Actualizat 26 11 2016

 

Trombocitemia Esentiala(TE)
Definitie
Trombocitemia esentiala este o boala mieloprloiferativa cronica, nonreactiva, ce se asociaza cu proliferare megacariocitara sustinuta care determina cresterea numarului de trombocite circulante. Traditional trombocitemia esentiala a fost considerata o boala clonala ce implica celulele stem pluripotente; totusi unele studii au indicat ca unii pacienti pot avea hematopoieza policlonala.
Trombocitemia esentiala(trombocitemia primara) se caracterizeaza prin cresterea numarului de trombocite >600.000/μl(>450.000/MCL), hiperplazie megacariocitara, splenomegalie si o evolutie clinica complicata de episoade trombotice si/sau hemoragice.
Epidemiologe
In SUA anual se diagnosticheaza aproximativ 6.000 de cazuri pe an. Un studiu din Minnesota a raportat o incidenta de 2,38 cazuri la 100.000 de locuitori. Pacientii cu trombocitemie esentiala au o supravituire la 10 ani de 64%-80% care nu este diferita de cea a populatiei generale. Decesul apare prin complicatii trombotice.
Transformarea in leucemie acuta mieloblastica apare la 0,6%-5% din pacienti si acest fenomen este accelerat de administrarea agentilor chimioterapici. Trombocitemia esentiala apare mai frecvent la femeile adulte decat la barbatii adulti. La pacientii varstnici trombcitemia esentiala apare cu frecventa egala la ambele sexe. Varsta medie la diagnostic este de 60 de ani si aproape 20% din pacienti sunt mai tineri de 40 de ani.
Fiziopatologia
Supraviețuirea plachetara este normala în trombocitoza esențială.  In schimb, numărul ridicat de trombocite rezultă din creșterea producției de trombocite de catre megacariocite. Cauza acestei creșteri a producției de trombocite rămâne neclara, însă posibilitățile includ următoarele:
– producție autonomă
– creșterea sensibilități la citokine ( interleukina-3 )
– efectul scazut al factorilor de inhibare a trombocitelor (factorul de transformare a creșterii [TGF] beta).
– defecte in micromediul celulelor accesorii
Precursorii megacariocitari din măduva osoasa (unitati formatoare de colonii megacariocitare [CFU-Meg]) de la pacienți cu trombocitoza esențiala formează colonii în absența trombopoietinei exogene (TPO). Nu exista nici o dovada pentru mutatii ale genei TPO, iar pacientii cu trombocitoza esentiala au niveluri plasmatice normale sau chiar scăzute ale TPO, reflectând probabil creșterea clearance-ului Tpo datorită masei trombocitare circulante crescute.
Majoritatea pacientilor cu trombocitoza esentiala au mutatii in una din cele trei gene: Janus kinaza 2 (JAK2), calreticulina (CALR) sau oncogena virusului leucemiei mieloproliferative(MPL).  Cazuri rare implică mutații ale genei trombopoietinei (THPO), care sunt asociate cu trombocitoza ereditara autosomal dominanta și mutații somatice în Tet metilcitozină dioxigenază 2 (TET2).
Mutațiile MPL au fost asociate cu aproximativ 3-5% din cazurile de Trombocitoză esentiala. Oncogena  MPL codifica proteina receptorului trombopoietinei, care promovează creșterea și proliferarea megacariocitelor. Mutațiile constau din substituții de aminoacizi la poziția 505, în cazurile familiale sau 515 în cazurile sporadice.  Acestea conduc la activarea constitutivă a proteinei receptorului trombopoietinei.
Mutațiile JAK2 probabil comuta(activeaza) receptorul trombopoietinei, ceea ce duce la supraproducție de megacariocite. Mutatia JAK2 este observata la aproximativ 50-60% dintre pacienți.
Sunt detectate mutații somatice in gena CALR în sângele periferic, la aproximativ 25% din cazuri cu  trombocitemie esentiala.  Mutatiile CALR se exclud reciproc cu mutatiile JAK2 sau MPL.
Un studiu a constatat ca pacientii cu mutatii JAK2 tind sa fie mai in varsta decat pacientii cu mutatii CALR si au un nivel mai ridicat de hemoglobină și de leucocite, un număr scazut de trombocite și un nivel scazut de  eritropoietina serica.  Riscul de tromboză a fost de doua ori mai mare la pacienții cu mutații JAK2 decât la cei cu mutatii CALR. Transformarea la policitemie nu a fost observată la pacienții cu mutații CALR, în timp ce riscul cumulativ de transformăre la policitemie la 15 ani, a fost de 29% la cei cu mutatii JAK2.
Mecanismul prin care trombocitemia produce hemoragie sau tromboza nu este bine definit. Mai multe defecte au fost descrise, incluzand o scădere a agregării, hiperaggregare. În plus, rapoartele arată o scădere a  activitatii cofactorului ristocetinic von Willebrand și a multimerilor cu greutate moleculară mare von Willebrand.  Unele rapoarte indica ca pacienții au deficiență dobândită de antitrombină III, proteina C si proteina  S.
Tromboza este o cauza majora de morbiditate si mortalitate. Studii recente indica ca numarul crescut de leucocite este un factor de risc major pentru tromboza. Desi anecdotic si intuitiv numarul crescut de trombocite poate creste riscul de tromboza, un studiu a gasit o relatie inversa intre numarul absolut al trombocitelor si riscul trombotic. Sangerarea este mai probabil datorita trombocitozei marcate( >1,5 miloane/μl), datorita unei deficiente a factorului von Willebrand.
 
SIMPTOME ȘI SEMNE
TE este adesea diagnosticată ca urmare a constatării accidentale a numărului mare de trombocite, cu toate că o parte dintre pacienți se prezintă cu complicatii trombotice sau complicații hemoragice. O istorie clinică detaliată și examinare fizica sunt necesare pentru a exclude cauzele unei trombocitoze reactive.
Aproximativ 10% dintre pacienti cu TE au un grad ușor de splenomegalie palpabila la diagnostic, deși marirea  splenică semnificativa ar trebui să crească posibilitatea unei mielofibroze primare(PMF) sau leucemie mieloidă cronică (LMC).
Tromboza
Complicațiile trombotice reprezintă sursa majoră de morbiditate și mortalitate in TE, cu o incidență cumulativa de 24%  intr-o perioada de 27 de luni pentru pacientii high risc netratati.
Tromboza arteriala predomină si afectează sistemul nervos central (accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitor) și sistemul cardiovascular (infarct miocardic, angină pectorală instabilă, ocluzia arterială periferică).
Eritromelalgia, un sindrom clinicopatologic distinct cauzat de ocluzia vaselor mici de sânge, se manifestă prin disconfort și senzatii de arsură în degetele de la mâini sau picioare, uneori însoțita de marmorarea sau decolorarea tegumentelor.
Evenimentele venoase cuprind în principal  tromboza venelor  profunde și embolia pulmonară. Implicarea sediilor neobișnuite cum ar fi venele hepatice, portale sau mezenterice se produce, de asemenea și poate precede debutul unei TE evidentă clinic.
Cei mai puternici factori predictivi pentru complicațiile trombotice sunt varsta  > de 60 de ani sau antecedente de tromboza. Numărul de trombocite și de leucocite la diagnostic sunt predictori slabi ai riscului trombotic. Detectarea unei mutatii JAK2V617F este un factor de risc pentru ambele tipuri de tromboze arteriale si venoase. Alti factori de risc raportati includ predispoziție la boli cardiovasculare sau fibroza crescuta a  măduvei la diagnostic.
Sangerare
Sângerarea gravă este mai puțin frecventă decât tromboza și afectează în principal mucoasa nazală și bucala și tractul gastro-intestinal deși hemoragia SNC poate apare.  Pacienții cu TE adesea prezinta prelungirea timpului de sângerare și diferite anomalii ale coagularii in vitro, incluzand agregarea plachetară anormală sau
pierderea multimerilor factorului von Willebrand. Cu toate acestea, relația dintre aceste constatari si episoadele de sângerare clinică este neclara. Într-un studiu prospectiv, ratele de hemoragie majora au fost crescute la pacienții cu fibroza crescuta a măduvei la diagnostic si la cei cu un numar crescut de trombocite sau de leucocite în timpul urmaririi.
Semne si simptome
Aproximativ 25%-33% din pacientii cu TE sunt asimtomatici la diagnostic. Majoritatea pacientilor simptomatici prezinta simptome care se datoreaza trombozelor din vasele mici sau mari.
       1.-simptome neurologice:
                                        -cefalee
                                      -ocluzia microvasculariztiei degetelor de la miini si picioare determina durere in degete, gangrena sau eritromelelgie. Eritromelalgia se caracterizeaza prin durere cu caracter de arsura si congestia negricioasa a extremitatilor.
                                    -durerea creste cu expunerea la caldura si se amelioreaza la frig; o singura doza de aspirina poate ameliora durerea timp de cateva zile.
                                 -parestezii si atacuri ischemice tranzitorii episodice care se manifesta prin instabilitate, dizartrie, disfonie, vertij, ameteli, migrena, sincopa, convulsii.
          2.-Tromboze:
                        -tromboza venelor si arterelor mari este comuna si poate determina ocluzia arterei membrelor, coronare, renale.
                        -tromboza venoasa a venei splenice, hepatice, femurale si venelor pelvine. Priapismul este o complicatie rara. Hipertensiunea pulmonara poate fi determinata de ocluzia vascularizatiei plomonare.
            3.- Sangerare la nivelul tractului gastro-intestinal in special, dar mai poate apare si in alte sedii precum tegument, ochi, gingii, tractul urinar, articulatii, SNC. Sangerarea deobicei nu este severa si numai rareori necesita transfuzii. Sangerarea se asociaza in general cu un numar de trombocite >1 milion/μl.
         4.-Sipmtome constitutionale  apar la 20-30% din pacienti si se manifesta prin scadere ponderala, transpiratii, febra si prurit.
           5.-Complicatii in sarcina. TE determina o crestere a avorturilor spontane, infarct placentar, moarte fetala care apare mai frecvent in primul trimestru. Sangerarea excesiva este rara in in timpul nasterii.
             6.- Splenomegalie apare la 40-50% din pacienti iar hepatomegalia la 20%.
TRANSFORMARE MIELOFIBROTICA
Evoluția la mielofibroză apare la unii pacienți cu TE, deși prevalența raportată variază foarte mult. Studiile retrospective sugerează cu durata bolii este un predictor major al bolii progresive, cu rate de mielofibroza în primul deceniu după diagnostic de 3-10% si de 6-30% in a doua decada. Prezența fibrozei măduvei la diagnostic, de asemenea, pare a prevesti progresia spre mielofibroza.
 Mutațiile în JAK2, MPL, sau CALR par să fie lipsite de semnificatie prognostica. Un studiu prospectiv la pacienti cu risc ridicat de TE a indicat progresie crescuta la mielofibroza prin terapia cu anagrelidă, cu o incidență cumulată la 5 ani de 7%  pentru anagrelidă plus aspirina comparativ cu 2% pentru hidroxiureea plus aspirina. Consecințele clinice ale mielofibrozei post-TE sunt similare cu ale mielofibrozei de novo, iar condițiile sunt gestionate în același mod.
TRANSFORMAREA LEUCEMICA
Progresia spre leucemie mieloidă acută (LMA), are loc la o minoritate din pacienți, cu o prevalenta de 1-2,5% în primul deceniu după diagnosticare, 5- 8% in al doilea deceniu și continuă să crească dupa aceea.  Studiile in PV au demonstrat un risc semnificativ crescut de LMA la pacienții tratați cu agenți genotoxici, cum ar fi fosfor radioactiv, clorambucil sau busulphan. Leucemogenicitatea potentiala a hidroxiureei rămâne controversată.  Foarte important, transformarea leucemica a fost raportata în absența oricărei terapii citoreductive, indicând faptul că LAM este o parte a istoriei naturale a acestei afectiuni.
Terapia LAM post-TE este adesea limitata de varsta mai mare a pacientilor afectati la care tratamentul paliativ poate fi cea mai potrivită strategie. În general, prognosticul unei LAM secundare este prost. Pacienții mai tineri, care obtin remisiune cu terapia de inducție a LAM, pot fi luati în considerare pentru transplant alogen cu celule stem hematopoietice.
SITUATII SPECIALE
1.       Conceptie si sarcina
Pierderi fetale in primul trimestru complică pana la 50% din sarcini la pacienții cu TE, si alte complicații, cum ar fi intarzierea creșterii intrauterine, fat mort si preeclampsia, de asemenea, apar mai frecvent.
Astfel de complicații apar, indiferent de numărul de plachete anterior concepției dar pot fi mai proeminente la cei cu boala JAK2V617F-pozitiva.  Dacă utilizarea aspirinei sau agentilor citoreductivi pot imbunatati rezultatul sarcinii este incert, existand studii care raporteaza rezultate contradictorii. Cu toate acestea, o meta-analiza a pacientilor cu preeclampsie fara TE a sugerat ca utilizarea aspirinei in timpul sarcinii este sigura pentru mama si fat, și prin urmare, pare rezonabil să se ia în considerare utilizarea sa pentru toate pacientele gravide cu TE.
Desi hidroxiureea a fost utilizata în timpul sarcinii, de obicei, fără efecte adverse pentru mama sau fat, ea este teratogena la diverse mamifere și trebuie evitată dacă este posibil.
Anagrelida poate traversa placenta cu efecte necunoscute asupra dezvoltarii fetale si trebuie evitata. Interferonul-α este nonteratogenic și este agentul de ales pentru pacientele cu boală cu risc ridicat daca ar fi necesară terapia citoreductiva în timpul sarcinii.
Cu toate ca studiile la pacienții cu TE lipsesc, tromboprofilaxia pare sigura în sarcina (cu doze mici de heparină cu greutate moleculară mică) și poate fi luata în considerare pentru pacientele cu antecedente de tromboză sau pierderi de sarcină; la cele cu tromboză anterioară, tratamentul trebuie continuat timp de 6 săptămâni postpartum.
Sarcina nu pare să afecteze istoria naturala a bolii, cu toate că numărul de trombocite scade de multe ori în timpul gestaţiei. In studiile pe animale, hidroxiureea este asociata cu reducerea spermatogenezei si leziuni genetice la spermatogonie. Pacienți de sex masculin care necesită tratament, prin urmare, ar trebui să ia în considerare terapia cu interferon-α  înainte de tentativa de concepție.
2.       Interventie chirurgicala
Desi complicațiile trombotice și hemoragice par sa fie crescute la pacientii cu TE supusi unei proceduri chirurgicale,  nu este clar dacă aceste riscuri pot fi ameliorate prin intervenții terapeutice specifice.
În general, agenții antiplachetari trebuie opriti cu 7 – 10 zile înainte de intervenții chirurgicale majore sau interventii chirurgicale pentru sedii critice și reînceput, cât mai curând, odata ce chirurgul considera ca exista o hemostaza sigura.
Tromboprofilaxia postoperatorie trebuie administrata conform protocoalelor locale. Pentru pacienții care au primit terapie citoreductiva, controlul hemogramei trebuie să fie optimizat și întreruperi în terapia preoperatorie terapie menținută la un nivel minim.
Pentru pacienții care nu au primit tratament, terapia citoreductiva temporară poate fi considerată, de la caz la caz, luând în considerare profilul riscului trombotic, gradul trombocitozei precum și natura operației.
Splenectomia la pacienții cu TE determina, în general o creștere a numărului de trombocite și de asemenea  creșterea complicațiilor trombotice și hemoragice.
Normalizarea numărului de trombocite este, prin urmare, recomandabila pentru toți pacienții cu TE înainte de splenectomie electiva. Tromboprofilaxia și monitorizarea zilnică a numărului de elemente sanguine este recomandata în perioada postoperatorie.
DATE DE LABORATOR SI PARACLINICE
Sange periferic
O hemograma completă este esențială pentru diagnosticul de trombocitoza esențială. Hemograma completa evidentiaza următoarele:
-Semnul distinctiv al trombocitozei esențiale (trombocitemia primară) este o crestere susținută, inexplicabilă a numărului de trombocite(>450.000/mcl).
-Leucocitoza, eritrocitoza și anemie ușoară pot fi găsite, de asemenea.
-Sângele periferic poate arăta celule precursoare imature ocazional (de exemplu, mielocite, metamielocite); trombocitele  mari sunt identificabile de rutină pe frotiu din sângele periferic.
– bazofilie ușoara și eozinofilia pot fi găsite
Rezultatele timpului de protrombină (PT) și timpul de tromboplastină parțial activat (aPTT) sunt de obicei în limite normale. Timpul de sângerare poate sau nu sa fie prelungit.
Agregarea plachetara este anormala și prezintă afectarea agregarii trombocitelor la epinefrină, adenozin difosfat și colagen, dar nu la ristocetina și acid arahidonic. Unii pacienți pot prezenta agregarea plachetara spontana.
Masa eritrocitara  este crescuta în policitemia vera, dar este normala în trombocitoza esențială.
Alte rezultate din sângele periferic sunt:
– Acidul uric (UA) este crescut la 25% dintre pacienți la diagnostic.
– Pseudohiperkalemia poate să apară și valori fals crescute de fosfor (P) si ale fosfatazei acide pot fi observate.
–  Pseudohipoxemia se poate dezvolta datorita trombocitozei extreme.
– Vitamina B-12 este crescuta la 25% dintre pacienți.
– Cresterea proteinei C-reactive (CRP), fibrinogenului și interleukinei 6 sugerează trombocitoza secundara, deoarece acestea sunt reactanti de fază acută.
In studiile in vitro, folosind celule mononucleare din sângele periferic, o creștere în formarea coloniilor endogene de celule eritroide și/sau colonii megacariocitare cu sensibilitate crescută la interleukina-3, indică prezența celulelor progenitoare hematopoietice anormale. Această descoperire este un criteriu de diagnostic pentru trombocitoza esențiala; Cu toate acestea, testul este în primul rând un instrument de cercetare.
Punctia măduvei osoase și biopsia osoasa
Aspiratul de măduvă osoasă și biopsia osoasa sunt utile. Datele din maduva osoasa in trombocitoza esentiala sunt:
-Aproximativ 90% dintre pacienții arată o creștere a celularitatii măduvei osoase
– Hiperplazia megacariocitara este comună.
– Megacariocite gigante sunt adesea observate; grupuri de megacariocite pot fi prezente; displazie semnificativă a megacariocitelor este neobișnuita.
– Hiperplazia precursorilor granulocitari și reticulocitari este comuna.
– Reticulină medulara este de obicei crescută, dar fibroza colagenica este mai puțin frecventă.
– Depozitele de fier poate fi absente în măduva osoasă; acest lucru poate fi din cauza hemoragiilor tractului gastro-intestinal sau menoragiei. Cu toate acestea, în trombocitoza esențială, ca și în alte tulburări mieloproliferative, fierul medular poate fi negativ chiar și atunci când alte studii nu susțin prezența deficitului de fier.  În scopuri practice, un nivel al feritinei in limite normale sau crescut, împreună cu un volum eritrocitar mediu (MCV) în limite normale sunt suficiente pentru a exclude trombocitoza reactiva secundara deficitului de fier, precum și posibilitatea policitemiei vera mascata prin deficit de fier.
Studii genetice
Principale mutatii constatate la pacientii cu trombocitoza esentiala sunt in genele JAK2 si CALR.
JAK2
Mutația JAK2 V617F este prezentă la 50% dintre pacienții cu trombocitoza esențială.  Pacientii pozitivi  pentru V617F expun multe caracteristici asemănătoare policitemiei vera, cu valori crescute ale hemoglobinei, neutrofilelor, eritropoezei medulare și granulopoiezei, mai multe tromboze venoase și o incidență mai mare a transformării la policitemie.
Se considera că mutațiile specifice JAK2 activeaza calea JAK-STAT în policitemia vera și trombocitoza esențială, cu prezența markerilor biologici, cum ar fi cresterea coloniilor eritroide endogene (EECS) sau prin supraexpresia ARN –ului genei policitemia rubra vera 1 (PRV-1).
S-a descoperit ca der(9, 18) recurenta in trombocitemia esențială cu JAK2 V617F este legată de dezvoltarea mielofibrozei.
CALR
Mutatii ale genei calreticulinei (CALR) au fost raportate la 15-25% dintre pacienții cu trombocitoza esențială. Mutațiile CALR se exclud reciproc cu mutatiile JAK-2 și MPL. Nu a existat nici o diferență în rata de transformare la mielofibroza.
MPL
 Mutații în gena MPL au fost găsite în până la 4% dintre pacienții cu trombocitoza esențială, dar semnificația prognostică a prezenței sale este neclara.
DIAGNOSTIC
Se recomanda:- hemograma si frotiu de sange periferic
                        – excluderea altor cauze de trombocitemie secundara
                        – studii citogenetice
                        – mutatia JAK2 prin PCR
                        – uneori examinarea maduvei hematogene
T.E. este un diagnostic de excludere si trebuie considerat la pacientii la care cauzele frecvente de trombocitoza secundara au fost excluse. Daca se suspecteaza TE trebuiesc efectuate hemograma si frotiu de sange periferic, cromozomul Ph sau BCR-ABL.
Numarul trombocitelor poate fi mai mare de 1 milon/μl dar poate fi si 450.000/μl. Trombocitele pot scadea spontan in timpul sarcinii. Frotiul de sange periferic arata agregate trombocitare, trombocite gigante si fragmente de megacariocite. La examenul maduvei hematogene se constata hiperplazie megacariocitara. Fierul medular este prezent.
Pentru a o distinge de alte boli mieloproliferative, diagnosticul de TE necesita:
–         un HT normal, un MCV normal si studiul fierului sa fie normal.
–         Absenta cromozomului Philadelphia si a translocatiei BCR-ABL
–         Absenta hematiilor in picatura(lacrima),
–         Poate fi o crestere a fibrozei in maduva hematogena
–         Mutatia JAK2 V617F apare la 50% din pacienti si daca este prezenta ajuta la diferentierea TE de alte cauze de trombocitoza secundara.
–         O minoritate dintre pacienti au mutatiii la nivelul genei receptorului trombopoietinei(c-Mpl). Unii pacientii pot avea mutatii la nivelul  exonului  9 al genei calreticulinei.
Ghidurile britanice propun următoarele cinci criterii pentru diagnosticul de trombocitoza esențiala:
1.       Numar de trombocite sustinut ≥ 450 x 109 / L
2.       Prezența unei mutații patogenice dobândite ( în  genele JAK2, CALR sau MPL)
3.       Nu exista o altă malignitate mieloidă, în special policitemia vera, mielofibroza primara, leucemie mieloidă cronică sau sindrom mielodisplazic.
4.       Nici o cauza reactivă pentru trombocitoza și depozitele de fier normale.
5.       Aspiratul de măduvă osoasă și biopsia osoasa evidentiaza un număr crescut de megacariocite care prezintă un spectru de morfologie cu predominenta megacariocitelor mari cu nuclei hiperlobati si citoplasma abundenta; reticulina nu este crescuta în general (clasele 0-2 / 4 sau grad 0/3)
Diagnosticul necesită prezența criteriilor 1-3 sau criteriul 1 plus  criteriile 3-5.
Evaluare initiala
Teste și proceduri folosite în evaluarea initiala pentru trombocitoza esențiala includ următoarele:
– hemograma (CBC)
– Studii genetice – pentru mutatiile JAK2 V617F, CALR și MPL
– aspiratul de măduvă osoasă și biopsia
– studii de coagulare
– studiile de agregare plachetară
– biochimia serului
Rezultatele studiului citogenetic sunt de obicei normale. Studiile moleculare (reacția în lanț a polimerazei [PCR], Southern [genomic] blotting) pot fi utilizate ca mijloace sensibile de excludere a leucemiei mieloide cronica.
Tomografie computerizata (CT) sau ultrasonografia splinei poate evidentia splenomegalie la pacienții cu trombocitoza esențială, chiar cand această condiție nu este detectabila fizic.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
I.                    Trombocitoza clonala
1. Leucemia Mieloida Cronica (CML)
2. Sindrom Mielodisplazic
3. Policitemia Vera
4. Mielofibroza
   II.           Trombocitoza Secondara
THROMBOCITOZE REACTIVE (SECONDARE)
Trombocitoza Tranzitorie
1. Sangerarea acuta
2. Recuperare dupa trombocitopenie ( trombocitoza rebound)
3. Infectie sau inflammatie acuta
4. Raspuns la efort
5. Raspuns la droguri (vincristine, epinephrine, all-trans-retinoic acid)
Trombocitoza sustinuta
1. Deficienta de fier
2. Splenectomie sau absenta congenitala a splinei
3. Tumori Maligne
4. Infectie sau inflammatie cronica
5. Anemie Hemolitica
THROMBOCITOZA FAMILIALA
THROMBOCITOZA SPURIOUS(falsa)
1. Crioglobulinemie
2. Fragmentarea citoplasmica in leucemia acuta
3. Fragmentarea eritrocitara
4. Bacteremie
PROGNOSTIC
Desi simptomele sunt frecvente, evolutia bolii este adesea benigna. Complicatii trombotice arteriale sau venoase sunt rare dar pot fi amenintatoare de viata. Transformarea leucemica apare in <  de 2% din pacienti dar poate creste dupa expunerea la terapia citostatica, in special agentii alkilanti.
Stratificarea riscului pentru pacientii cu TE
I Risk crescut                                                      
Varsta  > 60 ani
Tromboze anterioare
Trombocite  >1.500 × 109/L
II.Risc scazut                                                                                                          
Varsta < 40 ani si lipsa factorilor de risc crescut
III.Risc intermediar
Varsta  40–60 ani si lipsa factorilor de risc crescut
Există o lipsă de date prospective de bună calitate în ceea ce privește supraviețuirea pe termen lung în TE. Datele provenite din registrele de cancer și studiile retrospective indică faptul că supraviețuirea globală este redusă în comparație cu populația de control. Aceasta mortalitate in exces rezulta din complicatiile bolii
cum ar fi tromboza și transformarea in mielofibroza primara(MFP) sau leucemie acuta mieloblastica(LAM).
O serie de factori de predictie pentru complicatiile trombotice au fost identificati, intre care vârsta înaintată peste 60 de ani si antecedente de tromboză anterioare.
Factori independenti asociati cu supravietuirea globala scazuta in TE includ antecedente prealabile de tromboză, anemie și leucocitoză, ultimii doi factori putand reprezenta markeri de boala mai avansata.
Factori suplimentari asociati cu un risc crescut de tromboză includ predispoziție la boala aterosclerotică (diabet, hipertensiune arterială, hipercolesterolemie sau consumul de tutun), prezența unei mutații JAK2V617F sau fibroza crescută a măduvei la diagnostic.
In prezent, vârstă mai mare de 60 de ani sau antecedente de tromboză anterioară sunt, în general, considerate a mandata terapia citoreductiva la pacientii cu TE.
Spre deosebire de complicațiile trombotice, există puțini factori identificabili care prezic progresia la mielofibroza primara(MFP) sau leucemie acută.
Incidența ambelor complicații crește progresiv cu durata bolii.  Alegerea terapiei joacă, de asemenea, un rol,  anagrelidă crescand riscul de transformare mielofibrotica comparativ cu hydroxyurea iar agenții genotoxici crescând riscul de leucemie, în special atunci când sunt folositi secvential cu hidroxiurea.
Fibroza măduvei la diagnostic a fost asociata cu un risc crescut de MFP.
TRATAMENT
Ingrijire medicala
Tratamentul la pacienții cu trombocitoza esențială (trombocitemia primară) ar trebui să fie individualizat pe baza factorilor de risc pentru complicații trombohemoragice. Factorii de risc includ următoarele:
-Vârsta de 60 de ani sau mai mare
-Antecedente de tromboză
-Număr de trombocite mai mare de 1.500 x 10 9 / l (1,5 milioane /mcl), care este în mod paradoxal asociat cu un risc crescut de sangerare a tractului gastro-intestinal la femeile tinere.
-Obezitatea
-Factorii de risc cardiovascular, cum ar fi fumatul, hipertensiunea arterială și hipercolesterolemia.
-Markerii de hipercoagulabilitate, cum ar fi factorul V Leiden și anticorpi antifosfolipidici, mutatie JAK2
Observarea poate fi adecvată pentru pacienții cu risc scăzut (de exemplu, cei lipsiti de oricare dintre factorii de risc de mai sus). Pacienții cu risc scăzut se confruntă cu rate mai mici de tromboză sau de sângerare. In general, o intervenție chirurgicală sau sarcina nu este asociata cu un risc semnificativ crescut trombohemoragic la pacienții cu risc scăzut.
Pacienții cu mutația JAK2 sau prezenta factorilor de risc cardiovascular pot fi tratați cu terapie zilnica cu doze mici de aspirină; aspirina in doze mici poate fi administrată de două ori pe zi, la pacienții cu ambii  factori de risc. În plus, aspirina in doze mici poate fi utilă în tratarea pacienților cu simptome de ocluzie microvasculara (de exemplu, eritromelalgia).
În situații de urgență, trombofereza poate fi utilă pentru a obține o scădere rapidă a numărului de trombocite în stabilizarea trombozei acute și/sau trombocitoza marcata.
Terapia citoreductiva trebuie utilizată pentru a reduce numărul de trombocite la pacienții cu risc crescut (de exemplu, cei peste 60 de ani, cei cu antecedente de tromboză, sau trombocite mai mari de 1,5 milioane /mcl). Aspirina în doză mică cu terapie citoreductiva sau observarea poate ajuta la pacientii cu risc intermediar de tratament(de exemplu, cei care nu se încadrează în cele doua grupuri, fie cu risc ridicat fie cu risc scăzut).
Modificarea stilului de viață ar trebui să fie recomandata pentru toți pacienții cu factori de risc reversibili. Acestea includ dieta și exercițiile fizice pentru a promova pierderea in greutate pentru pacientii obezi si renuntarea la fumat pentru fumători.
Terapia citoreductiva
Terapia citoreductiva este utilizata pentru a reduce riscul de hemoragie la pacienții cu un număr de trombocite peste 1 milion/dl. Trombocitoza extremă poate promova absorbția anormală a multimerilor mari de factor von Willebrand (FVW multimeri). Acești pacienți trebuie testați pentru depistarea prezenței bolii von Willebrand dobândite (VWD). Terapia cu aspirina în doză mică (de exemplu ≤100 mg / zi) este acceptabilă în cazul în care nivelul cofactorului ristocetinei este de cel puțin 30%, în absența altor factori de risc ridicat; dacă acesta este mai mic de 30%, trebuie evitată aspirina.
Hidroxiuree este în general considerată prima linie de droguri pentru terapia citoreductiva în trombocitoza esențială.
Agenții de linia a doua includ următoarele :
Anagrelida
Interferonul alfa
Busulfanul
Ruxolitinib
Poate fi necesară o combinație de agenți citoreductivi în cazuri greu de administrat prin terapia cu un singur agent.
Interferon alfa produce rate ridicate de raspunsuri clinice si moleculare la pacientii cu mutatii JAK2 sau CALR. Ghidurile italiene recomanda interferon alfa ca terapie de primă linie pentru scăderea trombocitelor la pacienții cu vârsta mai mică de 40 de ani, de sex masculin sau feminin.  Interferonul alfa poate fi utilizat ca terapie de linia a doua la pacienții mai în vârstă. În situații de urgență, trombofereza poate fi utilă pentru a obține o scădere rapidă a numărului de trombocite. Trombofereza poate fi indicată în stabilizarea trombozei acute și / sau trombocitozei marcate.
Terapia chirurgicala
Pacienții cu trombocitoza esențială (trombocitemia primară) care au suferit intervenții chirurgicale sunt la risc crescut de sângerare și tromboză. Se recomanda administrarea terapiei citoreductive pentru a scădea numărul de trombocite la valori normale înainte de intervenția chirurgicală. Se evita splenectomia, deoarece aceasta poate crește semnificativ numărul de trombocite, riscul hemoragic cat și evenimentele trombotice.
Optiuni terapeutice
 a). Pacienti cu Low risc(fara antecedente trombotice , varsta < 60 ani,  numar de trombocite < 1 milion :
        – observatie sau
        – aspirina low dose
b). Pacienti cu risc crescut de tromboze, embolii si hemoragii(varsta >60 ani, istoric de tromboza, numar de trombocite >1.5 miloane/μl, obezitatea, factorii de risc cardiovascular precum fumatul, hipertensiunea si hipercolesterolemia).
               Linia I a:
                    1. Citoreductie:
                              -Hidroxiuree
                             – Interferon alfa
                     2. Aspirina in doze mici
             Linia a II a :
                             – anagrelide sau
                             – interferon sau
                             -Hidroxiuree sau
                            – Busulfan
Minimalizarea factorilor de risc.
Factorii de risc pentru complicatiile troboembolice sunt:
                                    – varsta >60 ani
                                    – istoric de tromboza
                                    – numar de trombocite >1.5 miloane/μl
                                    – obezitatea
                                    – factorii de risc cardiovascular precum fumatul, hipertensiunea si hipercolesterolemia.
                                   – markeri de hipercoagulabilitate de pilda factorul V Leiden si anticorpii antifosfolipide.
Se recomanda scaderea in greutate la pacientii obezi, intreruperea fumatului la la fumatori, pentru toti pacientii cu TE.
Se recomanda terapie citoreductiva la toti pacientii cu risc crescut de complicatii, varsta > 60 ani, istoric de tromboza, numar de trombocite > 1,5 miloane/μl.
Alegerea agentului citoreductiv in TE
Varsta
Prima linie
Second linie
< 40 ani
Interferon alfa
Hidreea
40-60 ani
Interferon alfa
Hidroxiureea
Anagrelide
> 60 ani
Hidroxiuree
Anagrelide
Pipobroman
Busulfan
Fosfor radioactiv
Aspirina
Pentru simptomele vasomotorii(cefaleee, ischemie digitala usoara, eritromelalgie) si pentru a scadea riscul de tromboza la pacientii cu risc scazut se recomanda aspirina in doza de 81 mg/zi. De asemenea toate pacientele gravide pot primi aspirina. Utilizarea aspirinei la pacientii cu risc scazut este acceptabila dar nu n se bazeaza pe dovezi.
La pacientii cu risc intermediar de complicatii se recomanda aspirina in doze mici asociat cu terapie citoreductiva. Se recomanda modificarea stilului de viata(scaderea in greutate, intreruperea fumatului).
La pacientii cu risc scazut de complicatii se recomanda doze mici de aspirina sau observatie.
Hidroxiuree, un inhibitor de ribonucleotide-reductaza de asemenea, cunoscuta sub numele de hidroxicarbamidă, este în general considerată ca primă linie de terapie pentru pacienții care necesită tratament, și este singurul agent citoreductiv dovedit ca reduce numărul evenimentelor trombotice într-un studiu randomizat controlat. Complicațiile majore ale acestui medicament includ mielosupresia reversibila și ulcerații ale mucoasei bucale sau ale piciorului. Cu toate ca hidroxiuree apare nonleucemogenica atunci când este utilizata pentru a trata siclemia(anemie hemolitica congenitala), controversa ramane cu privire la potențialul leucemogen în neoplaziile mieloproliferative(MPN). Unele studii sugereaza un risc crescut de leucemie acută la pacientii cu TE tratati cu hidroxiuree, dar alții nu au reușit să observe aceasta asociatie.  În prezent, nu este clar dacă hidroxiureea utilizata ca agent unic este asociata cu un risc crescut de leucemie acută.  Desi riscul este probabil mic, trebuie să fie echilibrat de reducerea complicatiilor trombotice.
Hidroxiureea trebuie considerata agentul citoreductiv de ales pentru pacientii cu TE cu factori de risc.  Se administreaza in doze de 1-2g/zi. Tratamentul cu hidreea continua pina cind trombocitele sunt < 450.000/μl.
Anagrelide, un derivat de chinazolină, reduce numărul de trombocite prin inhibarea diferențierii megacariocitare. Cu toate ca numarul de leucocite nu este afectat, anemia este comuna si adesea progressiva.  Până la o treime dintre pacienți nu pot tolera anagrelida din cauza efectelor secundare, care rezultă din efectul vasodilatator și acțiunile inotrop pozitive, incluzand palpitații și aritmii, retenție de lichide, insuficiență cardiaca și dureri de cap.  Folosirea acestui medicament necesită precauție deosebită la vârstnici sau cei cu boli  cardiace. Cu toate că anagrelida nu este citotoxica și este puțin probabil să fie leucemogena, un studiu randomizat a demonstrat ca asocierea anagrelida plus aspirina a fost inferioara la hidroxiuree plus aspirina la pacientii cu TE cu risc ridicat.  Spre deosebire de hidroxiuree, terapia cu anagrelida a fost, de asemenea, asociata cu o creștere a reticulinei medulare in timp. Se sugereaza că anagrelida oferă o protecție parțială fata de tromboză, prin urmare, poate fi adecvata ca terapie de linia a doua pentru pacienti la care terapia cu hidroxiureea este inadecvată sau nu este tolerata. S-a sugerat că anagrelida nu este inferioara hidroxiureei în tratamentul TE.
Anagrelide a fost echivalenta cu Hidroxiureea în reducerea numărului de trombocite în doua studii.  Un exces de tromboză arterială a fost văzut în brațul cu anagrelida comparativ cu Hidroxiuree. Deși efectul de scădere a trombocitelor a fost echivalent, grupul cu anagrelida a avut un număr semnificativ mai mare de evenimente trombotice și hemoragice și mielofibroza.
Anagrelide s-a asociat cu o incidenta crescuta de aparitie a mielofibrozei comparativ cu hidroxiureea. Se administreaza 0,5mg la 6 ore sau 1 mg la 12 ore, fara a se depasi 10 mg/zi. Nu se stie mecanismul prin care anagrelide reduce numarul de trombocite. Numarul trombocitelor scade dupa 7-14 zile de tratament.  Raspuns complet apare dupa 4-12 saptamini. Deoarece anagrelide si hidroxiureea traverseaza bariera placentara ele nu sunt utilizate in timpul sarcinii.
Interferon alfa(Roferon sau Intron) Interferon alfa produce rate ridicate de raspunsuri clinice si moleculare la pacientii cu mutatii JAK2 sau CALR. Se recomanda interferon alfa ca terapie de primă linie pentru scăderea trombocitelor la pacienții mai tineri de 40 de ani, de sex masculin sau feminin, care au potențial fertil. Tratamentul cu interferon alfa poate fi, de asemenea, utilizat ca terapie de linia a doua la pacientii mai in varsta.  Interferon-α este eficient în controlul trombocitelor în TE, deși există puține dovezi directe de eficacitate în prevenirea trombozei. Tratamentul este adesea asociat cu reacții adverse semnificative, incluzând simptome asemănătoare gripei și tulburări psihice care poate mandata încetarea tratamentului. Cum acest agent este liber de efecte leucemogene sau teratogene, interferon-α este adesea folosit pentru pacientii mai tineri sau în timpul conceperii și sarcinii.  Se evită, în general, la pacienții vârstnici.
Interferon alfa-2b poate fi utilizat in sarcina atunci cind este necesar. Se admistrea o doza de 5 mil/zi pina se obtine raspuns complet sau partial si apoi 2,5 mil/zi pina ce numarul trombocitelor se stabilizeaza.
PEG-IFN alfa 2 a s-a administrat s.c in doza de 90μg/saptamina atata timp cat a fost benefic.
Interferon-α pegylat, pentru care administrarea este mai puțin frecventă, poate fi mai convenabil, iar profilul efectelor secundare este similar cu compusul nativ.
Transformarea TE in LAM apare in 0,6-5% din pacienti si de 1% in sindrom mielodisplazic. Utilizarea hidroxiureii sau interfronului alfa 2b nu a modificat rata de transformare a TE.  Utilizarea agentilor alkilanti a produs o transformare in LAM sau sindrom mielodisplazie de 4%.
Ruxolitinib
Identificarea mutațiilor în gena JAK2 și studiile care evidențiaza  un rol central pentru activitatea crescută a JAK2 în patogeneza neoplaziilor mieloproliferative(MPN) au condus la dezvoltarea rapidă a inhibitorilor directionati JAK2 (ruxolitinib).  Studiile randomizate indică un rol pentru acești agenți în ameliorarea simptomelor si eventual prelungirea supraviețuirii la pacienții cu mielofibroza primara(MFP).  Deși studiile clinice initiale au demonstrat eficacitate în reducerea numărului de trombocite la pacienții cu TE, locul lor in managementul de rutina  nu a fost încă definit.
Pipobroman, un derivat de piperazină, este eficient în reducerea numărului de leucocite în TE, deși există puține dovezi directe pentru eficacitate în prevenirea trombozei. Cu toate acestea, studiile la pacienti cu PV
au indicat faptul că utilizarea pe termen lung a acestui agent este asociata cu un un risc crescut de a dezvolta leucemie.
Fosforul radioactiv si agentii alkilanti, cum ar fi busulfan sunt eficienti in controlul numărului de trombocite, dar sunt asociati cu un risc crescut de progresie la leucemie acuta, în special atunci când sunt utilizati secvențial cu hidroxiureea și ar trebui să fie evitati la pacientii mai tineri. Ambele, fosforul radioactiv și busulfanul pot fi date intermitent cu intervale lungi între doze și pot fi utile în tratarea pacientilor in varsta care sunt in imposibilitatea de a participa la o urmarire clinica regulata.
Trombofereza a fost utilizata rar la pacientii cu hemoragii severe si tromboze recurente sau inaintea unei urgente chirurgicale pentru a reduce imediat numarul de trombocite. Aceasta procedura este rar necesara. Datorita duratei de viata lungi a trombocitelor(14 zile), hidreea si anagrelide nu obtin un efect imediat.