GDPR Cookie Consent by Free Privacy Policy Generator
Definitie
Sindroamele mielodisplazice(SMD) sunt un grup heterogen de boli hematologice clonale strans inrudite. Toate se caracterizeaza prin citopenie periferica, progenitori hematopoietici displazici(morfologie si maturatie afectate), maduva hematogena hipercelulara si un risc crescut de conversie in leucemie mieloida acuta.
Toate cele 3 linii celulare din hematopoieza ce include linia eritrocitara, granulocitara si megacariocitara pot fi implicate. Desi este boala clonala, SMD este considerat o conditie premaligna care adesea progreseaza la leucemie acuta mieloida, cand apar noi anomalii cromozomiale. Pacientii cu SMD se prezinta cu manifestari clinice de anemie, trobocitopenie si/sau neutropenie. Tratamentul consta din transfuzii, stimulare medulara si chimioterapie. Transplantul medular are un rol limitat
Epidemiologie
SMD afecteaza in principal persoanele in varsta, cu debut in decada a 7 a de viata, desi pot apare la orice varsta. 86% din pacientii cu SMD au varsta peste 60 de ani. SMD este mai frecvent la barbati decat la femei, rata incidentei fiind mai mare la barbati ca la femei, 4,5 vs 2,7 la 100.000 de louitori. In SUA prevalenta SMD este estimata la 35.000-55.000 de cazuri. In SUA anual se diagnosticheaza in jur de 10.000 de cazuri.
Etiologie
Citogenetic pacientii cu SMD sau LAM pot fi clasificati in 3 grupe:
1.      Kariotip normal
2.      Anomalie cromozomiala echilibrata determinind generarea oncogenelor de fuziune
3.      Kariotip complex(deobicei > 3 anomalii).
Pacientii cu kariotip complex constituie 30% din cazurile de SMD. Acesti pacienti au un pronostic prost si nu raspund la tratament.
Anomaliile de translocatie echilibrate conduc la generarea de oncogene de fuziune de pilda BCR-ABL in leucemia mieloida cronica si PML-Rar in leucemia acuta promielocitara. Aberatiile recurente neechilibrate, cele mai frecvente -5, 5q-, -7, 7q-, +8, 11q-, 13q- si 20q- sugereaza ca genele din aceste regiuni au un rol in patogeneza SMD sau bolilor mieloproliferative, care se bazeaza pe pierderea genelor supresoare tumorale sau insuficienta genelor necesare pentru o hematopoieza normala.
Aproximativ 80% din pacienti cu SMD nu au o expunere evidenta sau o cauza a SMD. In aceste cazuri boala este clasificata ca SMD primar sau idiopatic.
SMD secundar include aparitia SMD sau LAM dupa ani de expunere la o sursa sau surse de lezare cromozomiala. Pacientii care supravietuiesc tratamentului de cancer cu agenti alkilanti sau cu radioterapie au un risc crescut de a dezvolta SMD sau leucemie acuta la 5-7 ani de la expunere. Aceste droguri(agentii alkilanti) se asociaza cu o prevalenta crescuta de anomalii cromozomiale in maduva hematogena[-5, del(5q), -7,del(q) si kariotip complex].
SMD secundar dupa tratament cu inhibitori de topoizomeraza II, similar expunerii la antracicline si etoposide, apar la 1-3 ani dupa expunerea la acesti agenti.
SMD poate apare dupa expunerea la anumite substante chimice(benzen). Insecticidele, ierbicidele si fungicidele sunt deasemenea cauze posibile de SMD si leucemie secundara. Au fost implicate si infectiile virale. Stimularea imuna cronica este un declansator pentru SMD si leucemiile acute.
Patofiziologie
SMD apare atunci cand o mutatie clonala predomina in maduva hematogena suprimind celulele stem hematopoietice. Mutatia clonala poate rezulta dintr-o predispozitie genetica sau printr-o injurie a celulelor stem hematopoietice determinata de expunerea la unul din urmatorii:
–         chimioterapie citotoxica
–         radiatii
–         infectii virale
–         substante chimice genotoxice(benzen)
SMD poate fi clasificat ca primar (de novo) sau secundar tratamentului agresiv pentru alt cancer prin raditerapie, agenti alkilanti sau inhibitori de topoizomerazaII. Poate apare de asemenea la pacientii tratati prin transplant autolog. In stadiile incipiente de SMD cauza principala a citopeniei este apoptoza crecuta(moarte celulara programata). Pe masura ce boala progreseaza si se transforma in leucemie acuta, apar mutatii genice suplimentare si proliferarea de celule leucemice sufoca maduva hematogena normala.
Semne si simptome
Aparitia SMD poate fi precedata de o perioada de cativa ani de anemie macrocitara neexplicata fara nicio dovada de anemie megaloblastica si o trombocitopenie si leucopenie usoara. Anemia domina tabloul clinic cu simptomatologia aferenta: oboseala, slabiciune, stare de rau, paloare, dispnee. La 50% din pacienti SMD este asimptomatic si este depistat incidental dupa efectuarea hemogramei. Pot apare petesii, echimoze, sangerari gingivale ca urmare a numarului scazut de trombocite. Datorita neutropeniei poate apare febra, tuse, disurie sau stare de soc ca urmare a infectiilor bacteriene sau fungice. Splenomegalia apare la 20% din pacienti.
Examenul sangelui periferic
Anemia este prezenta in majoritatea cazurilor, singura sau in asociere cu trombopenia si leucopenia. Macrocitoza este obisnuita(MCV>100 fL) si frotiul de sange poate fi dimorfic cu o populatie distincta de eritrocite mari(macroovalocite) alaturi de o populatie normala de eritrocite hipocrome microcitare. Eritrocitele contin punctatii bazofile.
Neutropenia poate varia de la usoara la severa. Neutrofilele prezinta anomalii morfologice cu nuclei nesegmentati, bilobati sau hipersegmentati(6-7 nuclei ) ca in anemia megaloblastica. Neutrofilele sunt hipogranulate sau granulatii anormale(corpi Dohle). Neutrofilele pot fi functional deficiente.
Trombocitele sunt scazute la majoritatea pacientilor, dar rareori pot fi crescute. Trombocitele sunt mari, hipogranulare si sunt anormale functional putind determina sangerari in ciuda numarului normal. Pot apare in sangele periferic fragmente de megakariocite.
Examenul maduvei hematogene
In majoritatea cazurilor apare hipercelularitate cu modificari displazice pe cele 3 linii celulare. La un numar mic de pacienti(20%) poate fi o maduva hipocelulara. Modificarile displazice pe linia rosie(disertropoieza) sunt caracteristice: asincronism nucleocitoplasmatic similar celui din anemia megaloblastica, binuclearitate sau multinuclearitate precum si prezenta de sideroblasti inelari.(acumalare de fier in mitocondrii).
Anomaliile displazice in seria alba(dismielopoieza) consta in hiperplazia seriei mieloide cu un numar crescut de mieloblasti si un numar crescut de mielocite si metamielocite. In clasificarea FAB procentul mieloblastilor separa anemia refractara(AR) cu <5% mieloblasti,de anemia refractara cu exces de blasti(AREB) cu mieloblasti intre 5-20%, anemia refractara cu exces de blasti in transformare(AREBT) cu mieloblasti intre >20% si <30% si leucemia acuta mieloblastica cu mieloblasti >30%. In 2004 WHO a revizuit procentul de mieloblasti care defineste leucemia acuta mieloblastica intre 30% si 20%.Astfel AREB in transformare a devenit oficial leucemie acuta mieloblastica.
Apar anomalii morfologice ce consta in precursori granulocitari hipogranulati sau hipergranulati.
Distrombopoieza in productia trombocitara consta in micromegakariocite(dwarf forms)  cu lobulatie nucleara slaba si trombocite gigante ce inmuguresc din citoplasma lor.
Anomaliile citogenetice
Apar mutatii in liniile celulare clonale cu anomalii cromozomiale la 48-64% din pacienti. Anomaliile cromozomiale sunt clonale si includ 5q-, monosomia 7(-7) sau 7q-, trisomia 8(+8). Atunci cind sunt mai multe anomalii cromozomiale prognosticul este prost. O singura anomalie cromozomiala indica un prognostic bun si o supravietuire buna.
Exista o noua subcategorie cu deletia cromozomului 5q(5q-) si mai putin de 5% mieloblasti denumita sindromul 5q-. Este important de diagnosticat aceasta subcategorie pentru ca pacientii cu aceasta entitate raspund bine la tratamentul cu lenalidomide.
Clasificarea  WHO 2008 a SMD
1.      Anemia refractara(AR)
a.       Anemie cu reticulopenie
b.      Maduva normocelulara sau hipercelulara cu hiperplazie eritroida si dyseritropoieza
c.       Mieloblasti ≤ 5% din celulele medulare nucleate
d.      Supravietuirea ≥ 5 ani
e.       Reprezinta 20%-30% din pacientii cu SMD
2.      Anemia refractara cu sideroblasti inelari
a.       reprezinta 10-12% din SMD
b.      si  c. la fel ca la AR
d.    siderobasti inelari >15(eritroblassti cu depuneri de fier in mitocondrii)
                        e.    1-2% se vor transforma in leucemie acuta
f.         Supravietuirea ≥ 5 ani
g.       Anemie refractara cu exces de blasti(AREB)
a.       citopenie in 2 sau multe linii celulare cu anomalii morfologice celulare
b.      maduva hipercelulara cu diseritropoieza si disgranulopoieza
c.       basti intre 5-20%
d.      supravietuire 1,5 ani
e.       33% din cazuri progreseaza la leucemie acuta
f.        reprezinta 40% din cazurile de SMD
h.       Leucemia mielomonocitara cronica
a.       similar cu AREB si monocitoza absoluta in sangele periferic
b.      crestere semnificativa a precursorilor monocitari in maduva hematogena
c.       Supravituire 1,5 ani
i.         Sindrom mielodisplazic asociat cu deletia 5q-
a.       anomalie citogenetica 5q-
b.      basti in maduva hematogena si sangele periferic <5%
c.       raspunde la tratamentul cu lenalidomide
Prognostic
SMD este o boala indolenta la unii pacienti. La vasta majoritate a pacientilor mortalitatea se datoreaza citopeniilor si complicatiile ce decurg din acestea, sangerari  si infectii. In evolutie boala se poate transforma in leucemie acuta.
International Prognostic Scoring System (IPSS)
Pentru a ameliora clasificarea prognostica, MDS Risk Analysis Workshop a dezvoltat scorul  IPSS care se calculeaza pe baza a 3 variabile:
–         Numarul de citopenii
–         Kariotip
–         Procentul blastilor din maduva hematogena
Scorul IPSS este utilizat pentru a clasifica pacientii in 4 grupe de risc
Supravietuirea medie este de 18-24 luni sau mai mult daca pacientii prezinta urmatoarele caracteristici:
                        -citopenie unica sau citopenii usoare
                        -cromozomi normali sau o singura anomalie cromozomiala(cu exceptia care implica cromozomul 7)
                        -< de 10% mieloblasti in maduva hematogena
Grupa de risc
Timpul pina la aparitia LAM (ani)
Supravietuirea medie(ani))
 risk scazut
9.4
5.7
 risk intermediar – 1
3.3
3.5
Risk intermediar – 2
1.1
1.2
Risk crescut
0.2
0.4
L AM– Leucemie acuta mieloida
Supravietuirea medie este de 6-12 luni la pacientii cu urmatoarele caracteristici:
–         pancitopenie ce necesita transfuzii de masa eritrocitara sau trombocitara
–         anomalii ale cromozomului 7 sau anomalii cromozomiale multiple
–         > de 10% mieloblasti in maduva heamatogen
Tratament
Terapia suportiva incluzind transfuziile de celule care sunt deficitare(eritrocite, trombocite) si tratamentul infectiilor constituie baza tratamentului. Transplantul medular are un rol limitat. Chimioterapia citotoxica este utilizata la pacientii cu SMD cu cresterea numarului de mieloblasti sau la cei care au progresat catre leucemie acuta.
Combinatia uzuala este citarabina cu antraciclinecare obtine o rata de raspuns de 30-40%
Droguri precum 5- azacitidina si lenalidomide sunt aprobate in prezent de FDA.
Terapia de sustinere include transfuzia de masa eritrocitara si masa trombocitara.
Se utilizeaza produse depletizate de leucocite, care nu mai determina reactiiile febrile, previn aloimunizarea si rezistenta la transfuzia cu trombocite si transmisia de infectii cu cytomegalovirus.
Agenti chelatori ai fierului
Pacientii cu risc scazut sau risc intermediar-1 au o supravietuire lunga si pot primi transfuzii de masa eritrocitara multiple. Acesti pacienti pot dezvolta supraincarcare cu fier indusa de transfuzii si pot apare leziuni hepatice, cardiace, pancreatice. Se recomanda inceperea terapiei cu chelatori de fier la pacientii care au primit 20-25 unitati de sange sau au nivelul feritinei >1000μg/l.
Se foloseste Deferoxamine(Desferal) injectabil sau Deferasirox(Exjade) sub forma de tablete dispersabile care se administreaza dizolvata in apa, odata/zi.
Transfuzia de masa trombocitara
Este utila pentru a stopa sangerarile active la pacientii trombopenici, dar durata de viata a trombocitelor transfuzate este de numai 3-7 zile. Se recomanda evitarea transfuziei trombocitare numai pe baza numarului de trombocite(<20.000/μl) la pacientii la pacientii care nu prezinta sangerari active.
Tratamentul neutropeniei Administrarea de transfuzie granulocitara se recomanda numai in caz de infectii severe in special fungice. Exista riscul aloimunizarii si aparitiei rezistentei la tratament.
Stimularea maduvei hematogene Factorii de crestere hematopoietici(eritropoietina umana recombinata) pot stimula productia medulara celulara si pot scde apoptoza celulara in exces.
Dupa administrarea factorului stimulator de coloniii granulocitare (G-CSF; neupogen) 75% din pacientii cu SMD raspund la tratament.
Au fost aprobati pentru tratamentul trombopeniei agonistii receptorului trombopoietinei(TPO-RA) reprezentati de romiplostim si eltrombopag. Neajunsul este ca eltrombopag creste numarul de blasti la pacientii cu SMD.
Chimioterapia citotoxica se foloseste la pacientii cu SMD cu numar crescut de mieloblasti si  la cei care au progresat la leucemie acuta. Combinatia uzuala este citarabina cu antracicline care obtine o rata de raspuns de 30-40%.
Asocierea de factori de crestere cu Hycamtin ar determina rezultate mai bune. La pacientii cu SMD care nu sunt dependenti de transfuzii se poate utiliza Isotretinoinul sau acidul 13 cis-retinoic in doze de 20mg/m2/zi, cu toate ca aceasta forma de terapie nu este unanim acceptata.
Lenalidomide este un  analog de thalidomida care este mai potent decat thalidomide dar ii lipseste neurotoxicitatea si efectele teratogene. Se utilizeaza la pacientii cu risc scazut sau risc intermediar-1. Pacientii cu SMD si deletia 5q31 au obtinut raspuns citogenetic la 75%, raspuns ertocitar la 75% si normalizarea maduvei hematogene la 36%.
Agenti hipometilanti
  Azacitidine si decitabine sunt 2 agenti hipometilanti utilizati in tratamentul SMD. Azacitidine si decitabine pot reduce hipometilarea si pot induce astfel re-expresia genelor supresoare tumorale. Intr-un studiu pe 358 de pacienti cu SMD, risc intermediar-2 si risc crescut, administrarea azacitidinei in doza de 75mg/m2/zi timp de 7 zile, cure repetate la 28 de zile, a determinat cresterea supravietuirii.
Transplantul medular alogen a fost utilizat la pacientii cu prognostic prost cu varsta <55 de ani, si cu donor disponibil. Deorece majoritatea pacientilor sunt batrini si numai cativa pacienti tineri au donor compatibil, utilizarea transplantului medular este limitata.