Tratamentul extravazarii chimioterapicelor

Extravazarea este procesul prin care orice lichid (lichid sau droguri) se scurge accidental in tesutul din jur. În ceea ce priveste terapia cancerului, extravazarea se referă la infiltrarea accidentală a chimioterapiei in tesuturile subcutanate sau subdermice ce înconjoară locul de administrare intravenoasă sau intraarterială. Medicamentele extravazate sunt clasificate în functie de potentialul lor de a provoca daune ca “vezicant”, “iritant” si “nonvesicant”. Unele medicamente vezicante sunt clasificate în două grupe: caompusi ce se leaga de ADN obligatoriu si care nu se leaga de ADN obligatoriu. Allwood si colab. a împărtit drogurile în vesicante, exfoliante, iritante, inflamante si neutre.

Datele de incidentă asupra extravazarii sau infiltrarii sunt insuficiente din cauza absentei unui registru centralizat pentru evenimentele de extravazare a chimioterpiei. Ratele de incidenta variaza foarte mult. Estimările între 0.01% si 7% sunt notate în diferite publicatii. Unele date sugerează că incidenta este în scădere, probabil din cauza îmbunătătirii procedurii de perfuzie, recunoasterea timpurie a scurgerilor de droguri si  formarea tehnicilor de management. Un studiu retrospectiv dintr-o singura institutie a confirmat faptul că incidenta globală a fost de 10 ori mai putin frecventă în 2002 decat cu 15 ani mai devreme (0,01% fată de 0,1%; p = 0,001). Datele privind extravazarea de la  dispozitive de acces venos central (CVAD) sunt limitate.

 Identificarea adecvată a factorilor potentiali de extravazare este importanta pentru minimalizarea riscului la unii pacienti. În cazul în care exista un risc crescut de extravazare, măsuri preventive ar trebui încurajate sau, în unele cazuri, introducerea unui CVAD ar trebui să fie luate în considerare. Acesti factori pot fi clasificati în factori de risc legati de pacient si legati de procedură.

            1.Agenti alkilanti : Mechloretamine, Bendamustine

            2.Anthracycline: Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin

3.Alte antibiotice: Dactinomycin, Mitomycin C, Mitoxantrone

1. Vinka alkaloizi: Vincristine,  Vinblastine, Vindesine, Vinorelbine

2. Taxani: Docetaxel, Paclitaxel

C.  Altele : Trabectedin

A. Agenti alkilanti: Carmustine, Ifosfamide, Streptozocin, Dacarbazine, Melphalan     B.   Anthracicline (altele): doxorubicin lipozomala, Daunorubicin, Mitoxantrone

C.   Inhibitori de Topoisomeraza II: Etoposide, Teniposide

D.Antimetaboliti: Fluorouracil, sare de platina, Carboplatin, Cisplatin, Oxaliplatin

E. Inhibitorii de Topoizomeraza I: Irinotecan, Topotecan

F. Altele: Ixabepilone

Aresenic trioxid, Asparaginase, Bleomycin, Bortezomib, Cladribine, Cytarabine, Etoposide phosphate, Gemcitabine, Fludarabine, Interferoni, Interleukin-2, Methotrexate, Anticorpi monoclonali, Pemetrexed, Raltitrexed, Temsirolimus, Thiothepa, Cyclophosphamide

– venele mici si fragile

– vene sclerozate ca o consecintă a multiplelor cure anterioare de chimioterapie sau de abuz de droguri

– venele proeminente, dar mobile (de exemplu, persoane în vârstă)

– boli cunoscute sau situatii asociate cu o circulatie modificata sau afectata ca sindromul Raynaud , diabet avansat, boală vasculară periferică severă, limfedemul sau sindromul de cava superioara

– Predispozitia la sângerare, permeabilitatea vasculara crescuta sau cei cu anomalii de coagulare.

– Obezitatea în care accesul venos periferic este mai dificil

– deficite senzoriale care afectează capacitatea pacientului de a detecta o modificare în senzatie la locul de administrare a chimioterapiei.

– dificultati de comunicare sau copii care ascund raportarea incipienta a semnelor si simptomelor care permit identificarea extravazarii

– perfuzie prelungita

            B. Factori de risc legati de canulare sau proceduri de infuzie

– personalul neinstruit sau fără experientă

– mai multe încercări de canulare

– sesdiul de canulare nefavorabil

– injectii in bolus

– presiune de curgere ridicata

– alegerea echipamentului(alegerea cateterului periferic, dimensiune, ace de otel)

– pansamente necorespunzătoare sau fixare proasta a canulei

– CVAD implantat prost(prea profunda pentru canulă, dificil de securizat canulă )

Cele mai multe extravazari pot fi prevenite prin implementarea sistematică a tehnicilor de administrare atent, standardizate, bazate pe dovezi. În scopul de a reduce la minimum riscul de extravazare, personalul implicat în perfuzie si gestionarea medicamentelor citotoxice trebuie să fie instruit pentru a pune în aplicare mai multe protocoale de prevenire. In cazul unei extravazari, este important să ne amintim că gradul de afectare depinde de tipul de medicament, concentratia medicamentului, localizarea extravazari si durata de timp in care un medicament actioneaza.

-“Sediul de insertie“: identificarea celor mai adecvate sedii de canulare ar trebui să fie efectuate înainte de insertie. Dacă accesul venos se dovedeste dificil, plasarea unui dispozitiv de acces venos central ar trebui să fie luat în considerare. Următoarele sunt printre conditiile sediului de canulare:

a) venele mari de la antebrat sunt recomandate pentru administrare periferica.

b) Cannularea trebuie evitată peste articulatii.

c) nu ar trebui să fie utilizata încheietura mâinii, partea interna si extremitatile inferioare.

d) nu sunt recomandate venele din fosa antecubitala sau de pe fata dorsală a mâinii, în special pentru medicamente vezicantei.

e) Evitati canularea unde este prezent limfedem.

f) Cannularea pe partea laterală a unui mastectomiei este încă o chestiune de

discutii.

– “canula”. Măsuri preventive legate de tipul de canulei includ:

a) dispozitive de perfuzie din otel nu trebuie să fie utilizate pentru perfuzia de medicamente vezicante deoarece acul poate fi usor deplasat sau poate punctiona peretele venos.

b) ar trebui utilizate canule flexibile.

c) Pentru infuzie de droguri vezicante pe durată mai lungă (de exemplu, 12-24 de ore) se recomanda accesul venos central.

a) După canulare, verificati fluxul de sange. Apoi, spalati cu 10 ml solutie salină normală si verificati pentru semne de extravazare.

b) Spălarea cu 10-20 ml de solutie salină între diferite droguri este recomandata.

c) Un retur de sânge trebuie să fie întotdeauna obtinut înainte de de administrarea drogurilor si verificat în mod regulat pe tot parcursul perfuziei in bolus.

d) Continuarea monitorizarea sediului de insertie canulara si verificati regulat pentru aparitia simptomelor, cum ar fi umflarea, durerea sau rata de perfuzie lenta.. Acest lucru este recomandat în timpul infuziei oricarui medicament.

e) Dozele de medicamente vezicante in bolus pot fi administrate concomitent

cu o infuzie rapidă de fluid compatibil.

Pacientii trebuie să fie informati să raporteze orice modificări în senzatie, semne sau simptome în timpul administrarii IV a oricărui medicament chimioterapic si pentru a alerta cadrul medical pentru semnele timpurii ale extravazare. O informare deosebită trebuie acordată atunci când se administrează un medicament vezicant. Extravazarea trebuie suspectată dacă oricare din semnele sau simptomele specifice sunt prezente. Initial, printre cele mai frecvente simptome sunt senzatia de furnicături, arsură, disconfort /durere sau umflarea si roseata la locul de injectare. Simptomele ulterioare pot include băsici, necroza si ulceratii. Semnele care cresc frecvent suspiciunea unei eventuale extravazari sunt lipsa returului sânguin, rezistenta pe pistonul seringii în timpul  administrarii unui medicament in bolus sau o întrerupere a fluxului liber al unei perfuzii. Dacă se suspectează o extravazare, canula nu trebuie să fie eliminata imediat si masuri generale si specifice trebuie să fie incepute.

Diagnosticul diferential O evaluare a diagnosticului diferential trebuie efectuată în cazul în care se suspectează o extravazare. Unele medicamente chimioterapice, chiar dacă sunt administrate corect, pot provoca o reactie locală, care seamănă cu un extravazare. Acest lucru nu ar trebui să fie confundat cu un extravazare adevărata. Semnele si simptomele reactiilor locale nonextravazare includ eritem în jurul sediului si de-a lungul venei accesate(“flare”), urticarie si prurit local. Medicamentele care pot determina aceste reactii sunt prezentate mai jos. Un alt diagnostic diferential potential este flebita chimica. Aceasta inflamatie a venelor, urmată frecvent de o tromboza sau scleroza a venelor, poate provoca o senzatie de arsură la locul sediului canulei si crampe de-a lungul venei, proximal de sediul canulei. Aceasta flebita chimică poate fi cauzata de mai multe medicamente.

-Aspariginase, Cisplatin, Daunorubicin, Doxorubicin,

-Epirubicin, Fludarabine, Mechlorethamin, Melphalan

-Amsacrin, Carmustin, Cisplatin, Dacarbazine, Epirubicin

-5-Fluorouracil (as continual infusion in combination with cisplatin)

-Gemcitabine, Mechlorethamine, Vinorelbine

Niciun studiu randomizat privind tratamentul extravazarii nu a fost efectuat până în prezent din motive etice, precum si anumite dificultăti în includerea unui număr adecvat de pacienti într-un astfel de proces. Cu toate acestea, multe extravazari pot provoca leziuni foarte mici, dacă nu sunt tratate si doar un studiu comparativ cu un grup de control care a primit ingrijiri locale standard, ar permite clinicienilor de a defini în mod clar eficacitatea unui antidot. Multe dintre politicile de gestionare raportate pentru extravazari se bazează pe date confirmate non-biopsiate si în multe cazuri, tratamentul simultan cu antibiotice a fost initiat. Ar trebui, de asemenea, considerat că multe dintre recomandările datează de la înregistrarea initiala a unui drog, care poate fi cu mai multe decenii în urmă, când cerintele pentru omologare au fost mai putin stricte.

Indiferent de medicamentul chimioterapeutic, initierea precoce a tratamentului este considerată obligatorie. În acest context, educatia pacientului este esentială pentru o identificare rapidă a initierii extravazarii. Initierea măsurilor nespecifice generale, este recomandata cât mai curând cand o extravazare este diagnosticata. În acest scop, este recomandat ca fiecare departament care administrează chimioterapie sa aibe instruite persoane care stiu ce sa faca in caz de extravazare. Trebuie sa fie intotdeuna disponibile un kit care contine instructiuni, materiale si medicamente pentru tratarea oricaror incidente. Se recomandă o evaluare multidisciplinară de catre asistente medicale, medicii oncologi medicali si chirurgi.

Măsuri specifice(antidoturi) Diverse sugestii au fost publicate cu posibile metode farmacologice topice sau injectabile pentru anumite medicamente chimioterapice vezicante. Trebuie să fim constienti de faptul că multe sunt considerate ineficiente sau deterioreaza si mai mult zona de extravazare. Ar trebui remarcat faptul că multe dintre aceste substante nu sunt disponibile sau în cel mai bun caz au acces limitat pentru a fi utilizate în multe tări europene.

Un studiu clinic cu un singur brat pe 53 de pacienti cu extravazare datorita diferitelor medicamente (21 cu leziuni vechi si 32 cu extravazari recente) a arătat că mai multe injectii subcutanate de hidrocortizon urmat de betametazonă topic a împiedicat necroza tesuturilor sau crustificarea ce necesită tratament chirurgical . De fapt, nici unul dintre pacienti nu a necesitatat debridarea chirurgicală si toate leziunile au fost rezolvate. Timpul de vindecare depinde de gradul de extravazare si tipul de drog. Cu toate acestea, într-o serie retrospectivă a 175 cazuri de extravazare, până la 46% dintre pacientii tratati cu corticoizi intralezional au necesitat debridarea chirurgicală, fată de numai 13% dintre cei fara corticoizi, sugerând un efect nociv al acestor agenti. În acest context, corticoizii subcutanat nu sunt recomandati.

Mechloretamine este un vezicant care se leaga de ADN, care produce ulceratie severă si prelungită a pielii după extravazare. In mai multe experimente pe animale, tiosulfatul de sodiu nu a fost capabil să prevină toxicitatea cutanata a mechloretaminei atunci cand este administrata iv imediat înainte sau după extravazare. Cu toate acestea, atunci cand este administrata imediat dupa extravazare prin injectare intradermică, a avut un efect protector. Prin urmare, la om recomandarea în caz de extravazare a mechloretaminei este  administrarea subcutanată imediată a 2 ml de solutie molară de tiosulfat de sodiu 1/6  care poate fi obtinuta prin amestecarea a 4 ml de  tiosulfat de sodiu 10% si 6 ml de apă sterilă pentru injectie; 2 ml de solutie este injectată pentru fiecare miligram de mecloretamină susceptibila de a fi extravazat.

3.DMSO Dimetil sulfoxid (DMSO) este un solvent comun, care penetrează tesutul când este aplicat local. Acest compus are proprietăti de neutralizare a radicalilor liberi si are capacitatea de a accelera eliminarea medicamentelor extravazate din tesuturi.

Topice cu DMSO au fost aplicate imediat după extravazare, care acoperă de două ori zona afectată. Acest tratament a fost repetat de două ori pe zi timp de 14 zile. Nu s-a dezvoltat nicio ulceratie si nici o interventie chirurgicala nu a fost necesara.

DMSO 99% a fost aplicat local, patru picături pe 10 cm2 din suprafata pielii, de două ori pe suprafata care a fost afectată si lăsat să se usuce la aer, fără pansament. Aplicatia a fost repetată la fiecare 8 h timp de 1 săptămână. Administrarea DMSO a fost efectuată în primele 10 minute după extravazarea.

Topice cu DMSO este o optiune de tratament in extravazarile care au aparut în timpul infuziilor cu antracicline, mitomicina C sau saruri de Platina. Trebuie remarcat faptul că DMSO 99% poate provoca eritem local care ar putea afecta evaluarea corectă a leziuni tisulare. Unele tări au disponibil doar DMSO la o concentratie de 50%.

Dexrazoxan a fost folosit cu succes pentru a reduce toxicitatea cardiacă la pacientii tratati cu chimioterapie pe bază de antracicline pentru cancer (predominant femei cu cancer de san avansat). Drogul este gandit pentru a reduce efectele cardiotoxice ale antraciclinelor prin legarea de fierul liber si legat, reducând astfel formarea de complexe de antracicline- fier si generarea ulterioară de specii reactive de oxigen care sunt toxice pentru tesutul cardiac inconjurator. Efectul protector al dexrazoxan a fost dependent de doza si ar putea fi administrat până la 3 h dupa extravazare, fără pierderea protectiei. Dexrazoxan a fost administrat i.v., timp de 3 zile (1000mg/m2/zi, 1000mg/m2/zi si 500 mg/m2/zi) la cel mult 6 ore de la evenimentul extravazarii. Dexrazoxan a fost bine tolerat. Toxicitatea hematologica, hypertransaminasemia, greată si dureri locale la locul perfuziei au fost cele mai frecvente efecte toxice atribuite dexrazoxanului. Trebuie avut în vedere faptul că la pacientii cu valori ale clearance-ul creatininei < 40 ml/min dexrazoxan trebuie redus la 50%. DMSO nu trebuie să se aplice si răcirea locală (de exemplu, pachete de gheata) ar trebui să fie eliminate cu 15 minute înainte si în timpul administrării. Dexrazoxan se administreaza IV, într-o venă mare, într-o zonă departe de zona extravazarii (de exemplu, bratul opus) după extravazarea antraciclinei.

Hhialuronidază este o enzima care degreadeaza acidul hialuronic, îmbunătătind absorbtia medicamentelului extravazat. Infiltrarea cu hialuronidază a scăzut rata ulcerului cu 50-60% si a scăzut dimensiunea ulcerului cu până la 50%. Hialuronidaza ar putea fi eficace in prevenirea necrozei pielii prin extravazarea alcaloizilor de  vinca . O doză de 1-6 ml de solutie de hialuronidaza de 150 U / ml este injectată prin linia IV existenta. Doza uzuală este de 1 ml de solutie hyaloronidaza pentru 1 ml de medicament extravazat.

 Tratamentul necrozei tesutului nevindecat sau durerii cu durată mai mare de 10 zile este debridarea chirurgicala. Se consideră că numai o treime din extravazari progreseaza la ulceratie. Astfel, procedurile chirurgicale sunt recomandate la acele extravazari severe sau la pacientii la care terapia conservatoare nu a fost initiata adecvat O astfel de procedură ar trebui să constea din excizia larga, tri-dimensională a intregului tesut implicat, acoperire temporară cu un pansament biologic si recoltarea simultană si stocarea grefei de piele. Odată ce rana este curata, se face aplicarea întârziată a grefei se face (de obicei la 2-3 zile).

 Fiecare incident de extravazare trebuie să fie documentat si raportat corect. Procedura de documentare poate fi diferita intre centrele de tratament. Cu toate acestea, anumite elemente sunt obligatorii pentru siguranta pacientilor si în scopuri juridice:

 – Numele si numarul pacientului

 – Data si ora extravazarii

– Numele drogurilor extravazate precum si diluantul folosit (dacă este cazul)

– Semne si simptome (de asemenea, raportate de pacient)

– Descrierea accesului IV

– Zona de extravazare (de asemenea, cantitatea aproximativă de medicament)

– Măsuri de management cu ora si data

Documentatie foto poate fi de ajutor pentru urmarirea procedurilor si luarea deciziilor. Pacientul trebuie să fie informat cu privire la scopul problemei. În cazul în care un medicament vezicant a extravazat, informatii despre timpul implicat în rezolvarre, precum si implicatiile juridice trebuie să fie abordate.

1. Opreste si intrerupe infuzia. Lasa acul pe loc

2. Identifica agentul extravazat

3. Lasa canula pe loc, incearca sa aspiri gentil, cat mai multa solutie extravazata. Inregistreaza volumul inlaturat, la pacientii inregistrati. Evita presiunea manuala pe zona extravazata. Inlatura canula.

4. Marcheaza cu un creion marker zona extravzata

5. Anunta medicul. Incepe masuri specifice cat mai rappid

I.   Agent non vezicant: comprese reci uscate local

            1. Localizeaza si neutralizeaza agentilor: antracicline, mitomicina, dactinomicina, agenti alkilanti

                        5. a). Localizeaza:

                                    – aplica comprese reci si uscate timp de 20 de min. de 4 X / zi, zilnic,  1-2 zile

                                    – evita comprese cu alcool

                        5. b). Neutralizeaza: utilizeaza antidoti specifici

                                                Antracicline:-topice cu DMSO

                                                                     -Dexrazosane

                                                 Mitomicina: -topice cu DMSO

           2. Disperseaza si dilueaza agentii: alcaloizi de vinca, taxani, saruri de platina

                         5. a). Disperseaza:

                                       – aplica comprese calde uscate, timp de 20 de minute, de 4 ori/zi, zilnic 1-2 zile

                         5.b). Dilueaza: administreaza agenti care cresc resorbtia

                                       -pentru alcaloizi de vinca si taxani se recomanda Hialuronidaza

6. Ridica membrul. Administreaza analgezic daca este necesar

Extravazarea dupa dispozitive de acces venos central(CVAD) Extravazarea centrală a chimioterapice administrate printr-un CVAD este o complicatie rara. Într-o serie recentă de 815 pacienti, această complicatie a apărut la numai 0.24%. În această situatie, solutia se poate acumula în mediastin, pleura sau într-o zonă subcutanată a pieptului sau gâtului. Cel mai frecvent simptom de extravazare centrală este durerea toracică acută. Diagnosticul trebuie să se bazeze pe prezentarea clinica si confirmat cu tehnici de imagistica, de obicei, o scanare CT toracic. Managementul acestei extravazari rare ar trebui să includă oprirea perfuziei si aspiratia prin cateter venos central a unei cantitati de solutie cat de mult este posibil. Dacă agentul extravazat este o antraciclina, dexrazoxan ar putea fi considerat ca un antidot. Desi în majoritatea cazurilor raportate a fost preferata terapia conservatoare, proceduri chirurgicale, pot fi considerate cu obiectivul de drenare a solutiei rămasă. Antibioticele, i.v. corticoizi, analgezie si alte tratamente care conduc la controlul simptomelor datorate mediastinitei sau pleuritei secundare extravazarii pot fi considerate.

În scopul de a initia cel mai adecvat follow-up, medicii trebuie să fie constienti de faptul că semnele sau simptomele precoce ale extravazari agentilor vezicanti pot fi subtile si nu întotdeauna evidente. Cu toate acestea, în zilele următoare, inflamatia initiala creste cu roseată, edem si durere. În cele din urmă, în functie de medicamentul vezicant, după mai multe zile sau săptămâni, pot apărea vezicule si inflamatia evolueza spre  necroză. În acest context, se recomandă ca pacientul să fie revazut în mod regulat, eventual zi de zi sau la fiecare 2 zile în prima săptămână si apoi săptămânal până la disparitia completă a simptomelor. Dacă este necesar, trimiterea la un chirurg-plastician este recomandabila. Pacientii trebuie să fie informati cu privire la politica de urmarire inainte de a părăsi spitalul.