GDPR Cookie Consent by Free Privacy Policy Generator
Ultima actualizare: 19 12 2016
Sarcomul Osos
Generalitati
Osteosarcomul este cea mai frecventa tumora primara maligna osoasa la copii și adulții tineri. Vârsta mediană pentru toți pacienții cu  osteosarcom este de 20 de ani. La adulții cu vârsta peste 65 de ani, osteosarcomul
se dezvoltă ca o boală malignă secundară legată de boala osoasa Paget.
Osteosarcomul se crede ca provine din celule formatoare de os mezenchimal primitiv, iar semnul lui distinctiv histologic este producerea de osteoid malign. Alte grupe de celule pot fi de asemenea prezente, deoarece aceste tipuri de celule pot apărea din celule mezenchimale pluripotente, dar orice zona de os malign în leziune, stabileste diagnosticul de osteosarcom.
Osteosarcomul este o forma mortala de cancer musculo-scheletal care determina cel mai frecvent pacientii sa moara de boala metastatica pulmonara. Cele mai multe cazuri de osteosarcom apar ca leziuni solitare în zonele cu cea mai rapidă creștere ale oaselor lungi ale copiilor. Primele trei zone afectate sunt femurul distal, tibia proximală si humerusul proximal, dar practic orice os poate fi afectat.
Nu toate osteosarcomele apar într-un mod solitar.  Sedii multiple pot deveni evidente într-o perioadă de aproximativ 6 luni (osteosarcom sincron) sau mai multe sedii pot fi observate pe o perioadă mai mare de 6 luni (osteosarcom metacron). Un astfel de osteosarcom multifocal este rar, dar atunci când apare, acesta tinde să fie la pacienții cu vârsta mai mică de 10 ani.
Pilonul principal al terapiei este indepartarea chirurgicala a leziunii maligne. Cel mai adesea, procedurile care menajeaza membrele pot fi folosite pentru tratarea pacientilor cu aceasta boala si pentru a păstra funcția.  Chimioterapia este de asemenea necesară pentru a trata boala micrometastatică, care este prezenta, dar de multe ori nedetectabila la majoritatea pacienților (~ 80%) la momentul diagnosticului.
Fiziopatologia
Osteosarcomul este o tumora osoasa si poate sa apara in orice os, de obicei, în extremitățile oaselor lungi langa zonele de crestere metafizară. Cele mai comune sedii sunt după cum urmează:
-Femurul (42%, 75% dintre acestea fiind în femurul distal).
-Tibia (19%,  80% dintre acestea fiind în tibia proximală).
-Humerusul (10%, din care 90% se află în humerusului proximal).
-Craniul și oasele maxilarului (8%).
-Pelvis (8%).
Un număr de variante de osteosarcom există, incluzand tipurile convenționale (osteoblastic, condroblastic și fibroblastic), telangiectatic, multifocal, parostial și periostal. Acest articol se referă numai la osteosarcomul convențional (de multe ori se face referire pur și simplu ca osteosarcom).
Etiologia
          Factori de risc
1. Traumatismele subclinice
2. Radioterapia
3. Citostaticele: agenţii alchilanţi şi antraciclinele
4. Copii cu retinoblastom familial cu deleţii ale cromozomului 13q
5. Afecţiuni osoase preexistente: boală Paget
Cauza exactă a osteosarcomului nu este cunoscută. Cu toate acestea, au fost identificate o serie de factori de risc.
Creștere osoasă rapidă pare a predispune persoanele la osteosarcom, așa cum se sugerează prin incidența crescută în timpul ‘’exploziei’’perioadei de crestere din adolescenta, incidența ridicată în rândul câinilor de talie mare din rasele (Great Dane, St Bernard, Ciobănesc german) și locația tipica a osteosarcomului în zona metafizei adiacentă placii de creștere a oaselor lungi.
Predispoziția genetică joacă un rol.
-Displazii osoase, incluzand boala Paget, displazia fibroasă, encondromatoza și exostoze multiple ereditare și retinoblastomul (forma de linie germinativa) sunt factori de risc.
-Combinația dintre mutația constituțională a genei RB (retinoblastom de linie germinativă) si radioterapie este asociata cu un risc deosebit de ridicat de a dezvolta osteosarcom, sindromul Li-Fraumeni (mutatie p53 in linie germinativă) si sindromul Rothmund-Thomson (asociere autozomal recesiva a defectelor osoase congenitale, displazii ale părului și pielii, hipogonadism si cataracta).
Singurul factor de risc cunoscut este expunerea la radiații. Osteosarcomul indus de radiații este o formă secundara de osteosarcom și nu este discutat in acest articol.
 Epidemiologie
Osteosarcomul reprezintă 20% din toate tumorile osoase. Incidenţa anuală a osteosarcomului este de 3 la 1 milion de persoane.
In Statele Unite, incidența osteosarcomului este de 400 de cazuri pe an (4,8 la un milion de locuitori < 20 ani).  Rata generala de supravietuire la 5 ani pentru pacientii diagnosticati intre 1974 si 1994 a fost de 63% (59% pentru bărbați, 70% pentru femei).
Incidența este ușor mai mare la negrii decat la albi. Datele de la Institutul National de Cancer (NCI), supraveghere, epidemiologie si rezultatele finale (SEER) 1975-1995 sunt următoarele:
-Negrii – 5,2 cazuri la un milion pe an (<20 ani).
-Albii – 4,6 cazuri la un milion pe an.
Incidența osteosarcomului este ușor mai mare la bărbați decât la femei. La bărbați, este de 5,2 la un milion pe an; la femei, este de 4,5 la un milion pe an.
Osteosarcomul este foarte rar la copii mici (0,5 cazuri la un milion pe an, la copii cu vârsta < 5 ani). Cu toate acestea, incidenta creste in mod constant cu varsta, crescand mai dramatic in adolescenta corespondent cu explozia de crestere rapida:
Vârsta de 5-9 ani – 2,6 cazuri(negrii) sau 2,1 cazuri (albi) la un milion pe an.
Vârsta 10-14 ani – 8,3 cazuri(negrii) sau 7 cazuri (albi) la un milion pe an.
Vârstă 15-19 ani – 8,9 cazuri(negrii) sau 8.2 cazuri (albi) la un milion pe an.
Prognostic
Prognoza pentru osteosarcom este determinată de anumiți markeri serici, stadializarea clinică și răspunsul histologic la agenții chimioterapeutici.
Rata generala de supravietuire la 5 ani pentru pacientii diagnosticati intre 1974 si 1994 a fost de 63% (59% pentru bărbați, 70% pentru femei). Pacienți cu fosfataza alcalina(ALP) crescuta la diagnostic sunt mai susceptibili de a avea metastaze pulmonare. La pacienții fără metastaze, cei cu LDH crescut sunt mai puțin susceptibili de a face bine decât cei cu un LDH normal.
O meta-analiza a opt studii publicate pentru a determina dacă p16 (INK4a) este un factor de prognostic pentru pacientii cu osteosarcom. Meta-analiza a arătat că un nivel ridicat de exprimare a p16 (INK4a) a fost semnificativ asociat cu o supravietuire globala favorabila. S-a ajuns la concluzia ca p16 (INK4a) este un biomarker eficient de supravietuire pentru pacientii cu osteosarcom.
A fost efectuat un studiu pentru a determina valoarea de diagnostic si de prognostic a miR-148a circulant în sângele periferic al pacienților cu osteosarcom. Exprimarea miR-148a a fost semnificativ asociata cu marimea tumorii si a metastazelor la distanta.  Expresie înaltă a miR-148a a fost asociata cu supravietuire globala proasta si o supravietuire specifica de boala nefavorabila. S-a ajuns la concluzia că detectarea expresiei circulante a miR-148a în sângele periferic este utilă în identificarea pacienților cu osteosarcom, care au un prognostic nefavorabil.
Un studiu efectuat a constatat că expresia ridicată a receptorului tranzitoriu al oncoproteinei 8, melastatina (TRPM8) a fost predictivă pentru un prognostic nefavorabil la pacientii cu osteosarcom, în sensul ca a fost asociata cu stadiul clinic crescut și metastazele la distanță, precum și cu supravietuirea globala mai scurta si supravietuire fara boala mai scurta. TRPM8 poate fi o tinta moleculara utila pentru terapie la pacienții cu osteosarcom.
S-a revizuit un studiu retrospectiv la 331 de pacienți cu osteosarcom stadiul II care au suferit o intervenție chirurgicală și chimioterapie. Autorii au constatat ca marimea initiala a tumorii pare a fi asociata cu răspunsul histologic și este un factor important de prognostic în osteosarcom. Alte studii au arătat că pacienții la care s-a obținut un răspuns bun histopatologic la chimioterapia neoadjuvantă (> 95% distrugerea celulelor tumorale sau necroză) au un prognostic mai bun decat cei ale caror tumori nu raspund la fel de favorabil.
Sediul si dimensiunea tumorii, vârsta pacientului, prezența și localizarea metastazelor, răspunsul histologic la chimioterapie si tipul de chirurgie si marginile chirurgicale sunt factori de prognostic semnificativi pentru pacienții cu osteosarcom al extremităților și trunchiului.
Intr-o analiză a 1702 pacienții cu osteosarcom de trunchi sau extremități tratati, varsta pacientului la diagnostic, localizarea tumorii și metastazele primare au fost identificate ca predictori de supravietuire.  La pacienții cu osteosarcom al extremitatilor, în plus față de aceste variabile, dimensiunea și localizarea în membru la momentul diagnosticului, de asemenea, au avut influenta semnificativa asupra rezultatutltui.
Raspunsul histologic bun  la chimioterapia preoperatorie, localizarea distală (altele decât humerusul/femur proximal) și sexul feminin au fost asociate cu o mai bună supravietuire. Cu toate acestea, indicele de masa corporala mare (IMC), la pacientii cu osteosarcom a fost asociat cu o supravietuire mai mica comparativ cu pacienții cu IMC normal.
La pacienții cu osteosarcom metastatic primar dovedit, numărul metastazelor la diagnostic și caracterul complet al rezectiei chirurgicale a tuturor sediilor tumorale detectate clinic sunt de valoare prognostica independenta.  Pacienții cu una sau cateva metastaze pulmonare rezecabile au o rata de supraviețuire care se apropie de cea a pacienților fara nicio metastaza.
Nivelurile crescute serice ale ALP și LDH au fost identificate ca fiind indicatorii de prognostic la pacientii cu osteosarcom.  S-a raportat un nivel semnificativ mai mare al LDH la pacienții cu boala metastatică la prezentare decat la pacientii cu boala localizata(36,6% vs. 18,8%;).  Supravietuirea fara semne de boala la 5 ani s-a corelat cu nivelul seric al LDH (39,5% pentru pacienții cu niveluri ridicate de LDH și 60% pentru cei cu valori normale).
Nivelul seric al ALP este un factor prognostic semnificativ al supravietuirii fara evenimente(EFS) la pacienții cu osteosarcom al extremităților; EFS la 5 ani a fost de 24% pentru pacienții cu o valoare a ALP > de 4 ori decât valoarea normală și 46% pentru pacienții cu valori ridicate sub această limită. Cu toate acestea, în analiza multivariată, acești markeri nu păstrează semnificația prognostica în comparație cu volumul tumorii, vârsta și răspunsul histologic la chimioterapie.
 Semne şi simptome
-durere osoasă, tumefacţia zonei afectate, impotenţă funcţională.
Majoritatea tumorilor iau naştere în jurul articulaţiei genunchiului, în metafiza femurului sau tibiei (60%). Alte localizări sunt: humerus 10%, pelvis 9%, mandibulă 9%. Sarcomul osos high grade metastazează în principal în plămân şi mai rar în alte oase.
Istoric
Simptomele de osteosarcom pot fi prezente timp de săptămâni sau luni (uneori mai mult) inainte ca pacientii sa fie diagnosticati. Cel mai frecvent simptom este durerea, in special durerea cu activitate. Pacienții pot fi îngrijorati de faptul că copilul lor are o entorsă, artrita sau dureri de creștere. De multe ori, există un istoric de traumă, dar rolul precis al traumatismelor în dezvoltarea osteosarcomului este neclar.
Fracturi patologice nu sunt deosebit de frecvente. Excepția este tipul telangiectatic de osteosarcom, care este mai frecvent asociat cu fracturi patologice. Durerea într-o extremitate poate avea ca rezultat un mers șchiopătat. S-ar putea sau nu fie un istoric de tumefactie în funcție de mărimea leziunii și localizarea acesteia. Simptomele sistemice, cum ar fi febră și transpirații nocturne, sunt rare.
Tumora s-a extins la plamani numai rareori determinand simptome respiratorii si de obicei indica o implicare pulmonara extensiva. Metastazele la alte sedii sunt extrem de rare.
Examinare fizică
Constatările examinării fizice sunt de obicei limitate la locul tumorii primare:
-Masa tumorala – o masa palpabila poate sau nu fi prezentă; masa poate fi sensibila și calda, cu toate că aceste semne sunt imposibil de distins de osteomielită; vascularizatia crescuta a pielii poate fi perceptibila; pulsații sau un sunet poate fi detectabil.
Miscarea este limitata – implicarea unei articulatii ar trebui să fie evidentă la examenul fizic.
Limfadenopatie – Implicarea ganglionilor limfatici locali sau regionali este neobișnuita.
Studii de laborator
Cele mai multe studii de laborator care sunt obținute sunt legate de utilizarea chimioterapiei. Este importanta evaluarea funcției organelor înainte de administrarea chimioterapiei și monitorizarea funcției după chimioterapie.  Studii de laborator importante includ următoarele:
– lactic dehidrogenaza (LDH)
– fosfataza alcalină (ALP)
– hemograma completa (CBC), cu formula leucocitara
– Număr de trombocite
-Teste funcționale hepatice – aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransferază (ALT), bilirubina, și albumină.
– electroliți – sodiu, potasiu, clorură, bicarbonat, calciu, magneziu, fosfor
– Teste ale funcției renale – uree, creatinina
– sumar de urina
Singurele teste de sange, cu semnificatie prognostica sunt LDH si ALP. Pacienți cu ALP crescuta la diagnostic sunt mai susceptibili de a avea metastaze pulmonare. La pacienții fără metastaze, cei cu un LDH crescut sunt mai puțin susceptibili de a face bine decât sunt cei cu LDH normala.
Studii imagistice
Radiografia simpla
Radiografie simplă toracica postero-anterioara(PA) și laterala este de ajutor. Radiografiile simple ale leziunilor suspecte trebuie să fie obținute în două pozitii.                                                                     Nici o caracteristică unică pe o radiografie nu este diagnostica. Leziunile de osteosarcom pot fi pur osteolitice (~ 30% din cazuri), pur osteoblastice (~ 45% din cazuri) sau o combinație a celor două.
Elevația periostului poate apărea ca triunghiul caracteristic Codman. Codman a descris această entitate în 1909, o formațiune reactivă de os nou sub periost cu un aspect caracteristic pe radiografie. Extinderea tumorii prin periost poate avea ca rezultat un aspect de “explozie solara”(~ 60% din cazuri). O imagine a întregului os si a articulației adiacente trebuie să fie obținute pentru a evalua pentru leziunile la distanta(skip) sau implicarea articulara. Osteosarcomul telangiectatic este adesea foarte chistic si poate fi confundat cu un chist anevrismal osos.
Scanare osoasă
Scanare osoasă cu radionuclid technețiu-99(99mTc)-metilen difosfonat(MDP/MDI) este importanta în evaluare, pentru prezența bolii metastatice sau multifocale. Dupa scanarea osoasa, o imagine a zonelor anormale trebuie să fie obținuta prin tomografie computerizata (CT) sau imagistica prin rezonanta magnetica (IRM).
Tomografie computerizata
Se recomanda o scanare CT a leziunii primare si a toracelui (rezoluție înaltă). CT a leziunii primare ajuta la localizarea si extensia tumorii si este critica pentru planificarea chirurgicala.
CT toracica este mai sensibilă decât radiografia simpla si este utila in evaluarea metastazelor pulmonare. In mod ideal, tomografia toracică trebuie obținuta înainte de biopsie astfel încât să se evite ambiguitatea care poate apărea din cauza atelectaziei postanestezie.
Imagistică prin rezonanță magnetică
RMN-ul leziunii primare este cea mai bună metodă de evaluare a extensiei bolii intramedulare, precum și a maselor țesuturilor moi asociate și leziunilor la distanta(skip). Aceasta modalitate imagistica este singurul studiu important pentru stadializarea chirurgicală corectă a leziunii cu utilizarea sistemului de stadializare Enneking.
Alte modalități
Ecocardiografia sau scanarea MUGA(multiple gated acquisition) pot fi utile. Funcția cardiacă trebuie evaluată înainte și la diferite intervale de timp după tratamentul cu doxorubicină.
Audiografia poate fi luata în considerare. Pierderea auzului este un efect advers al cisplatinei. Pierderea auzului apare, de obicei în timpul tratamentului; odată ce tratamentul este finalizat, obținerea audiogramei nu este în mod tipic  parte a urmaririi pe termen lung.
Clasificarea tumorilor maligne osoase
Tip histologic                                       Tipul tumorii
A).Osteogenic                            1. Osteosarcom
                                                  2. Sarcom osteogenic paraostial
B) Condrogenic                          1. Condrosarcom primar
                                                  2. Condrosarcom secundar
3. Condrosarcom dediferenţiat (conţine 2 grade histologice simultan)
                                                 1. Condrosarcom mezenchimal
C) De origine necunoscută         1. Tumoră Ewing
                                                 2. Adamantinomul malign
                                                 3. Histiocitomul (fibros) malign
D) Fibrogenic                            1. Fibrosarcom
E) Notocordal                            1. Cordom
F) Vascular                                1. Hemangioendoteliom malign
                                                  2. Hemangiopericitom malign
G) Hematopoetic                        1. Mielom
            Pe baza biologiei şi evoluţiei lor naturale tumorile osoase au fost clasificate în 5 categorii:
            1. Tumori benigne/latente: evoluţie naturală lentă cu tendinţă de a se vindeca spontan. Tratate prin chiuretaj osos se vindecă şi nu necesită tratament chirurgical dacă nu sunt simptomatice.
            2. Tumori benigne/active: Evoluţie lent progresivă; chiuretajul osos nu vindecă leziunea, rata recidivelor locale fiind mare. Excizia locală largă obţine controlul local la majoritatea cazurilor.
            3. Tumori benigne/agresive: evoluţie locală agresivă fără a determina metastaze. Tumora se extinde prin capsulă în zona reactivă.  Excizia tumorii cu o zonă de os normal obţine controlul local.
            4. Tumori maligne/low grade: tumorile au potenţial mic de a metastaza. Controlul local se obţine prin excizia tumorii cu o zonă normală de ţesut osos. Nu necesită tratament citostatic.
            5. Tumori maligne/high grade: tumorile cresc rapid şi metastazează timpuriu şi frecvent. Există noduli tumorali în afara zonei reactive şi la distanţă de tumoră, în acelaşi segment osos. Se recomandă tratament chirurgical pentru controlul local şi tratamentul citostatic pentru prevenirea metastazelor pulmonare.
 Constatări histologice in osteosarcom
Două elemente sunt importante pentru examinarea histologică a tumorii. Primul, tipul de tumoră, poate fi evaluat pe biopsie. Al doilea, răspunsul la tratament, poate fi evaluat pe rezecția definitiva după chimioterapie.
În general, trăsătura caracteristică a osteosarcomului este prezența osteoidului în leziune, chiar și în locuri îndepărtate din oase (de exemplu, plămân). Cu toate că formarea osteoidă este de obicei evidenta, microscopia electronică, ocazional, poate fi necesara pentru a evidentia acest proces. Celulele stromale pot fi în formă de fus și atipice, cu nuclei cu forme neregulate.
Exista diferite tipuri histologice de osteosarcom există după cum urmează:
Osteosarcomul este clasificat în linii mari în trei subtipuri histologice (intramedular, de suprafață și extraskeletal).
1.-Tipul conventional(osteosarcomul intramedular) este cel mai frecvent in copilarie si adolescenta si a fost subdivizat în funcție de caracteristicile predominante ale celulelor (osteoblastic, condroblastic sau fibroblastic), deși subtipurile nu se pot distinge din punct de vedere clinic.
-osteosarcomul intramedular de grad înalt este forma clasica sau convențională care cuprinde aproape 80% din osteosarcoame. Este o tumora cu celulă fuziforma care produce osteoid sau os imatur. Cele mai frecvente sedii sunt zonele metafizei femurului distal sau tibiei proximale, care sunt sedii de creștere maximă.
 -osteosarcomul intramedular de grad scăzut reprezinta mai puțin de 2% din totalul osteosarcoamelor iar cele mai frecvente sedii sunt similare cu cele ale osteosarcomului convențional.
2.-Tipul telangiectatic conține spații mari, pline cu sange si este frecvent vazut la adolescent si adultul tanar.
3.-Tipul parostial apare de obicei din cortexul osos, are un prognostic intermediar si poate fi vazut in copilarie sau la maturitate; apare cel mai frecvent pe partea posterioară a femurului distal. Osteosarcoamele parostiale sunt leziuni de grad scăzut reprezentând până la 5% din totalul osteosarcoamelor.  Această variantă tinde să metastazeze mai târziu decât formă convențională. Transformarea osteosarcomalui parostial de grad scazut în sarcom de grad înalt a fost documentată în 24%-43% din cazuri.
4.-Tipul periostal este o tumoare de grad scazut-intermediar, care apare de obicei imediat sub periost la copii; implică cel mai frecvent femurul si tibia.  Osteosarcoamele de suprafata de grad inalt sunt foarte rare si justifica 10% din toate osteosarcoamele juxtacorticale.
-Osteosarcomele parostial și periostal sunt variante juxtacorticale sau de suprafață.
Tipuri histologice de osteosarcom
            Sarcomul osteogenic este un sarcom malign cu celule fuziforme ce produce os sau osteoid.
            1. Sarcomul osteogenic clasic (high grade)
                        a) Sarcomul osteogenic central (low grade)
                        b) Sarcomul osteogenic sclerozant multifocal (high grade)
                        c) Sarcomul osteogenic fibrosarcomatos (high grade)
                        d) Sarcomul osteogenic teleangiectatic (high grade)
            2. Sarcomul ostegenic periostal (high grade)
            3. Sarcom osteogenic paraostial (low grade)
            Markeri tumorali
            Fosfataza alcalina este crescută la 60% din pacienţii cu sarcoame osteogenice. O revenire la normal a fosfatazei alcaline indică eficienţa tratamentului citostatic sau chirurgical. Atunci când este crescută fosfataza alcalină reflectă mărimea masei tumorale. Persistenţa valorilor crescute după aplicarea tratamentului indică ineficienţa acestuia.
Diagnosticul definitiv se stabileşte pe baza biopsiei tumorale.
            Biopsia tumorală Se recomandă ca biopsia să fie efectuată  de medicul care efectuează şi tratamentul chirurgical.
            Sediul biopsiei trebuie înlăturat „en bloc” cu tumora atunci când aceasta este rezecată pentru a evita recidiva locală.
            Incizia trebuie să fie cât mai scurtă şi paralelă cu axul lung al osului afectat. Materialul biopsiat trebuie să conţină componentă extraosoasă, cortex şi os.
            Biopsia incizională este preferată deoarece obţine mai mult material pentru examenul histologic şi citogenetic.
            Biopsia prin ac este indicată  pentru vertebre, pelvis, articulaţia coxofemurală.
Biopsia incisionala(deschisa) si biopsie percutanată (core biopsy sau aspirație cu ac fin[FNA]) sunt cele două tehnici utilizate istoric în diagnosticul leziunilor musculo-scheletale. Biopsia deschisa este cea mai exacta metoda din cauza dimensiunilor mari a eșantionului, care este util pentru efectuarea de studii suplimentare, cum ar fi imunohistochimie sau citogenetica. Cu toate acestea, biopsia deschisa necesită anestezie generala sau regionala si o sala de operatie, in timp ce biopsia core poate fi efectuata sub anestezie locală, cu sau fără sedare. Biopsia core a fost de asemenea folosita ca o alternativă pentru biopsie deschisa pentru diagnosticul leziunilor musculo-scheletice, cu rate de precizie variind de la 88% până la 96%, atunci când probele adecvate sunt obtinute. Descoperirile recente in tehnicile de imagistica au contribuit la utilizarea tot mai mare a biopsiei  percutane ghidata imagistic pentru diagnosticul tumorii osoase primare și secundare. Metoda de alegere pentru biopsie ramane controversata, deoarece nici un studiu randomizat, controlat nu a comparat biopsia cu ac cu biopsie deschisa.
Ghidurile recomanda biopsia core sau biopsia deschisă pentru a confirma diagnosticul de tumora osoasa primara înaintea oricărei proceduri chirurgicale sau fixarea sediului primar. Biopsia trebuie efectuata la centrul care va oferi un tratament definitiv pentru pacientii cu o tumora osoasa primara suspecta malign. La momentul biopsiei, o analiză atentă trebuie acordată stabilizarii corespunzătoare a osului și/sau măsuri de protecție împotriva fracturi patologice iminente.
Plasarea biopsiei este esențială pentru planificarea intervenției chirurgicale de salvare a membrelor și eșecul de a urma procedurile de biopsie adecvate poate duce la rezultate adverse.
Ambele tehnici de biopsie, biopsia cu ac si biopsia deschisa sunt asociate cu un risc de recidiva a tumorii locale, fie prin scurgeri celulare tumorale sau însămânțare tumorală de-a lungul tractului biopsiei, daca cicatricea nu este îndepărtată în bloc în cursul procedurii de rezectie tumorala. Riscul de însămânțare tumorala este mai mic, cu biopsia cu ac. Cu toate acestea, ar trebui să se aplice aceleași principii de bază la biopsia cu ac si biopsie deschisa. Este esențial de a selecta ruta biopsiei in colaborare cu chirurgul pentru a se asigura că traiectul biopsiei se află în patul rezecției planificate astfel încât să poată fi rezecat cu aceleași margini largi de ca si tumora primara în timpul intervenției chirurgicale. Desi riscul de insamantare tumorala nu este semnificativ cu biopsia prin ac fin(FNA), ea nu este potrivita pentru diagnosticul leziunilor primare deoarece precizia de diagnostic al FNA este mai mică decât cea a biopsiei core.
Procedurile de biopsie includ următoarele:
-Biopsie deschisa(de preferat pentru a evita erorile de eșantionare și de a furniza țesuturi adecvate pentru studiile biologice).
-Biopsie trephine sau core biopsia(de preferat pentru corpurile vertebrale și multe leziuni pelvine)
-Aspirație ac fin (FNA), nu este recomandata.
Biopsia incisionala si core biopsia cu ac (biopsia cu ac Craig) sunt cele mai frecvente tipuri de biopsii efectuate de chirurgii ortopezi.
STADIALIZARE
Scopul stadializarii tumorilor este de a stratifica grupurile de risc. Stadializarea convențională utilizată pentru alte tumori solide nu este adecvata pentru tumorile scheletice, deoarece aceste tumori implica rareori ganglionii limfatici sau diseminarea regională.
In schimb, sistemul de stadializare introdus de Enneking în 1980 se bazează pe gradul histologic (scăzut vs crescut), localizarea anatomica (intracompartmental vs extracompartmental) și prezența sau absența metastazelor. Acest sistem (denumit în continuare sistemul de stadializare al Societatii Tumorilor Musculo-Scheletale [MSTS]) se aplică tuturor tumorilor musculo-scheletice (atat osos cat și țesuturilor moi).
Sistemul de stadializare Enneking:
Stadiul IA -tumora de grad scazut, intracompartmental
Stadiul IB -tumora de grad scazut, extracompartmental
Stadiul IIA -tumora de grad înalt, intracompartmental
Stadiul IIB -tumora de grad înalt, extracompartmental
Stadiul III -Orice tumora (de grad scazut sau înalt, intra- sau extracompartmental) cu metastaze.
Definiția unui compartiment este un concept central și crucial în acest sistem de stadializare. În general, un compartiment poate fi definit ca fiind orice os individual (de exemplu, fiecare os este un compartiment în sine), spațiul intraarticular (de exemplu, o leziune pur intraarticulara este intracompartmental), sau un spațiu clar identificat închis fascial(de exemplu, compartimentul anterior al piciorului).
Sistemul de stadializare Enneking consideră că anumite zone ale corpului trebuie să fie extracompartimentale prin definiție, incluzand fosa antecubitală, regiunea inghinală, spatiul popliteu si leziunile intrapelvice si paraspinale.
În osteosarcom, întrebarea inițială pentru stadializarea este dacă tumora a metastazat. Alte caracteristici tumorale, deși nu sunt folosite din punct de vedere tehnic în stadializare, poate avea un impact prognostic. Printre acestea se numără următoarele:
– LDH și ALP
– Sediul tumorii primare (în principal legat de ușurința rezectiei complete)
– Răspuns histologic la chimioterapie
-Cauza bolii (pacienți cu osteosarcome rezultat din boala Paget au un prognostic deosebit de prost)
Pacienții cu leziuni isolate ale maxilarului au tendinta de a face mai bine și o incidență mai mică a metastazelor.
Diferite sedii ale tumorii primare sunt asociate cu prognoze diferite, după cum urmează:
-extremitatea distala – cel mai bun
-femural distal – intermediar
-schelet axial – cel mai prost
Intr-un studiu retrospectiv Kim et al, au revizuit 331 de pacienți cu osteosarcom stadiul II care au suferit o interventie chirurgicala si chimioterapie. Autorii au constatat că dimensiunea inițială a tumorii pare a fi asociată cu răspunsul histologic și este un factor prognostic important în osteosarcom.
Pacienții cu tumori care au un răspuns bun histologic la chimioterapie preoperatorie par sa aiba un prognostic mai bun, deși acest lucru este încă în curs de investigare.
            Pentru diagnostic şi stadializare se recomandă: istoric, examen clinic, radiografie anteroposterioară şi laterală a segmentului osos ce conţine tumora, hemoleucogramă, uree, creatinină, teste funcţionale hepatice, fosfataza alcalină, calciu, magneziu, clearence la creatinină, EKG, C.T. al osului afectat, MRI al osului afectat, radiografie pulmonară, C.T. pulmonar, scintigrafie osoasă, angiografie, scintigrafie osoasă cu Taliu 201.
Osteosarcoamele prezinta o problemă atât la nivel local cat și o preocupare pentru metastazele la distanta. Evaluarea initiala ar trebui să includă imagistica sediului primar (RMN cu sau fara CT), imagistica toracică incluzand CT toracică și PET/CT și/sau scanare osoasă.  Imagistică mai detaliata (CT sau RMN) a anomaliilor identificate pe imagistica primară este necesară pentru boala metastatică suspectata.
Radiografia simpla a osteosarcoamului arata distrugere corticala și formarea de țesut osos reactiv neregulat. RMN-ul ofera un contrast excelent țesuturilor moi și poate fi esențial pentru planificarea operativă. RMN-ul este cea mai buna modalitate imagistica pentru a defini întinderea leziunii în interiorul osului cât și în interiorul țesuturilor moi, pentru a detecta metastaze “skip” (saltante- in acelasi organ(os) cu tumora primara dar la distanta de sediu primar) si pentru a evalua relațiile anatomice cu structurile din jur.  PET/CT este o altă variantă imagistica alternativa care a fost utilizată în stadializarea preterapeutica a sarcoamelor țesuturilor moi și osului.  Rapoartele recente din literatura de specialitate au demonstrat utilitatea PET in evaluarea răspunsului la chimioterapie la pacientii cu osteosarcom, sarcom Ewing și cordom avansat. PET/CT cu substanța radioactiva 18F-fluoromisonidazole(FMISO) a demonstrat că identifica componenta hipoxica în cordoamele reziduale înainte de RT. Această abordare este evaluată în clinică și ar fi de ajutor in identificarea tumorilor cu un nivel scazut de oxigen care sunt mai rezistente la RT.
In plus, ALP si LDH sunt frecvent crescute la pacientii cu osteosarcom. LDH seric a fost semnificativ mai mare la pacienții cu boală metastatică la prezentare decât la pacienții cu boala localizata.
Sistemul de stadializare al sarcomului osos  (AJCC)
            Gradul histologic al tumorii (G)
                       GX – gradul nu poate fi evaluat
                        G1 – low grade (cuprinde gradul histologic Broders G1 şi G2)
                        G2 – high grade (cuprinde gradul histologic Broders G3 şi G4)
                                    G1 – bine diferenţiat
                                    G2- moderat diferenţiat
                                    G3- slab diferenţiat
                                    G4- nediferenţiat(sarcomul Ewing este clasificat G4)
            Tumora primară (T)
                         TXtumora nu poate fi evaluata
                         T0 – nu exista dovezi de tumora primara
                        T1 – tumora ≤ 8 cm in diametru cel mai mare[tumora intracompartimentală (intraosos)-Enneking]
                         T2 – tumora > 8 cm in diametrul cel mai mare(extracompartimentală-extinsă la ţesuturile moi-Enneking)
                         T3 – tumori disparate in sediul osos primar
Compartimentul este definit ca o structură anatomica sau spaţiu înconjurat de bariere naturale.
            Ganglionii limfatici regionali (N)
            N0- fără invazia ganglionilor
            N1- metastaze în ganglionii limfatici
*Nota- Invazia limfatica este rara in sarcomul osos
            Metastaze (M)
            M0- fără metastaze la distanţă
            M1- prezintă metastaze la distanţă
            M1a- plaman
            M1b- alte localizari
          Stadii (AJCC)        G                                T                       N                      M
            Std. I A              G1-2 (low), GX             T1                     N0                    M0
            Std. I B              G1-2 (low), GX             T2                     N0                    M0
            Std. I B              G1-2 (low), GX             T3                     N0                    M0
            Std. II A             G3-4 (high)                   T1                    N0                     M0
            Std. II B             G3-4 (high)                   T2                    N0                     M0
            Std. III               G3                                T3                    N0                     M0
            Std. IV A           orice G                          orice T               N0                    M1a
            Std. IV B           orice G                          orice T              orice N      orice M
                                      orice G                          orice T              orice N               M1b
Stadializare chirurgicală GTM propusă de Enneking (1980)
            Grading histologic (G)
            G1- tumori low grade
            G2 – tumori high grade
            Tumora primară (T)
            T1- tumora intracompartimentală
            T2- tumora extracompartimentală
Matastaze (M)
            M0- metastaze la distanţă
            M1- metastaze la distanţă inclusiv ganglionare
            Stadii               G                      T                      M
            ———————————————————————–
            Std.I A              G1                    T1                       M0
            Std.I B              G1                    T2                       M0
            Std.II A            G2                    T1                       M0
            Std.II B            G2                    T2                       M0
            Std.III           orice G         orice T                        M1
            Std.IV (nu există)
TRATAMENT
Indicatie terapeutica
 Tratamentul depinde de vârsta pacientului, sediul tumorii şi prezenţa sau absenţa metastazelor
I. Pentru pacienţii cu orsteosarcom low grade (G1, G2), std.I şi II (localizat) tratamentul recomandat este  rezecţia chirurgicală
II. Pentru pacienţii cu  osteosarcom high grade (G3, G4) std.I şi II se recomandă terapia multimodală ce constă în chimioterapie preoperatorie, 3-4 cicluri, restadializare după chimioterapie preoperatorie şi rezecţia chirurgicală a tumori primare.
Postoperator la 3 săptămâni de la intervenţia chirurgicală se continuă chimioterapia în funcţie de rezultatele examenului histologic al piesei rezecate.
a) Boală localizată (std.I şi II) la membre
Se indică polichimioterapie intensivă urmată de chirurgie de salvare a membrului. Postoperator se continuă tratamentul polichimioterapic.
b) Boală localizată (std.I şi II) la nivelul pelvisului şi vertebrelor
Aceste tumori nu pot fi rezecate cu margini negative. Se recomandă radioterapie asociată cu chimioterapie.
III. Sarcoame osoase std.IV (metastaze pulmonare)
a) pacienţii cu metastaze pulmonare rezecabile (< 15 noduli pulmonari) şi tumora primară la nivelul membrului.
Se recomandă chimioterapie şi tratament chirurgical alternant.
Se administrează o cură de chimioterapie urmată de rezecţia tumorii primare. Se continuă cu a II-a cură de chimioterapie urmată de rezecţia metastazelor pulmonare. Postoperator se administrează polichimioterapie.
b) La pacienţii cu metastaze inoperabile se indică chimioterapie. Uneori metastazele pulmonare diminuă mult făcând posibilă intervenţia chirurgicală.
IV. Boală recidivantă după tratamentul iniţial al sarcomului osos
            Majoritatea recidivelor apar la nivelul plămânului.
La pacienţii cu metastaze pulmonare rezecabile se recomandă rezecţie chirurgicală.
Chimioterapie adjuvantă (bolnavul a fost deja tratat intensiv) este indicată dacă:
–   leziunea a aparut la 6 luni – 1 an de la terminarea tratamentului inţial
–   mai mult de 3 leziuni pulmonare
–   metastaza pulmonară invadează pleura
 Boala Localizata
Se  recomanda excizie largă ca tratament primar pentru pacienții cu osteosarcom cu grad scăzut (intramedular și suprafață) și leziuni periostale.
Chimioterapia înainte de excizia largă(neoadjuvanta) ar putea fi luata în considerare pentru pacienții cu leziuni periostale. Desi chimioterapia (neoadjuvantă sau adjuvantă) a fost folosita în tratamentul pacienților cu osteosarcom periostal, nu există date pentru a susține că adăugarea de chimioterapie la excizia largă imbunatateste rezultatul la pacientii cu osteosarcoma periostal.
Rezultatele pe termen lung (> 25 de ani de follow-up) la pacienții cu osteosarcom localizat de grad înalt relevă beneficii semnificative de la chimioterapie adjuvanta pe DFS și OS.
Dupa excizia larga (a leziunii rezecabile) ghidurile au inclus chimioterapie postoperatorie ca o recomandare de categorie 2B pentru pacienții cu sarcom de grad scăzut (intramedular și de suprafață) sau periostal de grad înalt.
Chimioterapia preoperatorie înainte de excizie largă este preferată pentru cei cu osteosarcom de grad înalt (categoria 1). Imagistica folosind modalitățile imagistice preterapeutic trebuie utilizata sa reevalueze tumora pentru rezecabilitate.
Pacienții vârstnici selectati pot beneficia de intervenție chirurgicală imediată.
Dupa excizia largă, pacienții a căror boală are un raspuns histologic bun (cantitatea de tumora viabila este mai mică de 10% din suprafața tumorii) trebuie să să primească mai multe cicluri de aceeași chimioterapie.  Pacientii a caror boala are un raspuns slab (tumora viabila este  ≥ 10% din suprafața tumorii) pot fi luati în considerare pentru chimioterapie, cu un regim diferit (categoria 2B). In orice caz, încercările de a îmbunătăți rezultatul responsivilor slabi prin modificarea chimioterapiei adjuvante rămâne fara succes.
Re-rezectia chirurgicala cu sau fără RT poate fi luata în considerare pentru marginile chirurgicale pozitive. Intr-un studiu la 119 pacienți cu osteosarcom al capului și al gâtului, tratamentul combinat cu intervenție chirurgicală și RT (față de o intervenție chirurgicală în monoterapie) a îmbunătățit controlul local și supravietuirea generala pentru pacienții cu margini chirurgicale positive sau incerte. RT combinata cu fascicul de foton/proton sau fascicul de protoni s-a  dovedit a fi eficace pentru control local, la unii pacienți cu osteosarcom inoperabil sau incomplet rezecat.
Boala metastatică la prezentare
Aproximativ 10%-20% dintre pacienti se prezinta cu boala metastatica la diagnostic. Numărul de metastaze la diagnostic si rezectia chirurgicala completa a tuturor sediilor tumorale detectate clinic sunt de valoare prognostica independenta la pacienții cu boala metastatica primara la prezentare.
Metastaze unilaterale si numarul mai mic de noduli pulmonari au fost asociate cu rezultate mai bune cu chimioterapie la pacientii cu metastaze pulmonare sincron.  Rata supravietuiriii fara semne de boala(DFS) a fost semnificativ mai mare la pacienții cu una sau doua leziuni metastatice decat in cazul pacientilor cu 3 sau mai multe leziuni (78% și 28%, respectiv).
Desi chimioterapia este asociata cu rezultate mai bune la pacienții cu osteosarcom localizat non-metastatic, de grad înalt, rezultatele au fost semnificativ mai proaste la pacientii cu boala metastatică la prezentare.
Printre pacienții cu osteosarcom si metastaze primare tratati, ratele de supravietuire pe termen lung au fost mai mari pentru pacienții ale caror metastaze au fost excizate după chimioterapie și chirurgia tumorii primare, comparativ cu pacienții ale căror metastaze nu au putut fi înlăturate (48% și respectiv 5%).
Combinația  chimioterapiei agresive cu rezecția simultană a tumorii primare si a leziunilor  metastazice a condus, de asemenea, la rezultate mai bune la pacientii cu osteosarcom al extremităților cu metastaze pulmonare la prezentare.
Pentru pacienții cu metastaze rezecabile (pulmonare, viscerale sau scheletice) la prezentare, ghidurile recomanda chimioterapie properatorie urmată de excizie largă a tumorii primare. Chimioterapia si metastazectomia sunt incluse ca opțiuni pentru managementul bolii metastatice.
Boala metastatica inoperabila ar trebui să fie gestionata cu chimioterapie și/sau RT, urmată de reevaluarea sediului primar pentru controlul local.
Boala recidivanta sau refractara
Aproximativ 30% dintre pacienții cu boală localizată și 80% dintre pacienți care prezinta boala metastatica vor recidiva. Prezența metastazelor solitare, timpul pana la prima recidiva si rezecabilitatea completa a
bolii la prima recurență au fost raportate ca fiind cei mai importanti indicatori de prognostic pentru supravietuire imbunatatita, în timp ce pacienții neadecvati pentru o intervenție chirurgicală și cei cu  a doua sau a treia recurență au un prognostic prost. La pacientii cu osteosarcom primar non-metastatic, un interval liber de boala mai mare pana  la metastazele pulmonare a fost asociat semnificativ cu o mai buna surpravietuire.  Semnificația prognostica a clearance-ului chirurgical in randul pacientilor cu a doua recidiva și recidivele ulterioare a fost, de asemenea, confirmata într-un raport recent.
Combinația de etoposid cu ciclofosfamida sau ifosfamida a fost evaluată în trialuri clinice.  Într-un studiu de faza II, doze mari de ifosfamida și etoposid au condus la o rată de răspuns de 48% la pacienții cu osteosarcom recidivat sau refractar. Intr-un alt studiu de fază II, ciclofosfamida și etoposid a produs o rată de răspuns de 19% si o rata de 35% de boala stabila la pacienții cu osteosarcom cu risc ridicat de recidiva.
Suprafietuirea fara progresie(PFS) la 4 luni a fost de 42%.
Un singur agent gemcitabina si regimuri combinate, cum ar fi docetaxel si gemcitabina, ciclofosfamida și topotecan, ifosfamida, carboplatin și etoposid au fost, de asemenea, eficiente în tratamentul pacienților cu sarcom osos recidivant sau refractor.
Samariu-153 etilendiamino tetrametilen fosfonat (Sm 153-EDTMP) este un radiofarmaceutic cu tropism osos,  emițător de particule beta care a fost evaluat la pacienții cu osteosarcom recidivat local sau metastatic sau metastaze scheletice.  S-a raportat că Sm 153-EDTMP cu suport de celule stem din sângele periferic au  toxicitate non-hematologica scăzuta și a furnizat  paliatia durerii pentru pacientii cu osteosarcom local recurent sau metastaze osoase osteoblastice.
Radiu-223 diclorid (Ra 223) este un radiofarmaceutic cu tropism osos care emite particule alfa; este în curs de investigare pentru tratarea osteosarcomului metastatic sau recurrent.  Acest agent este aprobat in Statele Unite pentru tratarea metastazelor osoase asociate cu cancer de prostata rezistent la castrare. Studiile preliminare sugerează că acest agent este activ în osteosarcom și poate avea mai puțina toxicitate medulara și o mai mare eficacitate decât radiofarmaceuticele emitatoare de particule beta, cum ar fi Sm 153-EDTMP.
Ihibarea tintita a unor varietăți de cai moleculare, cum ar fi mTOR, familia de kinaze SRC  și receptorii factorului de creștere vasculo endothelial (VEGFR) sunt evaluati in studiile clinice pentru a imbunatati rezultatele la pacienții cu osteosarcom recidivat sau refractar. Într-un studiu de faza II italian, sorafenib (inhibitor al VEGFR) a demonstrat activitate la pacientii cu osteosarcom de grad inalt recidivant si inoperabil
după eșecul terapiei multimodale standard.  Supravietuirea fara progresie(PFS) la 4 luni (obiectivul primar) a fost de 46%. PFS și Supravietuirea generala(OS) mediane au fost de 4 luni și 7 luni, respectiv.  Răspunsul parțial și boala stabila au fost observate la 8% și respectiv 34% dintre pacienți și au fost durabile timp de 6 luni sau mai mult la 17% dintre pacienți.
Pentru a prelungi durata activitatii, un studiu recent a examinat sorafenib combinat cu everolimus la pacienții cu osteosarcom de grad înalt inoperabil sau recidivat.  Datele au sugerat că acest regim este activ în linia a doua, dar toxicitatea necesita reduceri ale dozei și/sau întreruperi de tratament la 66% dintre pacienți.
Terapia cu doze mari cu suport de celule stem(HDT/SCT) la pacienții cu osteosarcom recidivat avansat local
A fost evaluate siguranta si eficacitatea HDT/SCT la pacienții cu osteosarcom recidivat avansat local.  Mortalitatea legata de transplant a fost de 3,1%. OS și supravietuirea fara boala(DFS) la 3 ani au fost 20% și respectiv 12%.  Eficacitatea acestei abordări la pacienții cu boală cu risc ridicat este încă determinata în studii prospective randomizate.
Strategia optimă de tratament pentru pacienții cu boala recidivata sau refractara nu a fost încă definită. În cazul în care are loc o recidivă, pacientul trebuie sa primeasca chimioterapie de linia a II a și/sau rezecție chirurgicală atunci când este fezabil, urmată de imagistica pentru a evalua răspunsul la tratament.
Bazat pe rezultatele recente ale unui studiu de faza II, ghidurile  au inclus sorafenib ca o optiune de tratament sistemic pentru pacienți cu boala recidivata.
Considerații de abordare
Înainte de utilizarea chimioterapiei (care a început în anii 1970), osteosarcomul a fost tratat în principal cu rezectia chirurgicala (de obicei amputație).  În ciuda acestui control local bun, mai mult de 80% dintre pacienți  ulterior, au dezvoltat boala recurenta, care de obicei se prezinta ca metastaze pulmonare. Rata de recurență ridicată indică faptul că majoritatea pacienților au boala micrometastatică la momentul diagnosticului. Prin urmare, utilizarea de chimioterapie sistemică adjuvant(postoperator) este esențială pentru tratamentul pacienților cu osteosarcom.
Chirurgul ortoped este de importanță capitală în îngrijirea pacienților cu osteosarcom. De multe ori, pacientii suspectati sa aiba osteosarcom sunt trimisi la chirurgul ortoped prima data pentru a stabili diagnosticul. Mai mult decât atât, pentru că osteosarcoamele nu sunt deosebit de receptive la radioterapie, chirurgia este singura optiune pentru indepartarea definitiva a tumorii(controlul local).
In plus, un tip oncologic de proteză articulara totală sau reconstrucție osoasă complexa pot fi necesare dupa rezectia chirurgicala. Prin urmare, implicarea strânsă a chirurgului ortoped cu medicul oncolog medical la momentul diagnosticului, precum si in timpul si dupa chimioterapie, este critica.
Cele doua proceduri principale efectuate de chirurgii ortopedici la pacientii cu osteosarcom sunt biopsia si rezectia larga. Nici una dintre aceste proceduri nu ar trebui să fie efectuata pana ce stadializarea completă a tumorii nu a fost finalizată preoperator.
O astfel de stadializare ar include de obicei (dar nu se limiteaza la) următoarele:
– radiografie simpla a osului implicat, incluzand articulația supraiacenta si subiacenta regiunii afectate
– scanare osoasă totală a corpului
– Imagistica prin rezonanta magnetica (IRM) a zonei tumorii primare pentru a include întregul os de origine.
– Tomografie computerizata (CT) a plămânilor
Pentru că osteosarcomul este o forma mortala de cancer, nu exista contraindicații absolute la tratament. Contraindicații relative ar include situații în care pacientul este atât de fragil încât riscurile anesteziei generale depasesc orice beneficii potentiale prin chirurgie. O altă contraindicație relativă ar fi o situație în care pacientul are o boala extinsa, metastatica, iar beneficiile de confort sau de ingrijire hospice sunt mai mari decât beneficiile potențiale ale intervenției chirurgicale.
MODALITATI TERAPEUTICE
I. INTERVENTIA CHIRURGICALA
Chirurgia (chirurgia de menajare a membrelor sau amputația) rămâne o parte esențială a gestionarii pacienților cu osteosarcom. Studiile care au comparat chirurgia de menajare a membrelor cu amputatia la pacientii cu osteosarcom cu grad inalt non-metastatic, nu au arătat nicio diferenta semnificativa in supravietuire si ratele de recurenta locala dintre aceste proceduri.  Cu toate acestea, chirurgia de salvare a membrelor este asociata cu rezultate functionale  mai bune.  La pacienții cu osteosarcom de grad înalt cu răspuns histologic bun la chimioterapie neoadjuvanta, chirurgia de salvare a membrelor este preferată ca modalitate chirurgicală în cazul în care margini chirurgicale largi ar putea fi obtinute.
Amputatia este în general rezervată pentru pacienții cu tumori în locatii anatomice nefavorabile care nu pot fi supuse unei intervenții chirurgicale de salvare a membrelor cu margini chirurgicale adecvate. Amputaţia se recomandă în leziunile mari de la nivelul pelvisului şi femurului proximal.
Marginile chrurgicale ar trebui să fie negative, suficient de largi pentru a minimiza potentialul de recurență locală și destul de îngust pentru a maximiza funcția. Excizia larga implică margini chirurgicale negative  histologic si este necesara pentru a optimiza controlul local. Controlul local poate fi atins fie prin intervenție chirurgicală de salvare a membrelor sau amputatie. In cazurile selectate, amputatia poate fi opțiunea cea mai adecvată pentru atingerea acestui obiectiv. Cu toate acestea, chirurgia de salvare a membrelor este preferată dacă rezultate funcționale rezonabile pot fi atinse. Evaluarea patologica finală ar trebui să includă evaluarea marginilor chirurgicale și dimensiunea/dimensiunile tumorii. Raspunsul la terapie preoperatorie trebuie evaluată utilizând cartografiere patologica. Consultarea cu un psihiatru se recomanda pentru a evalua antrenamentul mobilității și să prescrie un programul de reabilitare adecvat.
Rezecția larga
Scopul principal al rezectiei definitive este supraviețuirea pacientului. În consecință, marginile de pe toate laturile tumorii trebuie să conțină țesutul normal (margine largă). Grosimea marginii este importantă numai pentru măduvă, unde o margine adecvată este considerată a fi de 5-7 cm de la marginea unei anomalii reprezentată pe RMN sau scanare osoasă.
Rezectie larga este obiectivul pentru pacienții la care se intenționează rezecția tumorii primare. Simplu definit, rezecția largă înseamnă că întreaga tumoră malignă a fost excizata chirurgical și că nu există dovezi microscopice restante ale celulelor tumorale la marginile de rezecție (de exemplu, faptul că marginile sunt negative). Nu există nici o definiție universal acceptată a grosimii corespunzătoare a marginii normale. Tehnic, o margine largă încă există, chiar dacă distanța dintre țesutul normal și tumoral este numai o celulă. Oncologic, lățimea obtinuta este mai puțin importantă decât realizarea unei margini negative (chirurgie vs amputație de salvare a membrelor). Cu alte cuvinte, o intervenție chirurgicală de salvare a membrelor, fără margini largi ar putea face pacientului un serviciu mai mic decât o amputație cu margini largi. Acest lucru s-ar aplica în majoritatea cazurilor în care conservarea maximă a vieții este obiectivul principal.
Marginile radicale, definite ca eliminarea întregului compartiment implicat (os, de la articulatie  la articulatie, muschi, origine la inserție), nu sunt de obicei necesare pentru vindecare. O margine mai mică decât marginea larga(magine marginală sau intralezionala) poate fi de ajutor funcțional, deoarece terapia debulking, în mod intrinsec, nu va fi local curativa.
Amputatia poate fi tratamentul de alegere, în anumite circumstanțe. Amputaţia se recomandă în leziunile mari de la nivelul pelvisului şi femurului proximal.
Atunci când reconstrucția de salvare a membrelor este posibila, există următoarele opțiuni, care trebuie să fie alese pe baza unor considerente individuale:
-grefă osoasă autologă
-alogrefă
-Proteză
-rotațio-plastie
Nodulii pulmonari metastatici pot fi vindecati prin rezecție chirurgicală completa (cel mai adesea rezectie in pana). Rezecție lobară sau pneumectomia poate fi uneori necesară pentru margini clare. Această procedură trebuie efectuată în momentul rezecției tumorii primare. Cu toate ca nodulii bilaterali pot fi rezecati printr-o sternotomie mediană, expunerea chirurgicală este superioară cu o toracotomie laterală. Prin urmare, toracotomii bilaterale sunt recomandate pentru boala bilaterală (fiecare parte separate de câteva săptămâni).
Pentru o osteosarcom care recidiveaza ca una sau mai multe leziuni pulmonare la mai mult de 1 an după ce pacientul este operat, rezectia chirurgicala este singura care poate fi curativa; probabilitatea de metastazare la alte sedii este scăzută. Chimioterapia este justificata daca recurența are loc mai devreme; în astfel de cazuri, riscul altei boli micrometastatice este mare.
Tratamentul chirurgical de salvare a membrului
 La majoritatea cazurilor se recomandă tratamentul chirurgical de salvare a membrului. Procedeul chirurgical de salvare a membrului constă din rezecţia tumorii, reconstrucţia defectului osos şi transferul de muşchi şi ţesuturi moi pentru a acoperi sediul rezecţiei şi a asigura mobilitatea.
            Următoarele repere trebuiesc respectate:
            1. Să nu existe invazie neuromusculară majoră
            2. Rezecţia largă a osului afectat
3. Rezecţia „en bloc” a sediului biopsiei anterioare şi a ţesutului potenţial contaminat
4. Rezecţia a 3-4 cm peste limitele anormale detectate prin C.T., MRI sau scintigrafie osoasă
            5. Rezecţia articulaţiei adiacente şi a capsulei
6. Reconstrucţie motorie adecvată prin transfer muscular regional
            7. Acoperirea adecvată cu ţesuturi moi
Amputaţia se recomandă în leziunile mari de la nivelul pelvisului şi femurului proximal.
            Într-o statistică internaţională pe 1105 osteosarcoame nonmetastatice s-au efectuat 649 de rezecţii şi 351 de amputaţii cu supravieţuire la 5 ani între 41%-87%.
II.CHIMIOTERAPIA
Chimioterapia(NCCN)
Așa-numita chimioterapie neoadjuvanta (preoperator) s-a constatat că faciliteaza îndepărtarea chirurgicală ulterioară prin diminuarea tumorii, dar, de asemenea, ofera oncologilor un parametru de risc important. Pacienții la care a existat un răspuns histopatologic bun la chimioterapie (> 95% distrugerea celulelor tumorale sau necroza) au un prognostic mai bun decat cele ale caror tumori nu raspund la fel de favorabil.
Aditia chimioterapiei adjuvanta si neoadjuvanta  la o interventie chirurgicala a imbunatatit rezultatele la pacientii cu osteosarcom localizat. Primele trialuri au utilizat scheme de chimioterapie, incluzand cel puțin trei sau mai multe dintre următoarele medicamente: doxorubicin, cisplatin, bleomicina, ciclofosfamida sau ifosfamida, dactinomicină și doze mari de metotrexate. Studiile clinice ulterioare au demonstrat ca chimioterapia intensiva, cu durata scurta  incluzand cisplatină și doxorubicină, cu sau fără metotrexat în doze mari și ifosfamida produc rezultate excelente pe termen lung, similare celor realizate cu polichimioherapia.
Într-un studiu randomizat efectuat de Grupul European pentru Osteosarcom, combinația de doxorubicină și cisplatină a fost mai bine tolerata comparativ cu un regim multi-drog, cu nici o diferență în supraviețuire între grupurile de pacienții cu osteosarcom operabil, non-metastatic.
OS la 3 ani și 5 ani au fost de 65% și 55%, respectiv, în ambele grupuri. Rata PFS a fost de 44% în ambele grupuri.
Regimurile de chimioterapie fără doxorubicină sau cisplatină au fost evaluate la pacienții cu osteosarcom localizat în scopul minimizarii cardiotoxicitatii și ototoxicitii.  Intr-un studiu de faza II, combinația cisplatin, ifosfamida și epirubicin a fost activa si destul de bine tolerata la pacientii cu osteosarcom nonmetastatic al extremitatii.  Cu o mediană de urmărire de 64 de luni, PFS si OS la 5 ani au fost de 41,9% și 48,2%, respectiv.
Răspunsul histopatologic bun(mai mare de 90% necroza) la chimioterapie neoadjuvantă s-a dovedit a fi predictiv de supraviețuire indiferent de tipul de chimioterapie administrat după interventie chirurgicala.
Intr-o analiza la 881 pacienti cu osteosarcom non-metastatic al extremităților tratat cu chimioterapie neoadjuvanta si chirurgie s-a arătat că DFS și OS la 5 ani s-au corelat semnificativ cu raspunsul histologic la chimoterapie.  DFS și OS la 5 ani la responsivii buni si slabi au fost de 67,9% față de 51,3%  și 78,4% vs. 63,7% .
Pacienții care au primit metotrexat nu trebuie sa primeasca suplimente de acid folic sau trimetoprim-sulfametoxazol, ambele interferand cu efectele metotrexatului. Altfel, dieta pacientului nu este restricționata.
Xiao și colab a efectuat o analiză destinată să facă lumină asupra rezultatelor clinice ale diferitelor regimuri de chimioterapie în tratamentul osteosarcomului metastatic, recidivat și refractar. Ei au ajuns la concluzia că un regim de chimioterapie, care cuprinde atât un medicament specific de ciclu celalar si un medicament nespecific de ciclu celular ar putea crește ratele de răspuns.
Xiao et al constatat că pentru regimuri cu trei medicamente, adaugand un anumit medicament specific de ciclu celular la terapia ifosfamida-etoposid poate avea ca rezultat o rată de răspuns mai bun decât adăugarea unui drog nespecific de ciclu celular sau orice alt regim de două medicamente din studiul lor .
Pentru pacienții cu osteosarcom metastazat, recidivat și refractar, se recomanda utilizarea a doua linie de chimioterapie, care se bazează pe regimul combinat ifosfamidă-etoposid.
PROTOCOALE DE TRATAMENT
Protocoalele de tratament pentru sarcomul osteogenic sunt prezentate mai jos, incluzand recomandări de tratament general și de prima linie și recomandări pentru linia a doua de tratament pentru boala recidivata sau refractara.
Recomandări generale de tratament pentru pacienții cu osteosarcomu
Stadiile IA-IB (grad scăzut G1, G2):
– Tratamentul primar pentru pacienții cu sarcom osteogenic de grad scazut include doar excizie largă.
– Chimioerapia, fie înainte de excizie sau postoperator nu este recomandata în mod obișnuit.
Stadiile IIA-IVB (grad crescut, G3, G4):
-Chimioterapia este justificata pentru toate stadiile de sarcoam osteogenic de grad înalt.
– Pentru osteosarcom nonmetastatic, 2-3 cicluri de chimioterapie sunt, de obicei administrate preoperator; 3-4 cicluri de chimioterapie sunt administrate postoperator.
Recomandări de tratament de primă linie
Tratamentul de primă linie este format din oricare dintre regimurile enumerate mai jos:
-Doxorubicin și cisplatină
-Doze mari de metotrexat, cisplatină și doxorubicină (MAP)
-Ifosfamidă și etoposid
-Ifosfamida, cisplatină și epirubicin
Tratament primar, neoadjuvant sau adjuvant pentru boala metastatică:
Doxorubicin și cisplatină:
Doxorubicina 75 mg / m2 IV, divizata in zilele 1-3, plus
Cisplatină 100 mg / m2 IV în ziua 1; ciclu se repeta la fiecare 21de zile
MAP(metotrexat, adriblastina, platinol):
Situatie neoadjuvanta:
doze mari de Metotrexat 8-12 g/m2 IV in 4 ore în săptămânile 0, 1, 5, 6, 13, 14, 18, 19, 23, 24, 37, și 38, alternând cu
Cisplatină 60 mg/m2 IV plus
Doxorubicină 37,5 mg/m2 /zi IV timp de 2 zile în săptămânile 2, 7, 25 și 28
Situatie Adjuvanta:
doze mari de Metotrexat 8-12 g / m2 IV in 4 ore în săptămânile 3, 4, 8, 9, 13, 14, 18, 19, 23, 24, 37, și 38, alternând cu
Cisplatină 60 mg / m2 iv plus
Doxorubicină 37,5 mg/m2/zi IV timp de 2 zile în săptămânile 5, 10, 25 și 28;
Două cicluri sunt administrate preoperator, iar patru cicluri sunt, de obicei administrate postoperator.
– Necesită administrarea de 15 mg/m2 leucovorin la fiecare 3-6 ore pentru 3 zile, începând cu 24 de ore după inițierea metotrexatului în doze mari.
-În cazul în care eliminarea metotrexatului este întârziată, se administrează imediat 150 mg IV leucovorin la fiecare 3 ore până când concentrațiile serice de metotrexat sunt nedetectabile.
Ifosfamida și etoposid:
Ifosfamida 9 g/m2 in perfuzie continua de 5 zile, plus
Mesna in doza echivalenta cu ifosfamida, 5 zile,  plus
Etoposid 100 mg/m2 administrat zilnic timp de 5 zile
Repeta la 21 de zile
Ifosfamida, cisplatina si epirubicina:
Epirubicin 90 mg/m2, plus
Cisplatină 100 mg/m2 în ziua 1 plus
Ifosfamida 2 g/m2/zi, plus o doză echivalentă de mesna în zilele 2-4,
Se repetă la fiecare 21 de zile; se administrează șase cicluri (trei cicluri înainte de intervenția chirurgicală și  trei cicluri postoperator)
A doua linie de tratament pentru boala recidivanta sau refractar
Pacienții cu osteosarcomul localizat sau metastatic, poate recidiva.
Recomandări de tratament pentru pacienții cu boală recidivantă sau refractară consta în oricare dintre următoarele regimuri:
-Docetaxelul și Gemcitabină
-Ciclofosfamida si Etoposid
-Ciclofosfamida și Topotecan
-Gemcitabina
-Ifosfamidă și Etoposid
-Ifosfamida, Carboplatin și Etoposid
-Doze mari de Metotrexat, Etoposid și Ifosfamida
-Samariu-153-etilen diamino tetrametilen fosfonat
Docetaxelul și gemcitabină:
Docetaxel 100 mg/m2 IV în ziua 8 a fiecărui ciclu de 21 de zile plus
Gemcitabina 675 mg/m2 IV în zilele 1 și 8
Repeta la 21 de zile
Ciclofosfamida si Etoposid:
Ciclofosfamida 500 mg/m2/zi, zilele 1-5, plus
Etoposid 100 mg/m2/zi, zilele 1-5
Se administrează împreună cu G-CSF si hidratare
Ciclofosfamida și Topotecan:
Ciclofosfamidă 250 mg/m2 per doză, zilele 1-5, în perfuzie de 30 de minute, urmată de
Topotecan 0,75mg/ m2 per doză, zilele 1-5 în perfuzie de 30 de minute, plus
Factor de stimulare a coloniilor Granulocitare (G-CSF) ca suport începând dupa 24 ore de la terminarea chimioterapiei.
Gemcitabina :
Gemcitabină 1000 mg/m2 pe săptămână, timp de 7 săptămâni, urmată de 1 săptămână de repaus; apoi săptămânal timp de 3 săptămâni, la fiecare 4 săptămâni
Ifosfamida și etoposid :
Etoposid 100 mg/m2, zilele 1-5, plus
Ifosfamida 3,5 g/m 2, in zilele 1-5, plus Mesna in doza echivalenta, plus
G-CSF început  > 24 de ore după terminarea chimioterapiei
Repeta la 21 de zile
Ifosfamida, carboplatin și etoposid :
Ifosfamida 1,8 g/m2 zi, zilele 1-3 plus Mesna , plus
Carboplatin 400 mg/m2/zi, ziua 1, plus
Etoposid 100 mg/m2/zi în zilele 1-3
Repeta la 21 de zile
Metotrexat în doze mari, Etoposid și Ifosfamida :
Ifosfamida 2,5 g/m2 pe zi, zilele 1-3 perfuzie continua, plus
Etoposid 150 mg/m2 pe zi, concomitent timp de 3 zile zilele 1-3, plus
Doze mari de metotrexat 8-12 g/m 2, in perfuzie de 24 de ore(cu salvare de acid folinic) o singura doza, în una din zilele 10-14, cu hidratare 3l/zi si acid folinic inceput la 24 de ore in doza de 15mg/m2 la 3h 48 de ore si apoi la 6 ore pana ce nivelul metotrexatului sanguin este < 1,0 x 10-7 .
La 21 de zile
Samariu-153-etilen diamina fosfonat tetrametilen (153 Sm-EDTMP):
153 Sm-EDTMP este utilizat pentru boala recidivanta sau refractara dupa a doua linie de tratament (doze crescande până la 30 mCi/kg)
III. RADIOTERAPIA (RT)
RT este utilizata fie ca adjuvant la chirurgie pentru pacientii cu tumori rezecabile sau ca terapie definitiva la pacienții cu tumori care nu pot fi supusi interventiei chirurgicale. Tehnici specializate, cum ar fi RT cu intensitate modulata(IMRT); RT cu fascicul de protoni, ioni de carbon, sau alti ioni grei; radiochirurgie stereotactica (SRS); sau radiochirurgie stereotactica fracționata (FSRT) ar trebui să fie considerate ca fiind indicate clinic, în scopul de a oferi doze de radiații mari în timp ce maximizeaza menajarea tesuturilor normale. RT ar trebui sa fie administrata în același centru specializat care furnizează intervenții chirurgicale și sistemice.
Tratamentul tumorii primare
• RT trebuie să fie luata în considerare pentru pacienții cu margini pozitive de rezecție, rezecție subtotală sau boala nerezecabila
 a.- RT Postoperator(rezecții R1 și R2):
55 Gy cu o suplimentare de 9-13 Gy la boala macroscopica sau microscopica( doza totlala la sediile cu high risc 64-68 Gy)
b.- Boala inoperabila: 60-70 Gy (doză totală va depinde de toleranta tesuturilor normale)
Tratamentul bolii metastatice
• se considera utilizarea 153Sm-EDTMP și Radiu 223
• se considera utilizarea radiochirurgiei stereotactica, în special pentru oligometastaze
Consideraţii speciale
-Pentru osteosarcoamul localizat, cu grad scăzut, excizia largă singura este de obicei suficienta pentru a oferi un prognostic excelent general.
-Pentru osteosarcoamele localizate inoperabile, chimioterapia cu radioterapie poate oferi ocazional controlul local pe termen lung.
-Pentru osteosarcoamele localizate rezecabile, radioterapia este utilizata ca tratament adjuvant numai în cazul în care există boală reziduală microscopica sau macrocoscopica.
-Pacienții cu risc iminent de fractura patologica sau comorbidități care conduc la un risc crescut de toxicitate de la chimioterapie pot beneficia de o intervenție chirurgicală imediată.
-Pentru sarcoamele de grad înalt, administrarea chimioterapiei preoperator poate oferi informatii prognostic atunci când specimenul rezecat este analizat pentru gradul de necroza histologica. După 2 cicluri de chimioterapie neoadjuvantă MAP, în cazul în care specimenul rezecat demonstrează necroza < 90%, prognosticul este semnificativ mai slab decât în ​​cazul în care necroza este > 90% .
-Este neclar dacă chimioterapia postoperatorie ar trebui sa fie schimbata pentru raspunsurile proaste sau daca  chimioterapia MAP trebuie continuată pentru încă patru cicluri.
-Pentru pacienții cu răspuns patologic deosebit de slab la chimioterapie, ifosfamida și etoposid a fost adaugata la regimul de chimioterapie postoperator.
Complicaţii
Pierderea auzului este un efect advers al cisplatinei. Pot să apară febră și neutropenie si in acest caz este necesară internarea pacientului pentru antibiotice pe cale intravenoasa (IV) și monitorizare. Pacientii pot necesita internare pentru o multitudine de alte probleme medicale în timpul fazei de tratament chimioterapic, incluzând, dar fără a se limita la acestea, infecția cu varicelă (aciclovir IV și monitorizare), mucozită ( narcotice), deshidratarea, meningita, constipație, pneumonie fungica și cistita.
Restricții asupra activității variază în funcție de localizarea tumorii și tipul procedurii chirurgicale necesare pentru tratament.
Ca de obicei, pentru orice copil cu cancer, consultări trebuie să fie făcute cu un medic oncolog, precum și cu orice furnizor cu o subspecialitate legată de circumstanțele clinice specifice. Servicii sociale, psihologie, stomatologie si specialisti pediatri sunt implicati, de obicei, cu acesti pacienti si familiile lor pe tot parcursul  tratamentului lor.
Ingrijire in stationar
Cicluri suplimentare de chimioterapie necesită, în general, internarea in stationar pentru administrare si monitorizare. Medicamentele active includ metotrexat, cisplatin, doxorubicină și ifosfamida. Pacienții tratați cu agenți de alchilare cu doze mari sunt la risc mai mare pentru mielodisplazie și leucemie. Prin urmare, hemoleucograma (CBC) trebuie efectuata periodic.
Pacienții cu febră și neutropenie trebuie spitalizati pentru terapia cu antibiotice IV și monitorizare.
Spitalizarea este necesară pentru controlul preoperator local (rezectia chirurgicala, amputație), de obicei la 10 saptamani de la tratament. Rezecția bolii metastatice (de exemplu, noduli pulmonari), se realizează și în acest moment.
Pacientii pot necesita internare pentru o multitudine de alte probleme medicale în timpul fazei de tratament chimioterapic, incluzând, dar fără a se limita la acestea, infecția cu varicelă (pentru aciclovir  IV și monitorizare), mucozită (de narcotice), deshidratarea, meningita, constipație, pneumonie fungica și cistita.
Ingrijirea ambulatorie
Pentru pacienții tratați cu factor de stimulare a coloniilor granulocite (G-CSF), hemoleucograma trebuie efectuată de două ori pe săptămână, astfel încât G-CSF poate fi întrerupt atunci când numărul absolut de neutrofile a atins un nivel prestabilit (de obicei 1500 sau 5000/mcl).
Este important să se monitorizeze și rezultatele analizelor biochimice sanguine si testele funcției hepatice pentru pacienții cu nutriție parenterală sau care au antecedente de toxicitate (în special în cazul în care sunt tratati în continuare cu antibiotice nefrotoxice sau hepatotoxice sau alte medicamente).
Pentru a monitoriza recurenta, pacienții trebuie să continue să efectueze teste biochimice și scanări radiografice in ambulatoriu, cu frecvența in scădere în timp. În general, aceste vizite au loc la fiecare 3 luni pentru primul an; la fiecare 6 luni, pentru al doilea an si al treilea an; și ulterior anual.
Atunci când pacienții au fost fără tratament timp de 5 ani sau mai mult, aceștia sunt considerați supraviețuitori pe termen lung. Aceste persoane ar trebui să fie urmarite anual, pentru efectele clinice tardive și monitorizate. Vizitele pot include evaluari hormonale, psiho-sociale, cardiologie și neurologice.
Urmarire(Supraveghere)
După terminarea tratamentului, supravegherea trebuie să aibă loc la fiecare 3 luni timp de 2 ani, apoi la fiecare 4 luni pentru anul 3, la fiecare 6 luni pentru anii 4 și 5 și ulterior anual. Supravegherea ar trebui să includă examen fizic complet, imagistica toracica si imagistica sediului primar asa cum este efectuata în timpul evaluarii inițiale.
PET/CT și/sau scanare osoasă (categoria 2B) pot fi de asemenea luate în considerare. Reevaluarea funcțională ar trebui să fie efectuata la fiecare vizită.
Supravegherea este recomandata pentru pacienții cu boală recidivanta sau refractara care este responsiva  la terapia de linia a doua.
Pacientii cu progresia bolii sau recidiva dupa a doua linie de terapie ar putea fi gestionati cu rezectie, RT paliativa sau cel mai bun tratament de susținere.
Au fost incluse, de asemenea, 223 Ra și Sm 153-EDTMP  ca opțiuni  pentru acest grup de pacienți. Participarea la un studiu clinic ar trebui să fie încurajata.