GDPR Cookie Consent by Free Privacy Policy Generator

Limfomul cu celule T periferice

Limfomul cu celule T periferice[(PTCL)-10 % din toate limfoamele]

Limfoamele cu celule T periferice (PTCL) sunt un grup heterogen de tulburări limfoproliferative care rezultă din celulele T mature cu origine posttimica. PTCL reprezintă un grup relativ mai puțin frecvent de hemopatii maligne in cadrul limfoamelor non-Hodgkin (NHL),  justificand aproximativ 10% din toate cazurile de LMNH. PTCL-NOS (26%) este cel mai frecvent subtip urmat de limfomul angioimunobalastic cu celule T(AITL; 18,5%), limfomul anaplazic cu celule mari-ALK pozitiv(ALCL ALK + 7%),  ALCL ALK-negativ (6%) și limfomul cu celule T asociat cu enteropatie(EATL <5%).

Limfoamele cu celule T periferice (PTCL) sunt compuse dintr-o mixtură de limfocite mici şi limfocite mari atipice.
Imunofenotip: antigenele asociate celulelor T pot fi sau nu exprimate (CD 3+, CD 2+, CD 5,+ CD 7+) si absenta antigenelor liniei B.  Cel mai frecvent exprimă CD 4 şi mai rar CD 8. Nu există anomalii citogenetice specifice. Apare la vârstă înaintată (70 ani) şi 65%  au la prezentare stadiul IV de  boală. Poate apare eozinofilie sanguină, prurit, sindrom hemofagocitar. Clinic prezintă adenopatii, hepatosplenomegalie, afectare tegumentară. Evoluţia clinică este agresivă.

Subtipurile incluse:

-Limfom cu celule T periferice(PTCL- Peripheral T-cell lymphoma)

-Limfom angioimunoblastic cu celule T(AITL- Angioimmunoblastic T-cell lymphoma)

-Limfom cu celule mari anaplazic, ALK pozitiv(ALCL- Anaplastic large cell lymphoma)

-Limfom cu celule mari anaplazic, ALK negative

-Limfom cu celule T asociat cu enteropatie(EATL-Enteropathy-associated T-cell lymphoma)

PTCL-NOS  implică de cele mai multe ori sedii  ganglionare, desi multi pacienti se prezinta cu implicare extraganglionara, incluzand ficatul, maduva  osoasă, tractul gastro-intestinal și pielea. PTCL-NOS este asociat cu o supravietuire generala(SG) si supravietuire fara evenimente(EFS) mai proaste comparativ cu limfoamele cu celule B.

AITL se prezintă de obicei cu limfadenopatie generalizata, de multe ori cu hipergamaglobulinemie asociată,

hepatomegalie sau splenomegalie, eozinofilie, erupții cutanate și febră. Apare mai ales la pacienții vârstnici. Prognosticul este similar cu cel al PTCL-NOS. Supravietuirea generala(OS) la 5 si 7 ani au fost in jurul valorii de 29% și respectiv 23%.

ALCl

ALCL este un subtip de PTCL  care exprimă CD30, care justifica  mai puțin  de 5% din toate cazurile de LMNH. Sunt acum recunoscute în mod distinct trei subtipuri de ALCL:  ALCL sistemic care exprima ALK-1, ALCL sistemic cu ALK-1 negativ și ALCL cutanat primar.

ALCL ALK-pozitiv este cele mai frecvent la copii și adulți tineri și se caracterizează prin supraexpresia ALK-1( limfom anaplazic protein kinaza), care rezultă dintr-o translocație cromozomială [t (2; 5)] în 40-60% din pacienti. Majoritatea pacienților cu ALCL se prezinta cu stadiul III sau IV de boala. Sunt frecvent asociate cu simptome sistemice și invazie ganglionara suplimentara .  În general ALCL ALK-pozitiv este asociat cu rezultate clinice mai bune decât ALCL- ALK-negativ, PTCL-NOS sau AITL, desi prognosticul favorabil al ALCL ALK-1 pozitiv este diminuat de vârsta înaintată și scorul mai mare al IPI. Supravietuirea fara recidiva(FFS) si Supraviețuirea generala la 5 ani pentru pacienții cu PTCL-NOS au fost 20% și respectiv  32%.  FFS( failure-free survival)  și OS la 5 ani pentru pacienții cu AITL au fost 18% și respectiv 32%..  ALCL-ALK-negativ a fost asociat cu rate de supravietuire superioare in comparatie cu PTCL-NOS.

EATL este un limfom rar cu celule T al intestinului subțire, reprezentând < 1% din totalul LMNH și este asociat cu un prognostic foarte prost. Varsta medie la diagnostic este de 60 de ani. Imunofenotipul  tipic al EATL este CD3 +, CD5-, CD7 +, CD8 – / +, CD4 + și CD103+. Chimioterapia pe bază de antracicline sau CHOP sunt cel mai frecvent utilizate pentru pacientii cu EATL.  Cu toate acestea, rezultatele rămân slabe cu aceste abordări terapeutice convenționale. FFS (failure-free survival)  și OS la 5 ani  la pacienții cu EATL tratati in linia I-a cu regimuri bazate pe antracicline au fost de 4% și respectiv 20%.

Varianta cutanată primară a ALCL este de remarcat prin absența proteinei ALK1 ​​si pentru un curs de boala indolenta caracterizata prin frecvente recidive, în general, limitate la nivelul pielii. ALCL cutanat primar este asociat cu supravietuire mare pe termen lung in ciuda recurențelor cutanate. Ca rezultat, polichimioterapia este rareori indicata pentru acești pacienți. FFS( failure-free survival)  si OS  la 5 ani  in randul pacientilor cu ALCL cutanat primar au fost 55% și respectiv 90%.

Tratament

Limfom cu celule mari anaplazic, ALK pozitiv(ALCL- Anaplastic large cell lymphoma)

Pentru Stadiile I si II  se recomanda- 6 cicluri de Chimioterapie  plus/minus RT pe camp limitat 30-40 Gy  sau

-3-4 cicluri de CHT plus ISRT 30-40 GY

Pentru Stadiile III si IV se recomanda 6 cicluri de chimioterpie

Pentru restul subtiputrilor(PTCL, AITL, ALCL, ALK -, EATL) 

Stadiile I-IV

Se recomanda inscrierea intr-un studiu clinic sau Chimioterapie 6 cicluri

Terapia de linia I-a

-Studiu clinic

a-histologie ALCL, ALK +

– CHOP-21 (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednison)

– CHOEP (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, etoposid, prednison)

b- alte tipuri histologice (AlCL, ALK-; PTCL, NOS; AITL; EATL),

Regimuri terapeutice preferate (în ordine alfabetică)

-CHOEP

-CHOP-14

-CHOP-21

-EPOCH cu doze ajustate(etoposid, prednison, vincristina, ciclofosfamida, doxorubicina)

Scheme de tratament alternative (în ordine alfabetică)

-CHOP urmat de IVE (ifosfamida, etoposid, epirubicina), alternativ cu metotrexat in doză intermediară (regim Newcastle) [Studiat numai la pacienții cu EATL]

-HyperCVAD (ciclofosfamidă, vincristină, doxorubicină, dexametazonă), alternând cu doze mari de metotrexat și citarabină

Prima linie de consolidare:

– Se ia în considerare consolidarea cu terapie cu doze mari și celule stem ca salvare.

Pacientii cu ALCL ALK +, boala in remisie si IPI scazut  nu au nevoie de transplant consolidativ.

 

Limfomul cu celule T periferice(10 % din toate limfoamele) –este descris mai sus

Sunt compuse dintr-o mixtură de limfocite mici şi limfocite mari atipice.
Imunofenotip: antigenele asociate celulelor T pot fi sau nu exprimate (CD 3+, CD 2+, CD 5,+ CD 7+) si absenta antigenelor liniei B.  Cel mai frecvent exprimă CD 4 şi mai rar CD 8. Nu există anomalii citogenetice specifice. Apare la vârstă înaintată (70 ani) şi 65%  au la prezentare stadiul IV de  boală. Poate apare eozinofilie sanguină, prurit, sindrom hemofagocitar. Clinic prezintă adenopatii, hepatosplenomegalie, afectare tegumentară. Evoluţia clinică este agresivă.

Subtipurile incluse:

-Limfom cu celule T periferice(PTCL- Peripheral T-cell lymphoma)

-Limfom angioimunoblastic cu celule T(AITL- Angioimmunoblastic T-cell lymphoma)

-Limfom cu celule mari anaplazic, ALK pozitiv(ALCL- Anaplastic large cell lymphoma)

–Limfom cu celule mari anaplazic, ALK negative

-Limfom cu celule T asociat cu enteropatie(EATL-Enteropathy-associated T-cell lymphoma)

  1. Limfom /leucemie cu celule T adulte (< 2%)  [Adult T-cell leucemie / limfom(ATLL)]

Leucemie/limfom cu celule T adulte (ATLL) este un tip de malignitate cu celule T periferice cauzată de un retrovirus, virusul limfotropic al celulelor T uman tip I (HTLV-1) și este asociata cu o perioadă lungă de latență (deseori se  manifesta dupa mai multe decenii de la expunere).  ATLL este endemic in  mai multe regiuni, incluzand  regiunile sud-vest în Japonia, Caraibe și părți ale Africii centrale, datorită distribuției HTLV-1.  ATLL a

cuprins aproximativ 10% din cazurile confirmate de PTCL sau limfoame cu celule T/ NK.  ATLL a fost rară în America de Nord sau Europa (≤2%), dar raspandita in Asia (25%), majoritatea cazurilor originare din Japonia. Printre purtătorii de  HTLV-1 din Japonia, riscul pe viață cumulativ de a dezvolta ATLL este estimat a fi de 2,5%; anual.  Incidența anuala de ATLL în Japonia este de aproximativ 700 de cazuri.

ATLL poate fi asociat cu un curs de boala agresiva, cu o supravietuire  globala (OS) de 6-10 luni la cei cu forma acută sau limfom.

Grupul de studiu al limfomului din Japonia (JCOG) a clasificat ATLL în patru subtipuri [smoldering(asymptomatic), cronic, acut sau limfom] pe baza rezultatelor analizelor de laborator ( lactat dehidrogenază serica[LDH], calcemia, limfocitoză) si caracteristicilor clinice ale ATLL ( limfadenopatie, hepatosplenomegalie, implicarea pielii) .

Subtipul smoldering(asymptomatic) și cronic sunt considerate forme  indolente de ATLL. Ambele subtipuri sunt de obicei caracterizate prin prezenta a ≥  5% limfocite T anormale  in sângele periferic și pot avea leziuni cutanate sau pulmonare (dar nu ascită sau revărsat pleural). În plus, subtipul smoldering  este asociat cu un număr normal de limfocite, nivelul calciului normal, nivelurile LDH în intervalul de 1,5 ori limita superioară normală și nu implica ficatul, splina, CNS, os, sau tractul gastro-intestinal (GI). Valoarea mediană a Supravietuirii Generale de așteptat pentru acest subtip depășește în general 5 ani.

Subtipul cronic se caracterizează prin limfocitoză absolută (≥ 4 x 109 / L), cu limfocite T ≥ 3.5 x 109 / L, nivel normal de calciu, LDH cu valori > de 2 ori fata de limita superioară normala  și nici o implicare a SNC, os sau tractul gastro-intestinal; limfadenopatie și implicarea ficatului și splinei pot fi prezente.

Subtipul limfom se caracterizează prin absența  limfocitozei,  ≤ 1% limfocitele T anormale și limfadenopatie dovedita histologic cu sau fara leziuni extraganglionare.

Subtipul acut prezintă de obicei manifestare leucemică si leziuni tumorale și reprezintă cazuri care nu sunt clasificate ca fiind oricare din celelalte 3 subtipuri descries mai sus.  Subtipul acut este asociat cu o evolutie rapid progresiva si caracteristici incluzand  niveluri LDH crescute, hipercalcemie (cu sau fără leziuni litice osoase), simptome B, limfadenopatie generalizată, splenomegalie, hepatomegalie, afectarea pielii și infiltratia de organe.

Tratament

Nu exista regimuri optime de tratament standard pentru managementul ATLL.  Astfel  se recomandă înscrierea în studiile clinice ca una dintre opțiunile pentru toți pacienții cu ATLL. Profilaxia cu agenți anti Strongyloides și profilaxia  cu sulfametoxazol-trimetoprim pentru a preveni pneumonia cu Pneumocystis jirovecii sunt recomandate pentru toți pacienții care au suferit un tratament pentru ATLL.

Terapia primara

Pentru pacienții cu subtipuri ATLL cronic sau smoldering, observația este o opțiune valabilă pentru cazurile asimptomatice, deoarece ambele subtipuri sunt considerate boli indolente. În mod alternativ, în cazul în care sunt prezente simptome, acești pacienți pot fi gestionati cu terapiile direcționate pe piele (asa cum se recomanda pentru pacienții cu mycosis fungoides sau sindromul Sézary) pentru leziunile cutanate sau cu tratament antiviral cu combinația zidovudină și IFN-alfa. Inscrierea in studii clinice adecvate este încurajată,

în cazul în care sunt disponibile.

Pentru pacienții cu ATLL acută, opțiunile de tratament includ participarea la studiile clinice, tratamentul antiviral cu zidovudină și IFN-alfa sau regimuri de chimioterapie ( CHOP, CHOEP, EPOCH cu doze ajustate, sau hiper-DAVC; toate bazate numai pe date limitate).

Pentru pacienții cu subtipul limfom, optiunile de tratament primar includ participarea la studii clinice sau polichimioterapie (ca cea menționata mai sus pentru ATLL acută); terapia antivirala in sine nu este

considerata eficienta pentru acest grup de pacienti. Profilaxia SNC (cu  metotrexat,  citarabină și corticosteroizi intratecal) este recomandată la pacienții cu subtip de limfom. Nici un tratament optim nu a fost definit pentru acesti pacienti cu ATLL agresiv și eficacitatea tratamentului pe termen lung este limitată. HSCT alogen poate fi benefic la unii pacienți cu ATLL.

In afara unui studiu clinic, în cazul în care un pacient nu răspunde sau progresează pe tratamentul antiviral cu zidovudină și IFN-alfa, tratamentul trebuie să fie stopat. Daca exista dovezi clinice de beneficiu, tratamentul trebuie continuat pana se obtine cel mai bun raspuns. Durata terapiei initiale este de obicei de 2 luni. Daca apar manifestari amenintatoare de viata tratamentul trebuie intrerupt inainte de aceasta perioada.

Regimul optim de chimioterapie pentru pacienții cu ATLL nu este încă stabilit. Regimurile enumerate în ghidurile  NCCN se bazează pe preferințele instituționale și includ CHOP, CHOEP, EPOCH cu doze ajustate sau hiper-DAVC.

Mogamulizumab (KW-0761) este un anticorp monoclonal umanizat aprobat in Japonia pentru tratamentul pacientilor cu ATLL pozitiv pentru CCR4, recidivat sau refractor. Aprobarea s-a bazat pe rezultatele unui

studiu multicentric de fază II pentru pacienți cu ATLL, CCR4 pozitiv , recidivat, agresiv . Obiectivul primar al studiului a fost rata generala a remisiunii(ORR); obiective secundare au inclus supravietuirea libera de progresie(PFS) și supravietuirea generala( OS). Pacienţii au fost tratati cu mogamulizumab IV, 1 mg/kg o dată pe săptămână, timp de 8 săptămâni. ORR la pacienți evaluabili a fost de 50% .  PFS și OS au fost de aproximativ 5 luni și respectiv 14 luni. Cele mai frecvente evenimente adverse au inclus reactii de perfuzie(89%) și erupții cutanate (63%).  Mogamulizumab este un agent experimental în SUA și nu a fost aprobat pentru orice indicatie de către FDA. Acest agent este în prezent în curs de evaluare la pacienții cu ATLL tratați anterior.

Evaluarea răspunsului și Terapie suplimentară

Pentru pacienții cu ATLL cronic sau smoldering, care obtin un răspuns  initial (la 2 luni de la începerea tratamentului; responsivii au inclus pe cei cu RC, RP necertificata sau RP), se recomanda continuarea zidovudinei și IFN-alfa.  În cazul în care pacientul prezintă boală persistentă sau are progresia bolii la 2 luni de la începerea tratamentului (non-responsivii  la tratamentul initial), optiunile pentru terapia aditionala includ

participarea la studiile clinice, în cazul în care sunt disponibile sau regimuri de chimioterapie ( CHOP, EPOCA, sau hiper-CVAD) sau cel mai bun tratament de sustinere. HSCT alogen  ar trebui să fie luat în considerare pentru pacienții cu ATLL subtipul acut sau limfom.

Pentru pacienții cu ATLL subtipul acut sau limfom  care obtin un răspunsul inițial la terapia primară, continuarea terapiei anterioare sau HSCT alogen  (dacă donator este disponibil) sunt opțiunile corespunzătoare.

Pacienţii cu cu ATLL acută cu boală persistentă sau progresivă dupa terapia primara (non-responsivi) ar trebui să fie tratati în contextul unui studiu clinic, în cazul în care este posibil, cel mai bun tratament de susținere sau un regim alternant neutilizat anterior (terapia de linia a IIa recomandată pentru PTCL, sau tratamentul antiviral cu zidovudină și IFN).

La pacienții cu ATLL  subtipul limfom care nu răspund după un tratament de prima linie, opțiunile pentru a

doua linie de tratament includ tratamentul în cadrul unui studiu clinic, cel mai bun tratament de susținere sau a doua linie de terapie recomandata  pentru PTCL.

La pacienții cu ATLL subtipul acut sau limfom care obțin un răspuns la a doua linie de terapie, HSCT alogen

ar trebui să fie luat în considerare în cazul în care un donator este disponibil.

3.Limfom extraganglionar cu celule  NK/T, tipul  nazal(ENKL)

Limfoamele cu celule NK/T sunt un subtip rar și distinct de LMNH. Limfoamele cu celule NK/T sunt predominant extraganglionare și majoritatea acestora sunt de tip nazal. Printre cazurile confirmate de limfoame cu celule T sau NK, limfoamele extraganglionare  cu celule T/NK( ENKL) au fost identificate la 12% din pacienți (68% nazal, 26% extranazal,  6% agresiv sau neclasificabil).  Frecventa a fost mai mare în Asia decât în ​​țările occidentale (22% vs. 5%).  Supraviețuirea globală (OS) la 5 ani pentru toți pacienții cu ENKL a fost de 32%, iar OS mediană a fost de aproximativ 8 luni.

ENKL tipul nazal este adesea localizat la nivelul tractului aerodigestiv superior incluzand cavitatea nazală, nazofaringe, sinusurile paranazale, amigdale, hipofaringe și laringe.  Cele mai comune sedii extranazale

sau boala metastatica includ pielea, testiculul și tractul gastrointestinal. Cele mai frecvente caracteristici clinice ale ENKL includ obstrucție nazală sau sângerare nazala din cauza unei leziuni.

Histopatologia și imunofenotiparea adecvata sunt esențiale pentru confirmarea diagnosticului. Infecția cu EBV este întotdeauna prezentă în cazul ENKL și ar trebui să fie determinată de prin tehnica  hibridizarii in situ a ARN ce codifica-EBV (EBER-ISH).

Tipic pentru imunofenotipul ENKL cu celule NK este CD20-, CD2 +, cCD3 + (CD3 suprafață-), CD4-, CD5-, CD7 – / +, CD8 – / +, CD43 +,CD45RO +, CD56 +, TCRαβ-, TCRδγ-, EBV-EBER + și proteinele granulare citotoxice pozitive (de exemplu, AIT-1 +, granzim B +).

Immunophenotypul  tipic pentru descendența din celule T este CD2 +, cCD3 +, CD3(suprafata) +, CD4 / CD5 / CD7 / CD8 variabil, TCRαβ + sau TCRδγ +, EBV- EBER + si proteinele granule citotoxice pozitive. Pentru descendența din celule T, sunt observate rearanjamente clonale ale genelor TCR. Expresia Ki-67 a fost raportată ca fiind prognostica la pacienții cu stadiul I / II ENKL, tipul  nazal.  Ki-67  mare(65% sau mai mult) a fost asociata cu o SG  si supravietuirea fara boala mai scurta (DFS).

Tratament

Pentru că ENKL sunt afecțiuni maligne rare, studii clinice randomizate care compara diferite regimuri nu au fost efectuate până în prezent. Prin urmare, terapia standard nu a fost încă stabilită pentru pacienții cu ENKL. Cele mai multe dintre date disponibile sunt de la analize retrospective și mici studii prospective. Se recomandă ca pacienții cu ENKL sa fie tratati in centre cu expertiză în gestionarea acestei boli și
atunci când este posibil, înscriși in studiile clinice.
Terapia de inducție

Pacienții cu ENKL sunt stratificati la prezentare  in functie de localizare,  boala nazala comparativ cu boala extranazala și apoi in functie de stadiul bolii. Pacienții cu boală stadiul I sunt în continuare stratificati pe baza factorilor de risc (vârsta ≥ 60 ani, prezența simptomelor B, status de performanță ECOG  ≥ 2, implicarea ganglionilor limfatici regionali, invazie tumorală locala, LDH crescuta, dovezi histologice de Ki-67 mare  si EBV ADN ≥ 6.1 x 107copies / ml).
Participarea la un studiu clinic este opțiunea preferată pentru toți pacienții cu ENKL cu orice stadiu de boala.

Pacienții selectați cu stadiul I de boala nazala, fără factori de risc pot fi tratati cu RT (≥50 Gy) în monoterapie.
În mod alternativ, pacienții cu stadiul I de ENKL nazal pot fi tratati în mod similar cu pacienții cu boală stadiul I, cu factori de risc sau ca cei cu stadiul  II de boala, cu chimioradioterapie [RT (50 Gy) și 3
cicluri de DeVIC sau RT (40-52.8 Gy) și cisplatină, urmat de 3 cicluri de VIPD] sau chimioradioterapie secvențială [SMILE urmat de RT (45-50.4 Gy) sau VIPD urmată de RT (45-50.4 Gy)].

Pacienții cu stadiul IV de ENKL nazal și pacienții cu boală extranazala (orice stadiu) pot fi tratati
cu polichimioterpie  pe baza de  L-asparaginaza (AspaMetDex sau regim SMILE) cu sau fără RT, sau chimioradioterapie concomitenta [RT (50 Gy) și 3 ciclurii de DeVIC sau RT concomitenta(40-52.8
Gy) și cisplatină, urmat de 3 cicluri de VIPD].

Pegaspargază trebuie utilizata în locul L-asparaginazei, deoarece acesta din urmă nu mai este
disponibila comercial în S.U.A.
Evaluarea răspunsului și Terapia suplimentară
Pacienții sunt restadializati  după terapia de inducție. Restadializarea ar trebui să includă studii imagistice (CT, RMN sau PET-CT), în funcție de tipul studiului efectuat la evaluarea inițailă, endoscopie cu examinarea vizuală, biopsii repetate si masurarea ADN-ului VEB. Ar trebui notat,  că rolul scanarii PET nu este bine stabilit în această boala.

Pacienții cu boala nazala stadiul I care obtin  RC la terapia de inducție pot fi observati fără tratament suplimentar. O RC în acest caz, ar trebui sa includa, de asemenea o evaluare negativă pentru ENT.

Pentru pacienții cu RP după terapia de inducție, HSCT este o opțiune rezonabilă; în cazul în care un donator este disponibil, HSCT alogen este opțiunea preferată. Dacă sunt pacienti eligibili, HSCT TCSH ar trebui, de asemenea, să fie luate în considerare pentru toți pacienții cu stadiul II sau IV de boala nazală și

boala extranazala (orice stadiu), care obtin  RC sau RP dupa terapia de  inducție.

Pentru pacienții cu ENKL refractar (nazal sau extranazal, și indiferent de stadiul bolii), polichimioterapia pe bază de L-asparaginaza(folosind pegaspargase în loc de L-asparaginaza), așa cum este descris pentru

terapia de inducție, poate oferi beneficii. Există numai date limitate în ceea ce privește rolul HSCT la această populație de pacienți. Chimioterapia de salvare (cu polichimioterapie pe baza de L-asparaginaza folosind pegaspargase) sau cel mai bun tratament de susținere sunt opțiunile recomandate pentru toți pacienții cu boala refractara.

  1. Leucemia prolimfocitara cu celule T(2%)-TPLL

Leucemia prolimfocitara cu celule T (T-PLL) este o boala maligna rara, care cuprinde aproximativ 2% din toate malignitatile limfoide mature. Din punct de vedere clinic, pacientii frecvent se prezinta cu limfadenopatie, hepatomegalie, splenomegalie și numar crescut de leucocite. Leziunile cutanate pot fi de asemenea prezente în aproximativ 30% din pacienti.

Examinări morfologice ale sângelui periferic, precum și imunofenotiparea adecvata prin flux citometrie , sunt esențiale pentru a stabili diagnosticul de T-PLL.  Frotiul din sângele periferic arată prolimfocite

cu nuclei rotunzi sau ovali la aproximativ jumătate din cazuri, și nuclei neregulati(de multe ori cu convoluțiuni) în celelalte cazuri; in cele mai multe cazuri (aproximativ 75%), în mod tipic morfologia cuprinde prolimfocite mijlocii  cu citoplasmă bazofilă agranulara și un singur nucleol vizibil, iar în aproximativ 20% până la 25% din cazuri, celula este mica și nucleolul poate să nu fie ușor visibl.

In general biopsia de măduvă osoasă nu este esențială pentru stabilirea unui diagnostic de T- PLL.  Imunofenotipul T-PLL este în concordanță cu un fenotip de celula T matura post timica cu un imunofenotip tipic, care este TdT-, CD1a-, CD2 +, CD5 +, și CD7 + . Exprimarea CD3 poate fi slabă pe

suprafața celulei, dar este de obicei exprimată în citoplasmă. În 65% din cazuri, celulele sunt CD4 + / CD8-, dar cazurile cu CD4 + / CD8 + (21%) și CD4- / CD8 + (13%) pot fi, de asemenea vazute. Este adesea extrem de exprimat CD52.

Infiltrare difuza în măduva osoasă este în mod tipic observata in T-PLL, dar diagnosticul este dificil de stabilit numai pe baza evaluarii măduvei osoase.

Histologia tisulara nu este considerata esențială pentru stabilirea diagnosticului.

Anomalii citogenetice frecvente  în T-PLL includ inversiunile sau translocațiile care implică cromozomul 14, cel mai frecvent, inv (14) (q11; q32) sau t (14; 14) (q11; q32), care sunt asociate cu oncogena TCL-1.

Deși mai puțin frecventa, translocația t (X; 14) (Q28, Q11), asociata cu oncogena MTCP-1, poate de asemenea să apară. Supraexprimarea TCL-1 și MTCP-1 a fost implicat în patogeneza T-PLL.

Anomalii în cromozomul 8, în principal, trisomia 8q, sunt frecvente. Deletii sau mutații ale genei supresoare tumorale ATM, care este localizată în regiunea cromozomului 11q22-23, au fost detectate la pacienții cu T-PLL.  Această genă este mutanta la pacienții cu ataxie telangiectazie si acești pacienți par a fi predispusi la dezvoltarea de tumori maligne cu celule T, incluzand T-PLL; prin urmare,

se postulează că anomalii ale genei ATM poate fi, de asemenea, unul dintre evenimentele-cheie în patogeneza T-PLL.

Citogenetica de cariotipare și / sau FISH convențională pentru a detecta anomaliile cromozomului 14

și trisomia 8 ar trebui să fie efectuate in momentul evaluarii diagnostice. În anumite circumstanțe, pot fi utile  genetica moleculara pentru a detecta rearanjamentele genei TCR, rearanjamentele genei   MTCP-1,

mutatii ATM sau supraexpresia TCL-1.

Tratament

Avand in vedere prognosticul prost asociat cu T-PLL, se recomanda ca pacienții să fie gestionati într-un studiu clinic pentru noi terapii. În absența studiilor clinice adecvate, regimuri care contin alemtuzumab sunt recomandate ca tratamentul initial pentru pacientii cu T-PLL simptomatic. Pe baza datelor obținute care arată rate de răspuns inferioare cu alemtuzumab, administrat subcutan se recomandă ca alemtuzumab sa fie administrat pe cale intra-venoasa.

Opțiunile inițiale de tratament includ terapia cu un singur agent cu alemtuzumab IV sau alemtuzumab în asociere cu pentostatin.

Terapia secvențială cu FCM urmată de alemtuzumab IV poate fi, de asemenea, luata în considerare.

Având în vedere riscurile potențiale pentru reactivarea virală și infectiile oportuniste (de exemplu, reactivare/infecție CMV, pneumonie cu Pneumocystis jiroveci [PPC]) prin terapia cu alemtuzumab, pacienții trebuie să primeasca profilaxie antivirala și terapie profilactica pentru PCP (de exemplu, TMP-SMX). În plus, pacienții ar trebui să fie monitorizati în mod regulat pentru reactivarea CMV, folosind testul PCR cantitativ si tratați cu terapie antivirala profilactica.

La pacienții care obțin un răspuns (RC sau răspuns parțial [PR]) după terapia inițială, se recomanda terapia  de consolidare cu HSCT alogen în cazul în care un donator este disponibil si daca pacientul este apt fizic să se supună procedurii de transplant. Pentru pacienții cu recidivă dupa un răspuns inițial la tratament, sau pentru cei care nu răspund la terapia (sau au boala progresiva in timpul terapiei), optiunile terapeutice de linia a IIa includ participarea intr-un studiu clinic (de preferat) sau regimuri care nu au fost utilizate în timpul tratamentului de prima linie.

Tratamentul limfoamelor cu celule T

Tratamentul limfoamelor cu celule T continuă să fie o provocare. Limfoamele cu celule T sunt împărțite în 2 subgrupuri: boli cutanate ale celulelor T sau boli sistemice ale celulelor T. De obicei, limfoame cutanate cu celule T (CTCL) sunt tratate  cu agenti topici si modificatori orali ai bolilor in stadiu incipient al bolii. Chimioterapia sistemică este de obicei încorporata târziu în cursul bolii cu activitate modestă. Limfomul sistemic cu celule T reprezintă o provocare pentru oncologul practician.

Complexitatea fiecărui subtip de limfom cu celule T, incidența scăzută și răspunsul slab la terapiile standard sunt factori importanți care contribuie la rezultatele clinice  proaste ale acestui grup de neoplasme. Majoritatea pacienților cu limfom cu celule T sunt mai bine tratate prin participarea la studiile clinice  care exploreaza regimuri intensive de doză, transplantul de măduvă osoasă precoce și / sau agenți chimioterapeutici noi.

Opțiunile de tratament pentru limfomul cu celule T pot fi clasificate după cum urmează:

– regimuri de polichimioterapie  – CHOP, CHOP plus etoposid, regimuri terapeutice pe baza de gemcitabina

– agenti de chimioterapie – Pralatrexate

– Anticorpii monoclonali – alemtuzumab (eficace în leucemia prolimfocitica cu celulă  Tși limfomul hepatosplenic gamma-delta cu celule T)

– imunotoxina – Denileukin diftitox (întrerupt in ianuarie 2014)

– Agenți biologici noi și inhibitori ai moleculelor mici – inhibitori de histon deacetilază (vorinostat, panobinostat, romidepsin, belinostat), lenalidomida si bortezomib

Food and Drug Administration din SUA (FDA) a acordat aprobare accelerata pentru pralatrexate injectabil (FOLOTYN) ca un agent unic pentru tratamentul pacientilor cu limfom cu celule T periferice (PTCL) recidivat sau refractar.

În iunie 2011, FDA a acordat aprobare accelerata pentru romidepsin (Istodax) pentru tratamentul PTCL la pacienții care au primit cel puțin un tratament anterior.

In luna iulie 2014, FDA a aprobat Belinostat,  inhibitor de histon deacetilază (Beleodaq) pentru tratamentul PTCL recidivat sau refractar. Aprobarea s-a bazat pe rezultatele unui studiu multicentric, cu un singur brat, studiu nerandomizat la 120 pacienți cu PTCL refractar sau recidivat și a inclus pacienții cu niveluri de trombocite initial sub 100.000/mcl. Ratele globale complete și parțiale de răspuns au fost de 10,8% și 15,0%, respectiv. Durata de răspuns mediană a fost de 8,4 luni.

Jacobsen et al ajuns la concluzia că transplantul de celule stem hematopoietice (HSCT) poate duce la remisiuni pe termen lung la pacienții cu limfom cu celule T recidivant sau refractar, în special a celor cu histologii ganglionare.