rol în tratamentul stadiului I, II, III de boala, genotiparea KRAS/NRAS in cancerul colorectal in aceste stadii anterioare stadiului IV nu este recomandată.

Mutatiile KRAS sunt evenimente timpurii in formarea cancerului colorectal si prin urmare, există o corelatie foarte strânsă între statusul mutational in tumora primara si metastaze. Se recomandă ca genotiparea KRAS, NRAS si BRAF sa fie efectuata numai în laboratoare care sunt certificate în conformitate cu Clinical  Laboratory Improvement Amendments din 1988(CLIA-88)

Mutatiile exonului 2 KRAS

Aproximativ 40% din cazurile de cancer colorectal sunt caracterizate prin mutatii in codonii 12 si 13 din exonul 2 al genei KRAS. S-a arătat ca aceste mutatii ale exonului 2 KRAS sunt predictive pentru lipsa de răspuns la terapia cu cetuximab sau panitumumab.

În prezent la pacientii ale căror tumori au mutatii cunoscute KRAS nu este aprobat tratamentul cu Cetuximab sau Panitumumab.

Testarea genelor RAS poate fi efectuata pe tesuturi fixate in formalina si incluse in parafina.

Mutatiile NRAS si alte mutatii KRAS  Studiile au aratat ca 10%-17% din pacientii cu gena KRAS exon 2 tip sălbatic(KRAS WT) au avut mutatii în exonii 3 sau 4 ai genei KRAS sau în exonii 2, 3 si 4 ai genei NRAS. Pacientii cu orice mutatie in gena KRAS sau NRAS nu beneficiaza de tratamentul cu panitumumab si cetuximab si pot avea chiar un efect negativ la acesti pacienti în special atunci când sunt combinate cu chimioterapie pe baza de oxaliplatina.

Se consideră că statusul mutational KRAS si statusul mutational NRAS trebuie să fie determinat la diagnosticarea cancerului colonic stadiul IV. Pacientii cu orice mutatie cunoscută KRAS(exon 2 sau non-exon 2) sau NRAS nu trebuie să fie tratati cu cetuximab sau panitumumab.

Astfel, cetuximab și panitumumab ar trebui să fie luati în considerare numai pentru tratamentul pacienților cu CmCR cu RAS de tip salbatic.

 Mutatiile BRAF V600E:

Aproximativ 5%-12% din cazurile de cancer colorectal sunt caracterizate printr-o mutatie specifica în cadrul genei BRAF (V600E). Mutatiile BRAF sunt limitate la tumorile care nu au mutatii in exonul 2 al genei KRAS(KRAS WT).

În plus față de rolul său de marker predictiv pentru terapia tintita anti BRAF, este clar că mutațiile din BRAF sunt un puternic marker de prognostic prost.

Pacienții cu tumori colorectale metastatice care au o mutație BRAF au un prognostic mai prost decât cei cu gena de tip sălbatic

Pacientii cu tumori colorectale cu mutații BRAF au fost semnificativ asociati cu o supraviețuire mai mica după recurența cancerului de colon stadiul III rezecat, si cu tumori primare localizate în colonul distal.

O analiză retrospectivă a pacienților cu mCRC a demonstrat că 2/3 din pacienții cu tumori BRAF mutant au leziunile primare amplasate pe partea dreaptă a colonului și se asociaza cu o incidență crescută a metastazelor peritoneale și metastazelor ganglionare la distanță, dar mai putin cu metastazele pulmonare.

S-a observat o asociere între mutația BRAF și localizarea proximală a tumorii, tumorile T4 și diferențierea slabă.

În general, se crede că mutația BRAF V600E face răspunsul la panitumumab sau cetuximab, ca agenți unici sau în combinație cu chimioterapie citotoxică, foarte puțin probabil, cu excepția cazului în care este administrat ca parte a unui regim cu inhibitori BRAF (Encorafenib Plus Cetuximab sau Panitumumab pentru BRAF V600E pozitivă)

Dovezile retrospective sugereaza ca mutatii in gena BRAF este un indicator de rezistentă la terapia anti-EGFR a bolii metastatice.

Mutatiile BRAF au conferit o rata de raspuns semnificativ mai mica la cetuximab sau paitumumab comparativ cu tumori BRAF WT.

În ciuda incertitudinii cu privire la rolul său ca un marker predictiv, este clar că mutatii ale BRAF sunt un marker  prognostic puternic de evolutie proasta.

Există dovezi crescande care sugerează că mutatia BRAF V600E  face ca răspunsul la panitumumab sau cetuximab, ca agenti singulari sau în combinatie cu chimioterapia citotoxică, sa fie extrem de improbabil.

Se recomandă genotiparea BRAF a tesutului tumoral(fie tumora primara sau metastaze) la diagnosticarea bolii in stadiul IV.

Mutatiile BRAF sunt un marker de prognostic negativ semnificativ pentru pacientii cu CmCR.

Testarea pentru mutatia BRAF V600E poate fi efectuata pe tesuturi fixate in formalina si incluse in parafina si este de obicei realizata prin amplificare PCR si secventierea directă a ADN. PCR specific pentru alela este o altă metodă acceptabilă pentru detectarea aceastei mutatii.

 Testarea instabilitatii microsatellite(MSI)

Tumorile cu instabilitate microsatelita (MSI) păstrează un numar intact de cromozomi dar conține repetiții microsatelite, care variază în lungime datorită dMMR și se crede că contribuie la etapele initiale ale tumorigenezei la pacienții cu CRC. Tumorile cu instabilitate microsatelita(MSI) reprezinta doar 4% -8% din tumori la pacientii cu CmCR. Datele în prezent sunt limitate la valorea prognostica și predictiva a fenotipului MSI in situatie de boala metastatica.

Datele disponibile au arătat ca statusul MMR prezice beneficiul clinic pentru inhibitorii punctului de control imunitar cu pembrolizumab la pacientii cu CmCR. Rata raspunsului obiectiv, PFS si OS au fost excelente la pacientii cu CCR cu MMR deficient(dMMR) comparativ cu CCR si MMR competent(cMMR).

Prevalența mutațiilor MSI și BRAF în tumorile pacientilor cu CmCR este scăzuta. Ambii biomarkeri conferă un prognostic prost, care, în cazul pacienților cu tumori cu MSI poate fi declansat de prezența mutatiilor BRAF.

Se recomandă inhibitorii punctului de control pentru CCR metatatic cu dMMR/MSI-H

NCCN recomandă testarea universală MMR sau MSI pentru toți pacienții cu antecedente personale de cancer de colon sau rect. În plus față de rolul său de marker predictiv pentru utilizarea imunoterapiei în cadrul CRC avansat, statutul MMR/MSI poate ajuta, de asemenea, la identificarea persoanelor cu sindrom Lynch și la informarea deciziilor de terapie adjuvantă pentru pacienții cu stadiul II boală.

Supraexpresia HER2

HER2 este un membru al aceleiași familii de semnalizare a receptorilor kinazei ca EGFR și a fost tintit cu succes in cancerul de san in ambele situatii avansata și adjuvanta. HER2 este rar supraexprimat în cancerul colorectal (aproximativ 3% per total), dar prevalența este mai mare în tumorile RAS/BRAF-tip sălbatic (raportat la 5%-14%).

S-au propus metode specifice de diagnostic molecular pentru testarea HER2 în CRC și terapiile orientate către HER2 sunt acum recomandate ca opțiuni de terapie ulterioară la pacienții cu tumori care sunt de tip sălbatic RAS / BRAF și au supraexprimare HER2

NCCN recomandă testarea amplificărilor HER2 pentru pacienții cu mCRC. Dacă se știe deja că tumora are o mutație KRAS / NRAS sau BRAF, testarea HER2 nu este indicată. Deoarece terapiile cu tinta HER2 sunt încă în curs de investigare, este încurajată înscrierea la un studiu clinic.

Dovezile nu susțin un rol prognostic al supraexprimării HER2. Pe lângă rolul său de marker predictiv pentru terapia țintită HER2, rezultatele inițiale indică că amplificarea/supraexprimarea HER2 poate fi predictivă de rezistența la anticorpi monoclonali care vizează EGFR

Metode de diagnostic molecular specifice au fost propuse pentru testarea HER2 in cancerul colorectal și diferite abordări terapeutice sunt testate la pacienții cu tumori care au HER2 în exces(de exemplu, trastuzumab plus lapatinib, trastuzumab plus pertuzumab).

 Incarcatura mutațională tumorală (TMB)

TMB măsoară cantitatea totală de mutații de codare somatică într-o anumită zonă de codificare a genomului tumorii și poate fi cuantificată utilizând tehnici NGS.

Cercetările au identificat TMB ca un potențial biomarker pentru răspunsul la imunoterapie, iar pembrolizumab a fost aprobat de FDA pentru pacienții cu CCR nerezecabil sau metastatic,

cu TMB-ridicate (TMB-H) care au progresat în urma tratamentului anterior și nu au opțiuni de tratament alternative satisfăcătoare.

TMB-H este definit ca 10 sau mai multe mutații/megabaze printr-un test aprobat de FDA.

Pe baza datelor limitate din populația cu cancer colorectal, NCCN nu recomandă în prezent testarea biomarkerului TMB, decât dacă este parte a unui studiu clinic.

 Prima linie de Chimioterapia in Cancer colorectal metastatic

 FOLFOX pentru terapia de primă linie

 Adăugarea de bevacizumab este o opțiune atunci când FOLFOX este aleasa ca terapie inițială, la fel ca adăugarea de panitumumab sau cetuximab la pacienții cu KRAS de tip sălbatic.

În ceea ce privește tratamentul bolii metastatice cu regimuri care conțin bevacizumab sau chimioterapie fără un agent biologic suplimentar, consensul NCCN este că FOLFOX și CAPEOX pot fi utilizate în mod interschimbabil. Rezultatele unei analize recente a cohortei de 2000 de pacienți susțin echivalența acestor combinații.

Utilizarea oxaliplatinei a fost asociată cu o incidență crescută a neuropatiei senzitive periferice.

Întreruperea oxaliplatinei din FOLFOX sau CAPEOX trebuie luată în considerare după 3 luni de terapie sau mai devreme pentru neurotoxicitate inacceptabilă, cu alte medicamente din regim menținute pe parcursul a 6 luni sau până la progresia tumorii. Pacienții care suferă de neurotoxicitate cu oxaliplatină nu trebuie să primească terapie ulterioară cu oxaliplatină până și cu excepția cazului în care experimentează o rezoluție aproape totală a acelei neurotoxicități.

O abordare intermitentă a oxaliplatinei la pacienții cu CRC avansat a constatat că a îmbunătățit neuropatia senzorială periferică acută față de oxaliplatina continuă.

Intreruperea oxaliplatinei după 6 cicluri de FOLFOX pentru prevenirea sau reducerea neurotoxicității cu continuarea 5-FU/LV urmată de reintroducerea oxaliplatinei la progresia bolii) sau un regim de inducție FOLFOX (6 cicluri) urmat de întreruperea oricarei chimioterapiei până la progresia tumorii, cand se reintroduce FOLFOX.

CAPEOX pentru terapia in primă linie

Combinația de capecitabină și oxaliplatină, cunoscută sub numele de CAPEOX sau XELOX, a fost studiată ca o terapie activă de primă linie pentru pacienții cu mCRC.

Utilizarea oxaliplatinei a fost asociată cu o incidență crescută a neuropatiei senzoriale periferice. Întreruperea oxaliplatinei din FOLFOX sau CAPEOX ar trebui luată în considerare după 3 luni de terapie sau mai devreme pentru neurotoxicitate inacceptabilă, cu alte medicamente din regim menținute până la progresia tumorii. Un studiu a arătat că această abordare stop-and-go este sigură și eficientă în terapia de primă linie cu CAPEOX/bevacizumab.

Pacienții care suferă de neurotoxicitate cu oxaliplatină nu trebuie să primească terapie ulterioară cu oxaliplatină până și cu excepția cazului în care experimentează o rezoluție aproape totală a acelei neurotoxicități. NCCN nu recomandă utilizarea infuziei de calciu/magneziu pentru a preveni neurotoxicitatea legată de oxaliplatină.

Adăugarea bevacizumab este o opțiune dacă CAPEOX este ales ca terapie inițială.

FOLFIRI pentru terapia de primă linie

 Dovezi privind eficacitatea comparabilă pentru FOLFOX și FOLFIRI provin dintr-un studiu încrucișat în care pacienții au primit fie FOLFOX, fie FOLFIRI ca terapie inițială și au fost apoi trecuți la celălalt regim la progresia bolii. Au fost obținute rate de răspuns si PFS  similare atunci când aceste regimuri au fost utilizate ca terapie de primă linie

Toxicitățile asociate cu irinotecan includ atât forme timpurii, cât și tardive de diaree, deshidratare și neutropenie severă. Irinotecanul este inactivat de enzima uridin difosfat glucuronosiltransferază (UGT1A1).

Deficiențele în UGT1A1 pot fi cauzate de anumite polimorfisme genetice și pot duce la condiții asociate cu acumularea de hiperbilirubinemii neconjugate, cum ar fi tipurile I și II ale sindroamelor Crigler-Najjar și Gilbert.

Astfel, irinotecanul trebuie utilizat cu precauție și la o doză scăzută la pacienții cu sindrom Gilbert sau bilirubină serică crescută.

Sunt disponibile teste comerciale pentru a detecta alela UGT1A1  care este asociată cu scăderea expresiei genetice și cu niveluri reduse de expresie UGT1A1.

Se recomandă adăugarea bevacizumab la FOLFIRI ca opțiune pentru terapia inițială; alternativ, cetuximab sau panitumumab (numai pentru tumorile de colon stâng cu RAS/BRAF de tip sălbatic) pot fi adăugate la acest regim.

5-FU / LV perfuzional și Capecitabină pentru terapia de primă linie

Pentru pacienții cu toleranță redusă la terapia inițială agresivă, se recomandă 5-FU/LV in perfuzie sau capecitabină cu sau fără bevacizumab ca opțiune. Pacienții cu cancer metastatic fără îmbunătățirea stării funcționale după această terapie inițială mai puțin intensivă ar trebui să primească cea mai bună îngrijire de susținere. Pacienții care prezintă îmbunătățirea stării funcționale ar trebui tratați cu una dintre opțiunile specificate pentru terapia inițială pentru boala avansată sau metastatică.

 FOLFOXIRI pentru terapia de primă linie

FOLFOXIRI este, de asemenea, o opțiune pentru terapia inițială la pacienții cu boală metastatică nerezecabilă. Utilizarea FOLFOXIRI în comparație cu FOLFIRI ca terapie inițială pentru tratamentul bolii metastatice a fost investigată în două studii randomizate de fază III.

Ambele studii au arătat o anumită toxicitate crescută în brațul FOLFOXIRI (de exemplu, creșteri semnificative ale neurotoxicității și neutropeniei, diaree, alopecie), dar nu au fost raportate diferențe în rata mortalității toxice în niciunul dintre studii.

Aceste analize au concluzionat că tratamentul de primă linie cu FOLFOXIRI plus bevacizumab produce rezultate semnificativ mai bune, deși în detrimentul unei toxicități mai mari, comparativ cu tratamentul secvențial cu dublete de chimioterapie în combinație cu bevacizumab. Pe baza acestor rezultate, NCCN recomandă FOLFOXIRI in prima linie pentru pacienții cu status de performanță excelentă, care pot rezista la o toxicitate mai mare a regimului de triplete.

 Toxicitate severă asociată fluoropirimidinei

Dihidropirimidin dehidrogenaza este enzima care catabolizează fluoropirimidinele. Persoanele cu anumite variante ale genei dihidropirimidin dehidrogenaza, DPYD, prezintă un risc semnificativ ridicat de toxicitate severă, care pune viața în pericol, după o doză standard de fluoropirimidină, deoarece aceste variante determina o proteină trunchiată și o expunere sistemică prelungita la fluoropirimidină. Testarea preteraputica a DPYD a tuturor pacienților are potențialul de a identifica aproximativ 1% până la 2% din populație cu alele trunchiate care pot anunța un risc crescut de toxicitate severă. Acești pacienți ar putea primi doze reduse sau regimuri non-fluoropirimidinice, deși nu este sigur că fiecare dintre acești pacienți este expus riscului.

Cu toate acestea, deoarece fluoropirimidinele sunt un pilon al terapiei în CRC și nu se știe cu certitudine care variante de DYPD sunt neapărat asociate cu acest risc, genotiparea DPYD preterapeutica universală rămâne controversată și NCCN nu o susține în acest moment.

Pembrolizumab, Nivolumab și Ipilimumab pentru boala dMMR / MSI-H în prima linie

NCCN recomandă pembrolizumab sau nivolumab, singur sau în combinație cu ipilimumab, ca opțiuni de tratament de primă linie pentru pacienții cu CCR metastatic cu MSI-H/dMMR , indiferent dacă sunt sau nu eligibili pentru terapie intensivă. Recomandarea pentru nivolumab plus ipilimumab pentru pacienții care nu sunt adecvati pentru terapia intensivă este de categoria 2B din cauza preocupărilor cu privire la toxicitatea potențială a terapiei combinate.

Regimuri nerecomandate

Consensul grupului NCCN este că regimurile perfuzabile de 5-FU par a fi mai puțin toxice decât regimurile in bolus și că orice regim in bolus de 5-FU este inadecvat atunci când este administrat fie cu irinotecan, fie cu oxaliplatină.

Prin urmare, NCCN nu mai recomandă utilizarea regimului IFL (care s-a dovedit a fi asociat cu creșterea mortalității și scăderea eficacității față de FOLFIRI și inferior fata de  FOLFOX ) în orice moment al terapiei continuum. 5- FU în asociere cu irinotecan sau oxaliplatină trebuie administrat printr-un regim perfuzional bisăptămânal, sau capecitabina poate fi utilizată cu oxaliplatină.

Din cauza îngrijorărilor cu privire la toxicitatea combinației CapeIRI, care difera între pacienții americani și europeni, NCCN nu recomandă CapeIRI sau CapeIRI/Bev pentru tratamentul de primă linie al mCRC.

Rezultatele din două studii randomizate de fază III au arătat că terapia combinată cu mai mult de un agent biologic nu este asociată cu rezultate îmbunătățite și poate provoca toxicitate crescută.

Prin urmare, nu se recomandă utilizarea terapiei care implică combinația concomitentă a unui agent anti-EGFR (cetuximab sau panitumumab) și a unui agent al factorului de creștere endotelial anti-vascular (VEGF) (bevacizumab).

Terapie anti VEGF

Bevacizumab plus FOLFOX sau FOLFIRI

Bevacizumab(avastin), un anticorp care se leagă de VEGF-A circulant, creste activitatea oricărui regim citotoxic activ la pacientii cu cancer colorectal metastatic indiferent de statusul RAS. Bevacizumab creste Supravietuirea, PFS si RR în tratamentul de  prima linie in asociere cu 5-FU/LV/Irinotecan si in asociere cu 5-FU/LV sau Capecitabina singura.

Grupul NCCN notează că biosimilarii aprobați de FDA pot înlocui bevacizumab ori de câte ori terapia cu bevacizumab este recomandată.

Rezultatele analizelor de subset care evaluează beneficiul adăugării bevacizumab fie la FOLFOX, fie la CAPEOX au indicat faptul că bevacizumab a fost asociat cu îmbunătățiri ale PFS atunci când a fost adăugat la CAPEOX, dar nu și FOLFOX.

A fost studiată combinația FOLFIRI și bevacizumab în tratamentul de primă linie al CRC avansat. FOLFOXIRI cu bevacizumab este, de asemenea, o combinație acceptată.

Mai multe meta-analize au arătat un beneficiu pentru utilizarea bevacizumab în terapia de primă linie pentru mCRC. O meta-analiză a șase studii clinice randomizate (3060 pacienți) care au evaluat eficacitatea bevacizumab în tratamentul de primă linie al mCRC a constatat că bevacizumab a dat un avantaj pe PFS și OS.

Cu toate acestea, analizele subgrupurilor au arătat că avantajul a fost limitat la regimurile pe bază de irinotecan.

Avantajul supraviețuirii nu a fost evident atunci când bevacizumab a fost combinat cu chimioterapie pe bază de oxaliplatină, dar a fost evident în regimurile pe bază de irinotecan.

Datele referitoare la lipsa eficacității bevacizumab în cadru adjuvant în cancerul de colon în stadiile II și III au determinat reconsiderarea rolului bevacizumab în cadrul adjuvant al metastazelor colorectale rezecabile.

NCCN nu recomandă utilizarea bevacizumab în stadiul IV perioperator.

O meta-analiză a arătat că adăugarea bevacizumab la chimioterapie este asociată cu o incidență mai mare a mortalității legate de tratament decât chimioterapia singură, hemoragia (23,5%), neutropenia (12,2%) și perforarea GI (7,1%) fiind cele mai  frecvente cauze ale mortalitatii.

Utilizarea bevacizumab poate interfera cu vindecarea rănilor.

Când chimioterapia plus bevacizumab sau chimioterapie singură a fost administrată după operație, cu o întârziere între intervenția chirurgicală și administrarea bevacizumab de cel puțin 6 săptămâni, incidența complicațiilor de vindecare a rănilor la fiecare grup de pacienți a fost scăzută.

Se recomandă un interval de cel puțin 6 săptămâni între ultima doză de bevacizumab și orice intervenție chirurgicală electivă.

În plus, reinițierea bevacizumab trebuie întârziată cu cel puțin 6 până la 8 săptămâni postoperator.

Studiile preclinice au sugerat că încetarea tratamentului anti-VEGF ar putea fi asociată cu recurența accelerată, tumori mai agresive, recidivă și mortalitate crescută.

Rezultatele ultimelor studii sugerează că niciun „efect de revenire” nu este asociat cu utilizarea bevacizumab.

Bevacizumab este de obicei continuat în combinație cu orice agent citotoxic sau orice combinație de agenți citotoxici până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.

În prezent nu există nici un marker predictiv validat pentru bevacizumab.

Bevacizumab are  efecte secundare legate de clasă: hipertensiune arterială, proteinurie, tromboză arterială, hemoragii la nivelul mucoaselor, perforare gastro-intestinala si intarzie vindecarea rănilor,  dar nu creste efectele secundare legate de chimioterapie.

 Terapia anti-EGFR.

Anticorpii anti EGFR cetuximab și panitumumab sunt activi în diferite combinații, fie singuri, fie în combinație cu medicamente citotoxice, la acei pacienți ale căror tumori nu au mutatie RAS(wilde type).

Analiza RAS extinsa trebuie efectuată la diagnostic pentru a determina daca terapia cu anticorpi anti EGFR poate obtine un beneficiu clinic. Exista dovezi în creștere ca o mutatie BRAF este predictiva pentru lipsa de beneficu de la terapia cu anticorpi monoclonali anti-EGFR administrata ca monoterapie în liniile ulterioare.

Cetuximab și panitumumab au fost studiate în combinație cu FOLFIRI și FOLFOX ca opțiuni de terapie inițială pentru tratamentul mCRC. Studiul randomizat, de fază II PLANET-TTD, care a comparat pacienții tratați cu panitumumab plus FOLFOX sau FOLFIRI nu a găsit diferențe semnificative în ceea ce privește eficacitatea între cele două scheme.

Metaanalize recente au ajuns la concluzia că inhibitorii EGFR oferă un beneficiu clinic clar în tratament la pacienții cu mCRC si RAS de tip sălbatic RAS. Pacienții cu mutații KRAS sau NRAS cunoscute nu trebuie tratați nici cu cetuximab, nici cu panitumumab, fie singuri, fie în combinație cu alți agenți anticanceroși, deoarece nu au practic nicio șansă de a beneficia și expune la toxicitate și cheltuieli care nu pot fi justificate.

Toxicitatea cutanata este un efect secundar al acestor doi agenți și nu este considerată parte a reacțiilor la perfuzie. Incidența și severitatea reacțiilor cutanate cu cetuximab și panitumumab par să fie similare. În plus, prezența și severitatea erupției cutanate la pacienții care primesc oricare dintre aceste medicamente s-au dovedit a prezice răspuns și supraviețuire crescute.

NCCN recomandă cu tărie sa nu se utilizeze concomitent bevacizumab fie cu cetuximab, fie cu panitumumab.

Cetuximab / Panitumumab și localizarea tumorii primare colonice: un numar tot mai mare de date a arătat că localizarea tumorii primare poate fi atât prognostică, cât și predictivă a răspunsului la inhibitorii EGFR în mCRC.

Cele mai puternice dovezi ale valorii predictive a localizarii tumorii primare și a răspunsului la inhibitorii EGFR se află în tratamentul de primă linie al pacienților cu CCR metastatic.

Studiul a arătat că pacienții cu tumori primare RAS de tip sălbatic (cec până la flexura hepatică) aveau OS mai lunga dacă erau tratați cu bevacizumab decât dacă erau tratați cu cetuximab în prima linie, în timp ce pacienții cu RAS de tip sălbatic, cu tumori de partea stângă (flexura splenică la rect) aveau OS mai lunga dacă erau tratati cu cetuximab si nu cu bevacizumab. OS a fost prelungita cu cetuximab versus bevacizumab în tumorile colonice primare din partea stângă, dar scurtata în tumorile colonice primare din partea dreaptă.

Acestea și alte date sugerează că cetuximabul și panitumumabul conferă un beneficiu redus sau deloc pacienților cu mCRC dacă tumora primară este localizata pe partea dreaptă a colonului.

Doar pacienților ale căror tumori primare au apărut pe partea stângă a colonului (flexură splenică la rect) li se va oferi cetuximab sau panitumumab în tratamentul de primă linie al bolii metastatice.

Toți pacienții cu tumori RAS/BRAF de tip sălbatic pot fi luați în considerare pentru panitumumab sau cetuximab în liniile ulterioare de terapie, dacă niciuna dintre acestea nu a fost administrată anterior.

Cu toate acestea, în contrast, adăugarea anticorpilor anti EGFR la schemele terapeutice cu oxaliplatin in bolus sau oral(FLOX in bolus; CAPEOX) nu a dus la niciun beneficiu.

Terapia cu capecitabina nu trebuie să fie utilizata in asociere cu anticorpi monoclonali anti EGFR.

 Cetuximab cu FOLFIRI: Utilizarea cetuximabului ca terapie inițială pentru boala metastatică a fost investigată în studiul CRYSTAL, în care pacienții au fost repartizați aleatoriu să primească FOLFIRI cu sau fără cetuximab.

Pacienții cu tumori RAS de tip sălbatic au obținut un beneficiu clar pe OS, în timp ce cei cu orice mutație RAS nu au obtinut beneficiu.

Panitumumab cu FOLFIRI: FOLFIRI cu panitumumab este listat ca opțiune pentru terapia de primă linie în mCRC pe baza extrapolării din datele tratamentul de linia a doua.

Cetuximab cu FOLFOX: Mai multe studii au evaluat combinația de FOLFOX și cetuximab în tratamentul de primă linie al mCRC.

NCCN recomandă cetuximab plus FOLFOX ca opțiune de terapie inițială pentru pacienții de tip sălbatic RAS/BRAF cu boală avansată sau metastatică.

Nu se recomandă utilizarea FOLFOX plus cetuximab la pacienții cu boală rezecabilă și trebuie utilizat cu precauție la cei cu boală nerezecabilă care ar putea fi transformată într-o boala rezecabila.

Panitumumab cu FOLFOX

Combinația de FOLFOX și panitumumab rămâne o opțiune ca terapie inițială pentru pacienții cu boală avansată sau metastatică. Important, adăugarea de panitumumab a avut un impact dăunător asupra SFP la pacienții cu tumori caracterizate prin KRAS/NRAS  mutant în studiul PRIME.

Cetuximab sau Panitumumab vs Bevacizumab în prima linie

Analizele economice sugerează că bevacizumab ar putea fi cost/eficienta mai bun decât inhibitori EGFR, în prima linie de tratament pentru cancerul colorectal metastatic.

In acest moment, se consideră că adăugarea cetuximab, panitumumab sau bevacizumab la chimioterapie sunt alegeri echivalente în prima linie de tratament in cancerul metastatic RAS-wild type.

Prima linie de terapie sistemică în funcție de agentul directionat utilizat:

Agenți directionati  sunt indicati în prima linie de tratament sistemic la majoritatea pacienților dacă nu există contraindicații.

1-Bevacizumab, anticorp anti VEGF trebuie utilizat(indiferent de statusul RAS) în combinație cu:

-dublete citotoxice FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI,

-tripletul citotoxic FOLFOXIRI la pacienti selectati si motivati unde citoreductia este obiectivul și posibil la pacienții cu tumori cu mutatii BRAF.

– fluoropirimidină in monoterapie la pacienții care nu pot tolera tratament agresiv

2-anticorpi EGFR(Cetuximab, Panitumumab) trebuie utilizati(numai la status RAS wilde type)  în asociere cu:

-FOLFOX/FOLFIRI

– anticorpi EGFR nu se pot combina cu regimuri pe baza de Capecitabina și 5-FU in bolus

Se ia în considerare ca pacienții trebuie să primească toate cele trei medicamente citotoxice disponibile (Fluoropirimidine, oxaliplatina și irinotecan) și toate tratamentele directionate (anti-VEGF si daca este RAS tip sălbatic, agenti anti EGFR) în cursul tratamentului lor, ori de câte ori este posibil, deși secvența optimă rămâne sa fie elucidata.

Până în prezent, nu există nici o dovadă fără echivoc pentru superioritatea unei clase de agenti biologici asupra alteia (bevacizumab versus cetuximab si panitumumab) în prima linie de tratament a pacienților cu CmCR cu RAS de tip salbatic.

Intreruperea tratamentului și conceptul terapiei de întreținere

Din punct de vedere istoric, continuarea tratarii pacientilor cu chimioterapie până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila a fost de rutina în studiile clinice. Cu toate acestea, studiile clinice folosind această abordare ca și observațiile clinice efectuate au indicat pericolele continuării terapiei citotoxice, in mod specific terapia cu oxaliplatina, deoarece toxicitate cumulativa de multe ori are loc înainte de progresia clinică. Ca urmare, întreruperea tratamentului și/sau chimioterapia intermitentă/terapia de întreținere au fost investigate într-un număr de studii clinice cu mentiunea că, aceste abordări oferă o optiune de tratament atractiva pentru pacientii cu raspuns sau boala stabila.

Astfel, după tratamentul de „inducție“, un tratament de mentinere activ este văzut ca o posibilă opțiune, mai ales la pacienții tratați cu chimioterapie pe bază de oxaliplatină, deoarece permite o intrerupere mai devreme și în avans a terapiei sistemice aleasă initial. Tratamentul optim de întreținere după inducerea cu FOLFOX și Bevacizumab este o combinație a unei fluoropirimidine orale(Capecitabina) plus Bevacizumab.

Foarte putine date exista despre terapia de mentinere care implica anticorpi anti-EGFR, care nu permite nici o concluzie.

Pentru pacienții care au primit FOLFIRI in prima linie, durata optima a terapiei de inducție este neclară și continuarea terapiei de inducție FOLFIRI este recomandată atata timp cat tumora se micsoreaza sau stabilizarea bolii este menținută și tratamentul rămâne tolerabil.

Terapie de întreținere.

Pacienții care primesc terapie pe baza de FOLFOX sau CAPEOX plus Bevacizumab ca terapie de inducție trebuie să primeasca terapia de întreținere după 6 cicluri de CAPEOX sau 8 cicluri de FOLFOX.

Tratamentul optim de întreținere este o combinație a unei fluoropirimidine(Capecitabina) plus bevacizumab. Bevacizumab în monoterapie nu este recomandat.

– Pacienții care primesc FOLFIRI pot continua, pe terapie de inducție atâta timp cât tumora continua sa se micsoreze iar tratamentul este tolerabil.

– Pentru pacienții care primesc terapie initiala cu FOLFOXIRI plus sau minus bevacizumab, se recomanda ca terapie de mentinere o fluoropirimidină(Capecitabina) plus bevacizumab.

– Pentru pacienții care primesc tratament inițial cu un singur agent fluoropirimidinic plus bevacizumab, terapia de inducție trebuie să fie menținuta.

– Terapia de inducție inițială sau a doua linie de terapie trebuie să fie reintroduse la primul semn de progresie radiologica sau progresie simptomatica.

În cazul în care o terapie de linia a doua este aleasa, re-introducerea tratamentulului inițial de inducție trebuie să fie o parte a întregii strategii de tratament atâta timp cât nicio toxicitate reziduală relevantă nu este prezenta.

Terapia după progresia bolii la prima linie de terapie

A doua linie de chimioterapie ar trebui sa fie oferita pacientilor cu stare generală bună si functie corespunzătoare a organelor. La pacientii refractari la un regim pe baza de irinotecan, a doua linie de tratament trebuie să fie o combinatie care contine oxaliplatină (FOLFOX și CAPEOX). În cazul pacientilor refractari la FOLFOX sau CAPEOX, un regim pe bază de irinotecan este propus ca a doua linie de tratament: optiunile sunt monoterapie cu irinotecan (350 mg/m2 la 3 săptămâni) si FOLFIRI. Există dovezi că FOLFIRI are un index terapeutic mai bun în linia a doua, comparativ cu irinotecan în monoterapie; de asemenea, există avantaje clare de sigurantă al FOLFIRI comparativ cu irinotecan la 3 săptămâni.

 Cetuximab și Panitumumab în terapia ulterioara

Pentru pacienții cu KRAS/NRAS de tip sălbatic care au avut progresie pe terapiile care nu au conținut un inhibitor EGFR, se recomanda:

-cetuximab sau panitumumab, plus irinotecan,

-cetuximab sau panitumumab, plus FOLFIRI, sau

–cetuximab sau panitumumab in monoterapie.

Pentru pacienții cu KRAS/NRAS de tip sălbatic care progreseaza pe terapii ce conțin un inhibitor EGFR, administrarea unui inhibitor EGFR nu este recomandat în liniile ulterioare de tratament. Nu există date care sa sustina trecerea la cetuximab sau panitumumab după eșecul unuia dintre ele.

 Bevacizumab în terapia ulterioara

Continuarea bevacizumab în urma progresiei pe bevacizumab  a fost studiata. Continuarea cu Bevacizumab dincolo de progresie a fost asociata cu o OS mai lunga și o OS postprogresie mai lunga.

În general, aceste date arată că continuarea blocării VEGF în a doua linie de terapie ofera un beneficiu pe OS foarte modest, dar semnificativ statistic.

Atunci când un agent angiogenic este utilizat in a doua linie de terapie, bevacizumab este preferat fata de Ziv-aflibercept și ramucirumab (discutat mai jos), datorita toxicitatii și/sau costului.

De asemenea, este necesar să se ia în considerare adăugarea de bevacizumab la chimioterapie, dupa progresia bolii metastatice în cazul în care nu a fost folosit în terapia inițială.

La pacienții care au prezentat progresie la primă linie de terapie, care nu a continut bevacizumab, s-a arătat că adăugarea bevacizumab la a doua linie FOLFOX a imbunatatit modest supravietuirea.

Utilizarea de bevacizumab singur nu este recomandată, deoarece s-a dovedit a avea eficacitate inferioară comparativ cu FOLFOX sau FOLFOX plus bevacizumab.

 Ziv-Aflibercept(ZALTRAP)

Ziv-aflibercept este o proteină recombinantă, care are o parte a receptoriilor VEGF 1 și 2 fuzionati la porțiunea Fc a IgG1 umane.

Ziv-aflibercept(zaltrap), o proteină de fuziune recombinantă, care blochează activitatea VEGF-A, VEGF-B si a factorului de crestere al placentei, îmbunătăteste supravietuirea, PFS și RR atunci când este asociat în linia a doua cu FOLFIRI la pacientii pretratati cu oxaliplatină în prima linie de tratament. Aflibercept are un model similar de toxicitate legat de VEGF comparabil cu bevacizumab, dar el creste evenimentele adverse legate de chimioterapie: diaree, neutropenie, astenie si stomatită.

Ziv-aflibercept a arătat o activitate numai atunci când este administrat în asociere cu FOLFIRI la pacienții care nu au primit FOLFIRI. Nu există date sa sugereaze o activitate a terapiei cu FOLFIRI plus Ziv-aflibercept la pacienții care au progresat pe FOLFIRI plus bevacizumab sau vice-versa, și nu există date sugerează o activitate a Ziv-aflibercept in monoterapie. Mai mult, adăugarea de Ziv-aflibercept la FOLFIRI în terapia de prima linie a pacientilor cu cancer colorectal metastatic nu a avut niciun beneficiu și a crescut toxicitatea.

Astfel, se recomanda Ziv-aflibercept ca opțiune de tratament in a doua linie în asociere cu FOLFIRI sau irinotecan numai după progresia bolii pe terapia care nu conținea irinotecan.

Cu toate acestea, se prefera Bevacizumab fata de Ziv-aflibercept și Ramucirumab în aceasta situatie, pe baza toxicității și/sau a costurilor.

Doza recomandată de ZALTRAP, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 1 oră, este de 4 mg/kg greutate corporală, urmat de regimul FOLFIRI.

Ramucirumab(Cyramza)

Un alt agent anti-angiogenic, ramucirumab, este un anticorp monoclonal uman care țintește domeniul extracelular al receptorului VEGF 2 pentru a bloca semnalizarea VEGF.

Ramucirumab se recomanda ca opțiune de tratament de linia a doua in combinatie cu FOLFIRI sau irinotecan dupa progresia pe terapie care nu conținea irinotecan. Ca și în cazul Ziv-aflibercept, nu există date sa sugereaze o activitate a terapiei FOLFIRI plus ramucirumab la pacientii care au progresat pe FOLFIRI plus bevacizumab sau vice-versa  și nu există date sa sugereaze o activitate a ramucirumab in monoterapie.

Atunci când un agent angiogenic este utilizat în această situatie, se preferă bevacizumab fata de Ziv-aflibercept și ramucirumab, din cauza toxicității și/sau a costurilor.

Doza recomandată de ramucirumab este de 8 mg/kg la interval de 2 săptămâni administrat intravenos prin perfuzie, anterior administrării tratamentului FOLFIRI

Regorafenib(Stivarga)

Regorafenib este un inhibitor cu molecula mica a mai multor kinase (incluzand receptorii VEGF, receptorii factorului de creștere al fibroblastelor [FGF], receptorii factorului de creștere derivat din plachete [PDGF], BRAF, KIT și RET) care sunt implicati in diverse procese inclusiv creșterea tumorii și angiogeneza.

Regorafenib a demonstrat activitate numai la pacientii care au progresat pe toate terapiile standard. Prin urmare, regorafenib se recomanda ca linie suplimentara de tratament pentru pacientii cu cancer colorectal metastatic refractar la chimioterapie.

Regorafenib(stivarga) a demonstrat o imbunătătire semnificativa a supravietuirii si a PFS la pacientii refractari la toate citotoxicele disponibile, la bevacizumab si la anticorpii anti EGFR. Acesta poate fi propus ca un tratament standard în ultima linie de tratament la pacientii adecvati si motivati cu CCR  metastatic.

Acesta poate fi administrat înainte sau după trifluridine-tipiracil; nu există date privind ordinea in care pot fi administrate aceste terapii.

Doza recomandată de regorafenib este de 160 mg (4 comprimate de 40 mg), administrată o dată pe zi, timp de 3 săptămâni, urmate de 1 săptămână fără tratament. Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament.

Trifluridină-Tipiracil

Trifluridină-tipiracil este o combinatie de medicamente cu administrare orală, constând dintr-un citotoxic analog de timidina, trifluridina și un inhibitor de timidin fosforilaza, clorhidrat de tipiracil, care împiedică degradarea trifluridinei.

La pacienți cu cancer colorectal metastatic, care au progresat la cel putin 2 regimuri anterioare, Trifluridină-Tipiracil a imbunatatit OS si PFS. Cele mai frecvente evenimente adverse asociate cu trifluridină-tipiracil au fost neutropenie (38%), leucopenia (21%) și neutropenie febrilă (4%) si un deces legat de drog.

Combinația de trifluridină-tipiracil și bevacizumab a fost, de asemenea, studiată în linia ulterioara.

C-TASK FORCE a fost un studiu deschis, de fază I / II, cu un singur braț, al trifluridinei-tipiracil plus bevacizumab pentru pacienții cu mCRC care au primit anterior o fluoropirimidină, irinotecan, oxaliplatină, un tratament anti-VEGF și un tratament anti-EGFR, dacă este eligibil. Pacienții din acest studiu nu fuseseră tratați anterior cu regorafenib.

Pe baza acestor date, grupul a adăugat trifluridină-tipiracil, cu sau fără bevacizumab, ca opțiune de tratament pentru pacienții care au progresat prin terapii standard. Poate fi administrat înainte sau după regorafenib; nu există date care să informeze cea mai bună ordine a acestor terapii, deși datele din lumea reală au arătat că pacienții prezintă o mai bună aderență la trifluridină-tipiracil în comparație cu regorafenib.

Doza recomandată de Lonsurf pentru adulți este de 35 mg/m2 /doză, administrată oral de două ori pe zi, în zilele 1-5 și în zilele 8-12 ale fiecărui ciclu de 28 de zile, atât timp cât există un beneficiu sau până la apariția unei toxicități inacceptabile. Doza nu trebuie să depășească 80 mg/doză.

 Pembrolizumab,  Nivolumab și Ipilimumab pentru boala dMMR / MSI-H în linia a II a

Procentul de tumori colorectale stadiul IV caracterizat ca MSI-H(deficienta in repararea neadecvata, dMMR) a variat de la 3,5% la 6,5% în studiile clinice. Tumorile dMMR contin mii de mutatii, care pot codifica proteine ​​mutante cu potențial de a fi recunoscute și vizate de sistemul imunitar. Cu toate acestea, liganzii mortii programate 1 si 2(PD-L1 și PD-L2) de pe celulele tumorale pot suprima răspunsul imun prin legarea la receptorul proteinei 1 al mortii celulare programate(PD-1) de pe celulele T-efectoare.

Multe tumori supraregleaza PD-L1 și astfel se sustrag sistemului imunitar.

A fost emisa ipoteza ca tumorile dMMR pot fi sensibile la inhibitorii PD-1.

Pembrolizumab este un anticorp umanizat, IgG4 monoclonal care se leagă la PD-1 cu afinitate ridicată, prevenind interacțiunea cu PD-L1 și PD-L2 și permițând astfel recunoașterea și răspunsul imun.

Un studiu recent a evaluat activitatea pembrolizumab la pacientii cu cancer colorectal metastatic progresiv cu dMMR, pacienți cu cancer colorectal MMR competent  și pacienți cu carcinoame non-colorectale cu dMMR.

Toți pacienții au avut boală metastatică progresivă. Ratele de răspuns obiectiv aferente au fost de 40% în grupul cu cancer colorectal cu dMMR, 0% în grupul de cancer colorectal cu MMR-competent  și 71% în grupul non-colorectal cu dMMR. Ratele PFS legata de imunitate la 20 de saptamani au fost de 78%, 11% si 67%. Aceste rezultate indică faptul că MSI este un marker predictiv pentru eficacitatea pembrolizumab la diferitele tipuri de tumori.

Nivolumab este un alt anticorp umanizat de blocare IgG4 PD-1, cu indicatii FDA in melanomul si cancerul pulmonar cu celule non-mici.

Nivolumab a fost studiat cu sau fără ipilimumab la pacienții cu cancer colorectal metastatic.

Pe baza acestor date, se recomandă pembrolizumab, nivolumab sau nivolumab plus ipilimumab ca opțiuni de tratament de linie ulterioară la pacienții cu CRC metastatic cu deficit de MMR. Aceste terapii sunt doar opțiuni pentru pacienții care nu au primit anterior un inhibitor al punctului de control. Studiile clinice sunt în curs de desfășurare pentru a confirma beneficiile acestor medicamente în acest cadru.

Deși inhibitorii PD-1 ai punctului de control imun sunt în general bine tolerați, reacțiile adverse grave – multe mediatE imun – apar la 21% până la 41% dintre pacienți. Cele mai frecvente efecte secundare mediate imun sunt la nivelul pielii, ficatului, rinichilor, tractului gastro-intestinal, plămânilor și sistemului endocrin. Pneumonita, care apare la aproximativ 3% până la 7% dintre pacienții tratați cu inhibitori ai punctului de control, este unul dintre cele mai grave efecte secundare ale inhibitorilor PD-1.

Encorafenib Plus Cetuximab sau Panitumumab pentru – mutația BRAF V600E pozitivă în linia ulterioara de terapie

O combinație de inhibitor BRAF, encorafenib și inhibitor MEK, binimetinib, cu cetuximab a fost investigată în studiul randomizat, de fază III, BEACON pentru CCR metastatic, cu mutație pozitivă BRAF V600E. NCCN a concluzionat că numai regimul de dublet encorafenib cu cetuximab sau panitumumab ar trebui recomandat pacienților cu mCRC cu mutatie pozitiva BRAF V600E.

Opțiuni de terapie sistemică pentru boala HER 2 amplificată

Trei regimuri diferite sunt recomandate ca opțiuni pentru tratamentul ulterior al mCRC cu amplificări HER2: monoterapie fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (T-DXd) sau trastuzumab în combinație cu pertuzumab sau lapatinib. Aceste regimuri pot fi, de asemenea, adecvate pentru pacienții cu mCRC amplificat HER2 netratat anterior, care nu sunt adecvate pentru terapia intensivă.

Trastuzumab Plus Pertuzumab

O schemă combinată a inhibitorilor HER2 trastuzumab și pertuzumab a fost studiată într-un studiu care a inclus 57 de pacienți cu mCRC cu HER2 amplificat tratat anterior care au fost tratați cu combinația de pertuzumab și trastuzumab.

Trastuzumab Plus Lapatinib

Combinația de trastuzumab plus inhibitorul dublu HER2/EGFR, lapatinib, a fost studiată într-un studiu care a inclus 27 de pacienți cu tumori HER2-pozitive tratate anterior care au fost tratați cu trastuzumab și lapatinib.

fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (T-DXd):

Anticorpul direcționat către HER2 și conjugatul inhibitorului topoizomerazei au fost studiate într-un studiu efectuat pe 78 de pacienți cu expresie HER2, RAS / BRAF de tip sălbatic nerezecabil și/sau mCRC care a progresat deja pe cel puțin două regimuri anterioare.

Terapia de linia a II a  cu agenti directionati

– Pacienții care nu au primit bevacizumab ar trebui să fie luati în considerare pentru tratamentul cu un agent  antiangiogenic(bevacizumab sau aflibercept) ca a doua linie de terapie. Utilizarea aflibercept trebuie să fie limitată la asociere cu FOLFIRI pentru pacienții care evoluează pe un regim care a conținut oxaliplatină.

– Pacienții care au primit in prima linie bevacizumab ar trebui să fie luati în considerare pentru tratamentul cu:

– Bevacizumab strategia continuare-post progresie.

– Aflibercept sau Ramucirumab (în asociere cu FOLFIRI) când sunt tratați în prima linie cu oxaliplatin.

– anticorpi anti EGFR in asociere cu FOLFIRI sau Irinotecan pentru pacienții cu tumori cu RAS de tip sălbatic (BRAF de tip sălbatic) daca nu au fost folositi anterior.

– Pacienții care progreseaza rapid pe prima line de terapie sistemica ce contine bevacizumab ar trebui sa fie luati in considerare pentru tratamentul cu aflibercept sau ramucirumab(numai în combinație cu FOLFIRI) și – în cazul pacienților cu RAS wild type si nici un pretratament cu anticorpi anti-EGFR – terapia cu anticorpi anti EGFR(cetuximab, panitumumab), de preferință în combinație cu chimioterapie.

-Trifluridină-Tipiracil la pacientii care au progresat la terapiile standard: fluoropirimidine, oxaliplatina, irinotecan, bevacizumab și cu anticorpi anti EGFR la pacientii cu RAS de tip sălbatic.

-Nivolumab sau pembrolizumab la pacientii cu tumori cu dMMR/MSI-H. Pacienţii care progreseaza pe oricare dintre aceste medicamente nu ar trebui să li se ofere celalalt medicament.

-Encorafenib Plus Cetuximab sau Panitumumab pentru – mutația BRAF V600E pozitivă în linia ulterioara de terapie

Terapie in linia a III a cu agenti directionati

La pacienții cu tumori RAS de tip sălbatic si BRAF de tip sălbatic și netratati anterior cu anticorpi anti EGFR, terapia cu cetuximab sau panitumumab trebuie luată în considerare

– Cetuximab și panitumumab sunt la fel de active ca agenti unici

– Asocierea cetuximab cu irinotecan este mai activ decât cetuximab în monoterapie, la pacienții refractari la irinotecan.

– Nu există nici o dovadă pentru a administra un anticorp anti EGFR alternativ, în cazul în care un pacient este refractar la unul din anticorpii anti EGFR(cetuximab in locul panitumumab si invers).

– Regorafenib se recomandă la pacienții tratați anterior cu fluoropirimidine, oxaliplatina, irinotecan, și bevacizumab si anticorpi anti EGFR la pacientii cu RAS de tip sălbatic.

– Regorafenib este superior față de placebo în ceea ce privește OS, deși există preocupări legate de toxicitate la pacienții fragili.

– trifluridină/tipiracil este recomandat pentru pacienții tratați anterior cu fluoropirimidine, oxaliplatina, irinotecan, bevacizumab și cu anticorpi anti EGFR la pacientii cu RAS de tip sălbatic.

– Nivolumab sau pembrolizumab la pacientii cu tumori cu dMMR/MSI-H

Pacienţii care progreseaza pe oricare dintre aceste medicamente (Nivolumab sau pembrolizumab) nu ar trebui să li se ofere celalalt medicament.

 

TERAPIA SISTEMICA PENTRU CCRM SAU AVANSAT

Pacient adecvat pentru terapie intensiva

Linia I a

-FOLFOX ± BEVACIZUMAB(indiferent de RAS) sau

-CAPEOX ± BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)  sau

-FOLFOX + CETUXIMAB sau PANITUMUMAB(numai pentru KRAS/NRAS WT si tumori colon stang) sau

-FOLFIRI ± BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)  sau

-FOLFIRI + CETUXIMAB sau PANITUMUMAB(numai pentru KRAS/NRAS WT si tumori colon stang) sau

-FOLFOXFIRI ± BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)  sau

-5FU/LEUCOVORIN(in perfuzie)±BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)   sau

-CAPECITABINA)±BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)

Progresie dupa terapie pe baza de Oxaliplatin

Linia a II a

-FOLFIRII sau irinotecan

-FOLFIRI + BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)-preferata sau ZIF-AFLIBERCEPT sau RAMUCIRUMAB sau

-IRINOTECAN+ BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)-preferata sau ZIF-AFLIBERCEPT sau RAMUCIRUMAB

Sau

-FOLFIRI + [cetuximab sau panitumumab](numai pentru KRAS/NRAS/BRAF WT  sau

-IRINOTECAN+ [cetuximab sau panitumumab](numai pentru KRAS/NRAS WT sau

-ENCORAFENIB+(cetuximab sau panitumumab) in caz de BRAF V600E pozitiv

Sau

-NIVOLUMAB sau PEMBROLIZUMAB [PREFERAT](numai in dMMR/MSI-H) sau

– Trastuzumab + [pertuzumab or lapatinib]) sau fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (HER2- amplificat si RAS si BRAF WT)

 

Progresie dupa terapie pe baza de IRINOTECAN

linia a II a

-FOLFOX sau CAPEOX

-FOLFOX + BEVACIZUMAB(indiferent de RAS) sau

-CAPEOX + BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)  sau

-FOLFOX+ CETUXIMAB sau PANITUMUMAB(numai pentru KRAS/NRAS WT)

Sau

-IRINOTECAN+ CETUXIMAB sau PANITUMUMAB(numai pentru KRAS/NRAS/BRAF WT) SAU

-ENCORAFENIB+(cetuximab sau panitumumab) in caz de BRAF V600E pozitiv

sau

-NIVOLUMAB sau PEMBROLIZUMAB[preferat](numai in dMMR/MSI-H) sau

-Trastuzumabm + [pertuzumab sau lapatinib] sau fam-trastuzumab deruxtecan-nxkio (HER2-amplificat si RAS si BRAF WT)

Progresie dupa terapie cu FOlFOX(I) si FOLFIRI(II)

Linia a III a

-IRINOTECAN+ {cetuximab sau panitumumab}(numai pentru KRAS/NRAS WT) SAU

-REGORAFENIB si care nu a fost folosita anterior sau

-TRIFLURIDINE+TIPIRACIL sau

-NIVOLUMAB sau PEMBROLIZUMAB(preferat)(numai in dMMR/MSI-H) sau

-Trastuzumabm + [pertuzumab sau lapatinib] sau fam-trastuzumab deruxtecan-nxkio (HER2-amplificat si RAS si BRAF WT)

Pacient inadecvat pentru terapie intensiva

Linia I a

– 5FU/LEUCOVORIN(in perfuzie)±BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)   sau

– CAPECITABINA)±BEVACIZUMAB(indiferent de RAS) sau

– CETUXIMAB sau PANITUMUMAB(numai pentru KRAS/NRAS WT si tumori colon stang) sau

– NIVOLUMAB sau PEMBROLIZUMAB(preferat)(numai in dMMR/MSI-H)

-Nivolumab + ipilimumab (numai la  dMMR/MSI-H )

-Trastuzumabm + [pertuzumab sau lapatinib] sau fam-trastuzumab deruxtecan-nxkio (HER2-amplificat si RAS si BRAF WT)

 

Daca apare ameliorare in statusul de performanta se continua terapia ca pentru pacientii adecvati

Daca nu apare ameliorare in statusul de performanta se recomanda best suportive care

 

REGIMURI DE CHIMIOTERAPIE PENTRU CANCERUL COLORECTAL AVANSAT SAU METASTATIC

FOLFOX

m FOLFOX6
Oxaliplatin 85 mg/m2 IVP in 2 h, ziua 1,
Leucovorin levo 200 mg/m2 IVP in 2 h ziua 1,
5 FUR 400mg/m2 IV in bolus ziua 1, apoi 1200 mg/m2 /zi x 2 zile IVP timp de 48 ore
Repeta la 2 saptamini

Leucovorin standard 400 mg/m² este echivalent cu levoleucovorin 200 mg/m2.

m FOLFOX7
Oxaliplatin 85 mg/m2 IVP in 2 h, ziua 1,
Leucovorin levo 200 mg/m2 IVP in 2 h ziua 1,
5 FUR  1200 mg/m2 /zi x 2 zile IVP timp de 46-48 ore
Repeta la 2 saptamini

Leucovorin standard 400 mg/m² este echivalent cu levoleucovorin 200 mg/m2.

Cape Ox
Oxaliplatin 130 mg/m2 ziua 1,
Capecitabina 800-1000 mg/m2 x 2/zi timp de 14 zile
Repeta la 3 saptamini

FOLFIRI

Irinotecan 180 mg/m2 IVP timp de 30-90 min, ziua 1,
Leucovorin 200 mg/m2 IVP in 30-90 min ziua 1, in acelasi timp cu irinotecanul dar in perfuzii separate
5 FUR 400mg/m2 IV in bolus ziua 1, urmat de 1200 mg/m2 /zi x 2 zile IVP
Repeta la 2 saptamini

Leucovorin standard 400 mg/m² este echivalent cu levoleucovorin 200 mg/m2.

FOLFOXIRI

Irinotecan 165 mg/m2 IVP timp de 30-90 min, ziua 1,

Oxaliplatin 85mg/m2 IV ziua 1
Leucovorin 200 mg/m2 IVP in 30-90 min ziua 1, in acelasi timp cu irinotecanul dar in perfuzii separate
5 FUR 400mg/m2 IV in bolus ziua 1, urmat de 1200 mg/m2 /zi x 2 zile IVP
Repeta la 2 saptamini

Leucovorin standard 400 mg/m² este echivalent cu levoleucovorin 200 mg/m2.

IROX

Oxaliplatin 85mg/m2 IV ziua 1 urmat de

Irinotecan 200 mg/m2 IVP timp de 30-90 min, ziua 1,

Repeta la 3 saptamani

Leucovorin/5 FUR (infuzie)-Regim Roswell Park        
Leucovorin  500mg/m2, IVP de 2 h, repetat saptaminal x 6 saptamini
5 FUR 500mg/m2 in bolus la 1 h de la inceperea tratamentului cu leucovorin, repetat saptaminal x 6 saptamini.
Pauza 2 saptamini

 Leucovorin/5 FUR (perfuzie de 48 de ore)  smplificat bisaptamanal      

Leucovorin 400mg/m2, IVP de 2 h, ziua 1
5 FUR  400mg/m2 in bolus la 1 h de la inceperea tratamentului cu leucovorin si apoi 1200mg/m2 x 2 zile(in total 2400mg/m2)
Se repeta la 2 saptamini

Leucovorin standard 400 mg/m² este echivalent cu levoleucovorin 200 mg/m2

 5FUR/leucovorin saptamanal

Leucovorin 20 mg/m2 IV in 2 ore, ziua 1

5FUR 500mg/m2 IV in bolus la 1 ora de la inceperea leucovorinului

Repeta saptamanal

Sau

5FUR 2600mg/m2 IVP de 24 de ore plus Leucovorin 500mg/m2

Repeta saptamanal

Leucovorin standard 400 mg/m² este echivalent cu levoleucovorin 200 mg/m2

 Capecitabina

Capecitabina 850-1250 mg/m2 x 2/zi timp de 14 zile
Repeta la 3 saptamini

Irinotecan

Irinotecan 125 mg/m2 IV in 30-90 minute, zilele 1 si 8 repeta la 3 saptamani

sau

Irinotecan 180 mg/m2 IV in 30-90 minute, ziua 1 repeta la 2 saptamani

sau

Irinotecan 300-350 mg/m2 IV in 30-90 minute, ziua 1 repeta la 3 saptamani

 

Irinotecan+ Bevacizumab

Irinotecan 180 mg/m2 IV in 30-90 minute, ziua 1

Bevacizumab 5 mg/kg IV(in 10 minute)

Repeta  la fiecare 2 saptamini

Irinotecan+ Bevacizumab

Irinotecan 300 mg/m2 IV in 30-90 minute, ziua 1

Bevacizumab 7,5 mg/kg IV(in 10 minute)

Repeta  la fiecare 3 saptamini

Regimuri pe baza de Bevacizumab(indiferent de mutatia RAS)

Bevacizumab 5 mg/kg IV(in 10 minute) la fiecare 2 saptamini +
5 FUR si Leucovorin sau
FOLFOX sau
FOLFIRI

FOLFOXIRI

IRINOTECAN

5FUR IV bolus sau infuzional

CAPECITABINA

CAPEOX

IROX

Bevacizumab 7,5mg/kg IV(in 10 minute) la fiecare 3 saptamini+ Cape Ox(sau Capecitabina)

Bevacizumab poate fi administrat la un ritm de 0,5 mg/kg/min(5 mg/kg in 10 min si 7mg/kg in 15 min)

Bevacizumab 7,5mg/kg IV(in 10 minute) la fiecare 3 saptamini+ IROX

Bevacizumab poate fi administrat la un ritm de 0,5 mg/kg/min(5 mg/kg in 10 min si 7mg/kg in 15 min)

 

Regimuri pe baza de Cetuximab(erbitux) numai in caz de KRAS/NRAS/BRAF WT

FOLFOX + Cetuximab (numai in caz de KRAS/NRAS/BRAF WT)

Cetuximab 400 mg/m2  IV in 2 ore prima infuzie, apoi 250 mg/m2  IV in 60 minute saptamanal

sau  Cetuximab 500 mg/m2  IV in 2 ore, ziua 1, la 2 saptamini

FOLFIRI + Cetuximab (numai in caz de KRAS/NRAS/BRAF WT)

Cetuximab 400 mg/m2  IV in 2 ore prima infuzie, apoi 250 mg/m2  IV in 60 minute saptamanal

sau  Cetuximab 500 mg/m2  IV in 2 ore, ziua 1, la 2 saptamini

FOLFOXFIRI + Cetuximab (numai in caz de KRAS/NRAS/BRAF WT)

Cetuximab 400 mg/m2  IV in 2 ore prima infuzie, apoi 250 mg/m2  IV in 60 minute saptamanal

sau  Cetuximab 500 mg/m2  IV in 2 ore, ziua 1, la 2 saptamini

Irinotecan +Cetuximab (numai in caz de KRAS/NRAS/BRAF WT)

Cetuximab 400 mg/m2  IV in 2 ore prima infuzie, apoi 250 mg/m2  IV in 60 minute saptamanal

sau  Cetuximab 500 mg/m2  IV in 2 ore, ziua 1, la 2 saptamini

Cetuximab 400 mg/m2  IV in 2 ore prima infuzie, apoi 250 mg/m2  IV in 60 minute saptamanal

sau  Cetuximab 500 mg/m2  IV in 2 ore, ziua 1, la 2 saptamini

Regimuri pe baza de Panitumumab(vectibix)

FOLFOX + Panitumumab(numai in caz de KRAS/NRAS/BRAF WT)

Panitumumab 6 mg/kg IV in 60 minute, ziua 1

Repeta la  2 saptamini

FOLFIRI  + Panitumumab(numai in caz de KRAS/NRAS/BRAF WT )

Panitumumab 6 mg/kg IV over 60 minute, ziua 1

Repeta la 2 saptamini

FOLFOXIRI  + Panitumumab(numai in caz de KRAS/NRAS/BRAF WT )

Panitumumab 6 mg/kg IV over 60 minute, ziua 1

Repeta la 2 saptamini

IRINOTECAN  + Panitumumab(numai in caz de KRAS/NRAS/BRAF WT )

Panitumumab 6 mg/kg IV over 60 minute, ziua 1

Repeta la 2 saptamini

Panitumumab (in caz de KRAS/NRAS/BRAF WT )

Panitumumab 6 mg/kg IV in 60 minute la 2 saptamini

4.Regim pe baza de Ziv-aflibercept(zaltrap)

FOLFIRI + ziv-aflibercept

Ziv-aflibercept 4 mg/kg IV in 60 minute, ziua 1

Repeta la  2 saptamini

Irinotecan +Zif Aflibercept

Irinotecan 180mg/m2 IV ziua 1

Ziv-aflibercept 4 mg/kg IV in 60 minute, ziua 1

Repeta la  2 saptamini

Ramucirumab(cyramza)

FOLFIRI + ramucirumab

Ramucirumab 8 mg/kg in 60 minute, ziua 1

Repeta la 2 saptamini

Ramucirumab +Irinotecan

Irinotecan 180mg/m2 IV ziua 1

Ramucirumab 8 mg/kg in 60 minute, ziua 1

Regorafenib

Regorafenib 160 mg PO zilnic, zilele 1-21

Repeta la 28 zile

 Trifluridine + tipiracil ± bevacizumab

Trifluridine + tipiracil 35 mg/m2 pana la doza maxima de 80 mg/doza(trifluridine)

PO de 2 X/zi, zilele 1–5 and 8–12

Repeta la 28 de zile

 Pembrolizumab (numai la dMMR/MSI-H)

Pembrolizumab 2 mg/kg IV la 3 saptamani sau

Pembrolizumab 200 mg IV la 3 saptamani sau

Pembrolizumab 400 mg IV la 6 saptamani sau

Nivolumab(numai la dMMR/MSI-H)

Nivolumab 3 mg/kg la  2 saptamani sau

Nivolumab 240 mg IV la 2 saptamani sau

Nivolumab 400 mg IV la 4 saptamani

Trastuzumab+pertuzumab(Her 2 amplificat, RAS si BRAF WT)

Trastuzumab 8 mg/kg doza de incarcare in ziua 1 a ciclului I, urmat de 6 mg/kg IV la 21 de zile

Pertuzumab 840 mg IV doza de incarcare in ziua 1 a ciclului 1 urmat de

420 mg IV la 21 de zile

Trastuzumab+Lapatinib(Her 2 amplificat, RAS si BRAF WT)

Trastuzumab 4 mg/kg doza de incarcare in ziua 1 a ciclului I, urmat de 2 mg/kg IV la 21 de zile

Lapatinib 1000 mg PO zilnic

Fam-Trastuzumab deruxtecan-nxki

Fam-Trastuzumab deruxtecan-nxki 6,4 mg/kg IV ziua 1

Repeta la 21 de zile

Encorafenib+Cetuximab(BRAF V600E mutatie pozitiva)

Encorafenib 300 mg PO zilnic

Cetuximab 400 mg/m2 doza de incarcare urmat de 250 mg/m2 saptamanal

 Encorafenib+Panitumumab(BRAF V600E mutatie pozitiva)

Encorafenib 300 mg PO zilnic

Panitumumab 6mg/kg IV la 14 zile doza de incarcare urmat de 250 mg/m2 saptamanal

Prognostic
1. Stadiul TNM al bolii este cel mai important factor prognostic.

Supravietuirea la 5 ani pentru:

stadiul. 0 este de 100%,

stadiul I -90-95%;

stadiul II-75-80%;

stadiul III (N1 -72%, N2-60%, N3-40%),

stadiul IV -5%
2. Localizarea tumorii. Tumorile localizate în colonul transvers si descendent au un prognostic mai prost ca cele din colonul ascendent si sigmoid iar cele rectale au un prognostic mai prost ca cele colonice.
3. Tumorile ce se prezinta cu obstructie si perforatie au un prognostic mai grav ca tumorile fara aceste complicatii.
4. Markeri histologici.
a) Carcinoamele bine diferentiate (G1, G2) au un prognostic mai bun ca cele slab diferentiate (G3, G4)
b) Carcinoamele mucoide au un prognostic nefavorabil
c) Invazia vasculara, limfatica si perineurala constituie factori prognostici nefavorabili.
d) Invazia ganglionilor limfatici constituie factori prognostici nefavorabili.
5. Markeri moleculari cu prognostic nefavorabil
– deletia alelica a cromozomului 18 q
– mutatia genei p 53
– aneuploidia
– supraexpresia timidilat sintetazei.

Factori prognostici asociați cu stadializarea

Prognoza pacientului este o funcție a stadiului clinic și histopatologic al cancerului de colon la diagnosticare. În plus față de semnificația bine stabilită a caracteristicilor patologice standard cum ar fi adâncimea penetrării peretelui intestinal (T), numărul de ganglioni limfatici locoregionali implicați (N) și prezența metastazelor extracolonice (M), s-au dovedit si alți factori să fie de importanță. Acestea include numărul de ganglioni limfatici recoltați și procesați, gradul histologic și evidențierea invaziei limfovasculare și perineurale.

Caracteristicile care s-au dovedit a fi asociate cu prognostic mai rău include următoarele:

-Obstrucția intestinului la diagnosticare

-Modelul de creștere ulcerativă

-Perforare

-Nivelul CEA preoperator crescut

Factorii prognostici moleculari care nu sunt încorporați în practica clinică standard:

-P53

-Pierderea heterozygozității pentru 18q

-Mutațiile în gena cancerului de colon (DCC)

-Efectul amplificării genei receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR)

-Mutațiile KRAS, care sunt prezente în aproximativ 40% din adenocarcinoamele de colon, afectează sensibilitatea la tratamentul cu agenți biologici îndreptati împotriva receptorului factorului de creștere epitelial (EGFR).

Reparara inadecvata a ADN deficient(dMMR) si instabilitatea microsatelita de înaltă frecvență (H-MSI) sunt asociate cu un rezultat clinic mai bun pentru pacienții cu cancer de colon. În plus, pacienții cu dMMR (H-MSI) nu par să beneficieze de terapia adjuvantă pe bază de fluorouracil.

Testarea pentru dMMR cu H-MSI poate deveni utilă pentru prognoza și planificarea tratamentului la pacienții cu cancer de colon(terapia cu Pembrolizumab si Nivolumab).

Rata de supraviețuire la 5 ani pentru pacienții cu cancer colorectal din Statele Unite (toate stadiile incluse) este de 65%.

Supraviețuirea este invers proporțională cu stadiul: o rată de supraviețuire la 5 ani este de 95% pentru pacienții cu boală în stadiul I, 60% pentru cei cu boală în stadiul III și 10% pentru cei cu stadiul IV (metastatic).

S-a constatat că aproximativ unul din trei pacienți care au suferit o rezecție pentru metastaze hepatice colorectale devin supraviețuitori efectivi la 5 ani. Din aceștia, aproximativ jumătate supraviețuiesc 10 ani și sunt vindecați de metastaze hepatice colorectale.

La pacienți care au suferit o rezecție curativă potențială a metastazelor hepatice s-au identificat cinci factori ca predictori independenți ai rezultatelor mai proaste:

-Dimensiune mai mare de 5 cm

-Interval fără boală mai puțin de un an

-Mai mult de o tumora

-Ganglioni limfatici pozitivi

-Valoarea antigenului carcinoembrionar (CEA) este mai mare de 200 ng/ml

S-a constatat că celulele tumorale circulante măsurate initial, după inițierea terapiei noi la pacienții cu cancer colorectal metastatic, au prezis în mod independent supraviețuirea. La pacienții cu o valoare inițială a antigenului carcinoembrionic (CEA) de 25 ng/ml sau mai mare, cei cu niveluri de baza scăzute ale celulelor tumorale circulante (<3) au avut o supraviețuire mai lungă. Atât numărul de celule tumorale  circulante, cât și nivelul CEA măsurat la 6-12 săptămâni au prezis în mod independent supraviețuirea. Cercetările sugerează un rol al răspunsului imun intra-tumoral ca predictor al rezultatelor clinice la pacienții cu cancer colorectal, în plus față de markerii patologici și moleculari tradiționali. S-a raportat că la pacienții cu metastaze hepatice colorectale, un număr mare de celule T de reglare in raport cu celulele T CD4 sau CD8 prezic rezultate slabe.

Pacienții de culoare cu cancer de colon în stadiul II si III au avut o supraviețuire generală și supravietuire fără recidivă mai mica în comparație cu pacienții albi care au suferit aceeași terapie. Rata supraviețuirii globale la 5 ani a fost de 68,2% pentru negri și 72,8% pentru albi. Supraviețuirea fără recurență la trei ani a fost de 68,4% la negri și 72,1% la albi.

Un studiu a constatat că indicele de masă corporală prediagnostică (IMC) este un predictor important al supraviețuirii în rândul pacienților cu cancer colorectal nonmetastatic. Creșterea activității fizice recreaționale la pacienții cu carcinom colorectal reduce mortalitatea.

Mai multe studii au constatat că administrarea de aspirină a redus moartea cauzată de cancer, inclusiv cancer colorectal.

S-a constatat că fumatul este, de asemenea, asociat cu creșterea mortalității după diagnosticarea cancerului colorectal, în special la pacienții cu cancer care au instabilitate microsatelită ridicată.

Supravietuirea la 5 ani a pacientilor operati în functie de stadiu:
Std.I                90%
Std.II               74%
Std.III N1        48%
Std.III N2        34%
Std.IV              9%

Urmarirea

Urmarirea  pacientilor operati se face prin istoric, examen clinic (inclusiv tuseu rectal), THO, hemoleucograma, teste hepatice, markeri tumorali (ACE), ecografie abdominala efectuate la 3 luni timp de 2 ani si la 6 luni urmatorii 3 ani. Se recomanda colonoscopie in primul an dupa tratamentul chirurgical sau in primele 6 luni dupa operatie daca nu a fost efectuata anterior operatiei. Daca este normala  se repeta la 3 ani si apoi la 5 ani. CT abdominal si toracic se recomanda la 6-12 in primii 5 ani si apoi în functie de simptomatologie. CT toracic la < 12 luni are recomandare de categoria 2b

 Stadiul I

Colonoscopie la 1 an

-daca este adenom avansat se repeta la 1 an

-daca nu este adenom avansat se repeta la 3 ani si apoi la 5 ani

Se considera adenom avansat: polip vilos, polip > 1cm, displazie high grade.

Stadiul II si III

-Istoric și examen fizic la fiecare 3-6 luni pentru 2 ani, apoi la fiecare 6 luni pentru un total de 5 ani

-CEA la fiecare 3-6 luni pentru 2 ani, apoi la fiecare 6 luni pentru un total de 5 ani

-CT torace/abdomen/pelvis cu contrast IV sau oral, la fiecare 6-12 luni(categoria 2B pentru frecvență <12 luni) pentru un total de 5 ani.

-Colonoscopia la 1 an; în cazul în care nu exista colonoscopie preoperatorie din cauza unei leziuni obstructive, se recomanda colonoscopie la 3-6 luni.

– dacă exista adenom avansat, se repetă la 1 an

– dacă nu exista adenom avansat, se repeta la 3 ani si apoi la 5 ani

– scanare PET/CT nu este recomandată

Stadiul IV

-Istoric și examen fizic la fiecare 3-6 luni pentru 2 ani, apoi la fiecare 6 luni pentru un total de 5 ani

-CEA la fiecare 3-6 luni pentru 2 ani, apoi la fiecare 6 luni pentru un total de 3-5 ani

-CT torace /abdomen/pelvis cu contrast IV sau Oral, la fiecare 3-6 luni(categoria 2B pentru frecvență < 6 luni) pentru un total de 2 ani, apoi la 6-12 luni pentru un total de 5 ani.

-Colonoscopia la 1 an; în cazul în care nu exista colonoscopie preoperatorie din cauza unei leziuni obstructive, se recomanda colonoscopie la 3-6 luni.

– dacă exista adenom avansat, se repetă la 1 an

– dacă nu exista adenom avansat, se repeta la 3 ani si apoi la 5 ani

– PET/CT poate fi luat în considerare pentru evaluarea răspunsului și a recidivei hepatice după terapii hepatice ghidate imagistic(adică, ablație, radioembolizare)

Managementul unei cresteri a nivelului  CEA 
Gestionarea pacientiilor cu un nivel ridicat al CEA după rezectie ar include colonoscopie, CT torace, abdomen si pelvis, examen fizic si considerarea scanarii PET/CT. În cazul în care rezultatele studiului imagistic sunt normale în cazul unui cresteri a CEA, se repetă CT la fiecare 3 luni, până ce boala fie este identificata fie nivelul CEA se stabilizează sau scade.
Într-un studiu recent retrospectiv la Memorial Sloan Kettering Cancer Center, aproximativ jumătate din cresterile nivelurilor CEA după rezectia R0 a cancerului colorectal locoregional au fost fals pozitive, majoritatea fiind citiri unice mari sau citiri repetate în intervalul de 5 până la 15 ng/ml.  In acest studiu, rezultatele fals-pozitive mai mari de 15 ng/ml au fost rare si toate rezultatele mai mari de 35 ng/ml au reprezentat rezultate pozitive adevărate.
Cu privire la utilitatea scanarii PET/CT în acest scenariu al unui CEA crescut, cu un CT de bună calitate negativ, parerile sunt impartite (de exemplu, unii au favorizat utilizarea de PET/CT în acest scenariu în timp ce altii au remarcat faptul că probabilitatea PET/CT de identificare a bolii chirurgical curabile in situatia unui CT negativ de bună calitate este extrem de mica). Nu se recomandă o asa-numita laparotomie oarba sau laparotomie sau laparoscopie dirijata in functie de nivelul CEA pentru pacientii la care workup-ul pentru un CEA crescut este negativ si nu se recomandă nici utilizarea scintigrafiei radioactive anti-CEA.
Supraviețuirea

Managementul sechelelor tardive ale bolii sau tratamentului:

Pentru diaree cronică sau incontinență

-se ia în considerare agenți anti-diareici, manipularea dietei, reabilitarea planseului pelvin și lenjerie intima de protectie.

-Pentru neuropatie indusă de oxaliplatin

-se ia în considerare duloxetine numai pentru neuropatie dureroasă, nu este eficienta pentru amorțeală, furnicături sau sensibilitate la rece.

-Pentru oboseală

-incurajarea activitatii fizice, măsuri de conservare a energiei.

Modul de viață sănătos pentru supravietuitorii de cancer colorectal

Dovezile indică că anumite caracteristici ale stilului de viata, cum ar fi renunțarea la fumat, menținerea unui IMC sănătos, efectuarea în mod regulat de exerciții fizice și anumite alegeri dietetice sunt asociate cu imbunatatirea rezultatelor si a calitatii vietii dupa un tratament pentru cancerul de colon.

Prin urmare, supravietuitorii de cancer colorectal ar trebui să fie încurajati:

-să mentina o greutate corporala sanatoasa pe tot parcursul vieții;

-să adopte un stil de viață activ fizic (cel puțin 30 de minute de activitate fizica de intensitate moderata in cele mai multe zile ale săptămânii);

-sa consume o dieta sanatoasa, cu accent pe surse vegetale;

-limitarea consumului de alcool și

-renunțarea la fumat.

O dieta constând din mai multe fructe, legume, carne de pasăre, pește și mai puțin carne roșie, mai multe cereale integrale, mai putine cereale rafinate boabe și dulciuri concentrate, s-a asociat cu un rezultat îmbunătățit în ceea ce priveste recurența cancerului sau decesul.

Există, de asemenea, unele dovezi că postdiagnostic, aportul mai mare de lapte total și calciu poate fi asociat cu un risc mai mic de deces la pacienții cu cancer colorectal stadiul I, II sau III.

O analiza recenta a găsit ca incarcatura glicemica mai mare in dieta a fost, de asemenea, asociata cu un risc  crescut de recidiva si mortalitate la pacientii cu stadiul III de boala.

O altă analiză a găsit o asociație între consumul ridicat de băuturi îndulcite cu zahăr și un risc crescut de recurență și deces la pacienții cu cancer de colon stadiul III.

Legătura dintre carnea roșie și prelucrata și mortalitate la supraviețuitorii de cancer colorectal non-metastatic a fost susținută în continuare de date recente, care arata ca supraviețuitorii cu aport constant ridicat au avut un risc mai mare de mortalitate prin cancer decat cei cu aport scăzut.

Chemopreventia secundara pentru cancer colorectal

Date multiple arată că terapia cu doze mici de aspirina, dupa un diagnostic de cancer colorectal, scade riscul de recurență și de deces.

Se considera că supraviețuitorii de cancer colorectal pot lua în considerare doze mici de (aspirina 325 mg/zi) pentru a reduce riscul de recurență și moarte. Foarte important, aspirina poate creste riscul de hemoragie gastro-intestinală și accident vascular cerebral hemoragic, iar aceste riscuri ar trebui să fie discutate cu supravietuitorii de cancer colorectal.

 

 

 

Ultima actualizare: 20 02 2021/ Autor Dr Plesan Constantin